药物与药效

药物的化学结构与药效的关系
提要药物的化学结构与药效的关系是药物化学研究的重要任务之一。

药物在体内能否产生药效，主要取决于药物作用的动力学时相和药效学时相。

药物动力相的构效关系，简要介绍药物的转运、影响药物到达作用部位的因素等。

药物能否到达作用部位，主要受三个因素的影响，即药物的吸收、分布和与蛋白的结合等。

而药物的分配系数、溶解度及解离度与上述三个因素密切相关。

药效相的构效关系，详细介绍药物-受体的相互作用和立体因素对药效的影响。

药物-受体如何相互作用，如何产生药效？主要取决于药物的结构、电子云密度分布、药物-受体的亲和力（即氢键、离子键、共价键、疏水作用及范德华力等）和药物分子的立体因素。

药物为什么会产生药效？药物的化学结构与药效存在什么样的关系？是人们一直在探索的重要问题。

研究这些从实践中提出的问题，有助于认识药物与机体的作用规律。

生物化学、生物物理学、理论有机化学和药理学等学科的发展，尤其是分子生物学、分子药理学、量子生物化学取得的一系列成果，使得人们对机体的认识从宏观进入到微观的分子水平。

药物对机体的作用，也可能在分子水平上进行探讨。

现在可以比较深入地阐明药物在体内的作用机制以及显示药物的化学结构与药物作用的构效关系。

根据药物的化学结构对生物活性的影响程度，或根据药物在分子水平上的作用方式，可把药物分成两种类型，即非特异性结构药物（Structurally Nonspecific Drug）和特异性结构药物（Structurally Specific Drug）。

前者的药理作用与化学结构类型的关系较少，主要受药物理化性质的影响。

如较典型的全身吸入麻醉药，这类药物的化学结构可有很大的差异，但其麻醉强度与分配系数（Partition Coefficient）成正比。

后者的作用依赖于药物分子特异的化学结构及其按某种特异的空间相互排列。

其活性与化学结构的关系密切，其作用与体内特定的受体的相互作用有关。

受体（Receptors）是一种具有弹性三维结构的生物大分子（大部分为蛋白质，部分为糖蛋白或脂蛋白，也有将酶（Enzymes）、核酸（Nucleic acids）和膜聚合体包括在内，统称受体。

受体存在于细胞膜上和细胞膜内，具识别配体（Ligand）的能力，该类药物与受体的结构互补，可选择性地与之结合成复合物。

药物与受体结合可使受体兴奋，传递信息，产生特定的生理生化和药理效应。

受体对药物识别主要表现在结构互补和立体化学（Stereochemistry）的选择性。

第一节决定药物疗效的两个基本因素
药物从给药到产生疗效是一个非常复杂的过程（如图1-1所示），它涉及到药物在体内的吸收、分布、代谢和消除，又涉及到药物与生物靶点相互作用（阻断或刺激）的能力。

如果把这个复杂的过程分成三个阶段，探索在各个阶段中的构效关系，那么药物的化学结构与生物活性的关系及药物在体内为什么会产生药效的问题，就可以得到较为满意的解释。

这三个阶段分别称为药剂相（pharmacentical phase）、药物动力相（pharmacokinetic phase）和药效相（pharmacodynemic phase）。

药剂相不属于药物化学讨论的范畴。

因此，药物动力相和药效相是影响药物疗效的重要因素。

一、药物作用的动力学时相
药物动力相包括药物的吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代谢（Metabolism）和消除（Elimination）。

给药剂量进入总循环的部分，是衡量生物利用度（Bioavailability）的尺度，体现药物血液浓度和时间的关系。

生物利用度是指药物到达靶组织后的浓度。

因此含有等量药物的制剂并不能保证有相等的生物利用度。

如果由于药物很不稳定，进入体内未到达受体部位就很快被其他酶所代谢破坏；或者虽然药物本身不遭受结构上的破坏，但不被或难以被机体吸收；或吸收后很快被排泄；或蓄积在其它组织中而没有足够的浓度到达作用部位，同样不能发挥药物应有的疗效。

例如一个药物，当体内给药时可能无效，说明其没有达到与生物靶点相互作用的足够浓度，没有产生预期的药效。

相反，一个药物在体外无效，而体内给药时可能有效，说明它在体内经历了生物代谢活化过程。

因此，对于一个药物来说，除了要考虑它与生物靶点相互作用的许多因素之外，还要考虑它在体内的药物动力学过程。

药物的结构决定着它的理化性质，而理化性质又决定着它在体内的药物动力学过程。

药物口服给药后，经胃肠道吸收进入血液，并以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效。

如口服抗疟药，必须先通过人体胃肠道粘膜的吸收，进入血流，再通过红细胞膜，然后穿过疟原虫的细胞膜，进入疟原虫体内，才能引起抑制或杀灭疟原虫的作用。

静脉给药可直接进入血液。

其它非肠道给药，可经局部组织吸收进入血液，通过血液在体内的循环作用，将药物输送到全身，经血液向各组织间的扩散作用分布到各个组织部位。

在这个过程中，要穿过无数的细胞层和一系列脂质双层的膜相结构，要受到不同化学环境和酶（Enzymes）的影响（如降解和代谢），最终通过尿液或粪便排出体外。

一个药物结构上的改变而引起疗效的差异，很可能与影响了这一体内药物动力学过程有关。

二、药物作用的药效学时相
药效学时相包括在靶组织中药物与受体相互作用的过程，由此所产生的生物化学和生物物理的变化，最终导致药物的效应，即其生物活性（Biological Activity），这个过程则依赖于药物特定的化学结构，以及药物分子与受体的空间互补性，与受体结合点的化学键合等性质。

特异性结构药物发挥药效的本质是药物小分子经吸收、分布到达其作用的生物靶点后，与受体生物大分子相互作用的结果。

这其中包括二者在立体空间上的互补性，犹如钥匙和锁（即配体Ligand 和受体）的关系。

电荷分布上的相互匹配，通过各种化学键合作用使二者有效地相互结合，进而引起受体构象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列药理效应。

其过程可用