第十章 抗生素 (2)

分类：非典型结构药物
碳青霉烯(Carbapenem)
6
5
4 3
7 N1 2
O
亚胺培南（泰能）
C氧a rb青a p 霉e n e烷m (Oxypenam)
O
6 54
7
N1
3 2
O
克O 拉x yp维e n酸am
青霉烯(Penem)
S
6
5
4 3
7 N1 2
O
单环的Pβen e-m内酰胺 (Monobactam)
特点：由生物体产生或人工合成 低浓度 有机物质 对他种生物体有抑制作用
2、名称演变：抗菌素——抗生素 60-70年 80年后
• Antibiotics 和 antibacterial，第四届抗生 素年会---七十年代以前
3、作用 抗 菌：真菌、细菌 抗肿瘤：博来霉素治疗皮肤癌 抗寄生虫：巴龙霉素（氨基糖甙类） 治疗阿米巴痢疾
15%；抗肿瘤及辅助药57个，占13%；神经、精神 系统54个；消化系统30个。
近年来有报道 估计全球抗感染药市场销售额在340亿美元。 我国化学药物制剂 销售前10位的产品中，有6位是抗感染药物 青霉素G、先锋5号、阿莫西林、 氨苄西林、罗红霉素、头孢氨苄
第十章 抗生素
第一节：概述
1、定义：抗生素是某些微生物的代谢产物或合成 的类似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长 和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。
-CO2
青霉醛
青霉胺
H+
NH S
pH=4.0
O
H
O
H
N
O H H+
OH
对羰基亲核反应
H
N
+
O
O
S H
N HH
重排HOOC
O
N
OH
S
H
O
N OH
分解
Penillic Acid
NH2
NH O
Penilloaldehyde
+
CHO
COOH
SH
Penicillamine
6）对强酸不稳定，重排 PH=2 or HgCl2 青霉酸+青霉醛酸
第十章 抗生素 （Antibiotics）
抗感染药物
一、定义：用于治疗病原性微生物（细菌/真菌/病毒/ 寄生虫等）引起的感染疾病的药物。
二、分类： 1、按病原性微生物 细 菌：β-内酰胺类、大环内酯类 真 菌：咪康唑、酮康唑 病 毒：阿昔洛韦 寄生虫：青蒿素、阿苯达唑
2、根据来源 天然： 微生物发酵
内源性过敏源——生产、储存、使用中 β-内酰胺环开环自身聚合产生的高聚物
青霉素在临床使用时，对某些病人 易引起过敏反应，严重时会导致死亡。
使用前应进行皮试
8、吸收和排出 注射给药后，能快速吸收 以游离酸的形式经肾脏排出
1）如何解决在体内作用时间短问题 与丙磺舒合用:后者可延长酸性药物的体内代谢， 降低排泄速度，重新收 与胺类的碱性物成难溶性盐——
抑制细菌的生长。 ★因β-内酰胺由四个原子组成，分子张力较大，化学
性质不稳定易发生开环导致失活。
β-内酰胺环
• 四原子环组成的β-内酰胺环的抗生素
二、分类：经典结构药物
青霉素类(Penicillins)
HH
RCH2CONH
S
N O
COOH
头孢菌素(Cephalosporins)
XH
RC ONH
S
7
654
8 N1 2 3
A
O
COOH
X = H- or CH3COOC ephalosporins
1、两者结构特征及性质比较
均含COOH，酸性、与碱可成盐 NH
均含ห้องสมุดไป่ตู้酰胺环，张力大、易水解
o
五元氢化噻唑环 六元部H 分H氢化噻嗪环
RCH2CONH X H S
C6
氨基侧链R改变，
S
RCC 7ON氨H 基侧7 链6 及5
临床用药指导—注射给药 为什么penicillin不可口服？ 为何临床用葡萄糖配制不如生理盐水 为何静脉输注需在1h左右
说明β-内酰胺环
O
的完整性与活性密切相关
NH S H
O
H
N
OH
OH
40—70年代，PG疗效确切，作用强
O
NH S H
O
几十万单位/1天；疗程3-5天
H
N
OH
OH
目前几百--几千万单位/1天，疗程7天左右
4C3
R改变，
活性不同
活性OO 不同8 N、N 1 药2 代3 C不OOH同A
抗菌谱窄
抗菌谱广 COOH
X = H- or CH3COO-
C ephalosporins
结构特征
立体化学
• 稠合环不共平面
– 沿着C-5和N-1(C-6/N-1)轴折叠 – 青霉素类2S,5R,6R – 头孢类 6R,7R
7、作用机制
抑制细菌 细胞壁
β-内酰胺类
干扰蛋白质 合成
作用机制
干扰核酸 的复制
氨基糖苷类/四环素类
作用细菌 细胞膜
利福霉素/博来霉素
多烯类、多粘菌素
细菌对抗生素的耐药机制
• 使抗生素分解或是去活 性
• 使靶点发生改变 • 细菌产生药泵将进入细
胞的抗菌素泵出细胞
8、生物合成
发酵 提纯
菌种筛选 培养基：生长必须物质——C源（淀粉/ 葡萄糖）；N源（玉米饼等）；无机盐 类 （S、P、Mg、Zn、K） 前体物质：定向合成某种结构抗生素 需无氧菌、搅拌、PH、t℃
7、用途：G+引起的局部或全身感染 优点：安全、价廉、疗效确切 缺点：代谢快-------如何解决 不耐酸-------耐酸的青霉素 不耐酶-------耐酶的青霉素 窄 谱-------广谱的青霉素 过 敏-------皮试
青霉素产生过敏原因：
外源性过敏源—— 原料生物合成中引入的蛋白、多肽类高分子
生产 五种天然的Penicillins
5 Penicillins理化性质
HH
RCH2CONH
S
1）白色结晶、略溶于水
N O
COOH
2）COOH，酸性：可成盐，溶于水，肌注静脉
PG-Na易吸潮； PG-K引起局部疼痛
3）稳定性：内酰胺，水解
水溶液，4℃时，可保质4-5天
室温，24h
粉针剂，有效期2年
6、分类
• 种类繁多，结构比较复杂 • 多种分类方法
– 产生菌，生物发酵和合成的条件 – 抗菌谱 – 化学结构
按抗生素的抗菌谱----适合临床用药
按抗生素的化学结构
β-内酰胺抗生素 氨基糖甙类抗生素 四环素类抗生素
大环内酯类抗生素
氯霉素类
半合成抗生素
• 通过结构改造
– 增加稳定性 – 降低毒副作用 – 扩大抗菌谱 – 减少耐药性 – 改善生物利用度 – 提高治疗效力
.
普鲁卡因青霉素
动植物提取 大蒜中大蒜素 黄连中的黄连素 海洋鱼中的鱼素
人工合成： 半合成——阿莫西林等 全合成——氯霉素、喹诺酮类
三、抗感染药物在医药及工业领域中的地位 1、感染疾病、心脑血管疾病、消化系统疾病是
影响人类健康的三大疾病
★ 城市情况：两管（心脑血管）、一瘤、糖尿病 ★农村情况：消化、呼吸、传染病
2、感染疾病传播途径：
5 研究历程
细心与协作精神的胜利 青霉素的发现始于一个现象的意外观察，而 我唯一的功劳仅是没有忽视观察 ----A.Fleming
细心与协作精神的胜利 化学家和经过生物学训练或具有生物学知识 的行家之间的合作是非常关键之处，这也是 在此之前对大批已知抑制剂的研究成果甚少 的原因之所在 ----Flory
2、结构：
H H4 CH2CONH 6 5 S 3
构型：2S，5R，6R
N
O7 1
2 COOH
NH
4 S
O
H
6
5
O
H
N
2
H1 O
OH
青霉素类结构组成
四氢噻四唑氢环噻唑环
HH HH
酰胺侧链RRCCHH22CCOONNHH RHHCRCH2HC22HHCOONNHSSH
SS
6-酰胺侧链 OO
NN OO
3
2
4 N1
O
氨曲南
M o n o b actam
三、青霉素及半合成青霉素
• Benzylphenicillin • 苄青霉素，青霉素G，盘尼西林
结构和化学名
（一）青霉素G，PG（青霉素钾） 1、来源：霉菌属的青霉菌发酵液中提取
天然青霉素有7种G、V、N、K、X、F等
其中PG的活性最高、产量最高
因细菌产生耐药性 7）聚合反应：在生产、储存中，内酰胺开
环，发生分子间成酰胺的聚合反应成高聚物
8）鉴别反应：羧酸衍生物具有异羟肟酸铁盐反 应，用于鉴别（与NH2-0H/0H-；FeCl3）
6 作用机制 抑制细胞壁的合成
乙酰葡糖胺Glc-Nac，乙酰壁氨酸Mur-Nac
与葡聚糖的D-Ala-D-Ala丙氨酸结构类似， 转肽反应终止，细胞壁形成受阻，细菌死亡
临床用粉针剂，现用现配
4）对碱或酶(β-内酰胺酶)不稳定，水解
OH- 青霉酸
△ -CO2
青霉噻唑酸 HgCl2
青霉醛 青霉胺
O
NH S H
OH- or Enzyme
O OH- or Enzyme
O
NH S H
O - C-OC2 O2
H
N
OH
OH
Penicillonic Acid
H
N
O
HH OH
OH
青霉素发现以前，因为伤口细菌感染导致的伤 口恶化，是困扰医学界一个很大的难题，这让 即使手术成功的病人还是不得不承受着很大的 生命危险。而金色葡萄球菌就是一种常见的病 原菌。金色葡萄球菌有嗜肉菌之名。人的伤口
感染之后极易引起感染，伤口恶化。
4、Penicillins的发现
第一个临床使用的抗生素 由青霉菌的培养液中分离而得 1928年的夏天，英国细菌学家Fleming发现， 四年的研究 无化学知识
坐落成都的一家抗生素产生 企业， 生产6-APA、7-ACA
生产规模
占地600亩；投资13亿人民币
6-APA
生产 250吨/
需 七 千
月，可
吨
合成阿
玉
莫西林
/
米
250*1.7
每
倍
月
7-ACA生产 60吨/月----可合成阿莫西林60*1.8倍
9、抗生素在农牧业方面的应用 青霉素、氯霉素、金霉素、土霉素 用于农业，如猪的病毒性肺炎。
△ 青霉醛
b
O
NH S H
O
HN
aO H
OH
H+ or HgCl2
NH S
O
H
N PenilloicAcid HH
+
O
OH
a
NH b
O CHO
HOOC
HOOC
Penaldic Acd
β-环开裂,-CO2
-CO2
NH O
Penilloaldehyde
CHO
β-内酰胺环对水、光、热、酸、碱、酶、醇、
胺不稳定，β-环开裂、活性降低或消失
OH-
Penicilloic acid
O
NH S H
Penilloic Acid
N
HH
HgCl2
HgC l2
O
OH
NH +
O
Penilloaldehyde
CHO
N H2
COOH
SH
Penicillamine
在胺(RNH2)、醇(ROH)的作用下也发生水解
5）对稀酸不稳定，发生重排；
PH=4 青霉二酸
呼吸道传播（结核杆菌、流感病毒、 SARS） 消化道（污染食物经口） 皮肤传播（皮肤损伤） 性传播（淋病奈瑟菌感染） 血液传播（乙肝、爱滋病） 接触性传播（沙眼衣原体引起沙眼）
3、感染药物临床应用 术后预防 感染疾病治疗 基础疾病引发的合并感染
4、药物研发及市场份额 91—00年全球上市新药441个 其中抗感染药103个，占23%；心血管68个，占
心脑血管疾病：两性霉素B具有降胆固醇作用
他汀类美伐他汀——桔青霉菌中产生 刺激植物生长：赤霉素
4、来源 微生物、动植物提取、人工合成
5、发展 40-50年代：微生物发酵得到天然抗生素阶段 60年代：半合成抗生素阶段 70-80年代：半合成头孢类、大环内酯类 90年代：三代口服及四代头孢类
1929年英国 Fleminy 发现青霉素 未得到纯品 1941年英国 Florey 提取得到青霉素纯品 1945年意大利 Broton 撒丁岛海滩土分离出头孢菌素 1955年英国 Newton 头孢菌素液中分离出头孢菌素C 1962年 半合成头孢菌素的诞生 70-80年代 头孢菌素的发展时期 80年代后 含酶抑制剂复合制剂及三代、四代头孢
NN 66--氨氨基基CCO青青OOHH霉霉烷烷酸酸
CCOOOO（（HH 66--aammiinnooppeenniicciillllaanniicc aacciidd））
β-内酰β胺-内环酰胺环
3、Penicillins的结构性质 ★Penicillins类化合物母核由β-内酰胺
环和五元的氢化噻唑环骈合而成，二个 环的张力都比较大
★Benzylpenicillin结构中β-内酰胺环 中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭， 易受到亲核性或亲电性试剂的进攻， 使β-内酰胺环破裂
NH
4 S
O
H
6
5
O
H
N
2
H1 O
OH
4、Penicillins的发现背景
在科学史中有两个极为有名的关于“偶然”的故 事------机会总是给为有准备的人准备的。
饲料中加入少量金霉素、土霉素可 使幼猪、鸡等生长加快
在动物的肝、肉、脂肪等 中残留抗生素
第二节 β-内酰胺抗生素 (β-Lactam Antibiotics)
一、β-内酰胺抗生素的结构特征
NH
NH2 CH2CH2COOH
O
★指分子中含有由四个原子组成β-内酰胺环 ★是该类抗生素发挥生物活性的必需基团 ★和细菌作用时，内酰胺环开环与细菌发生酰化作用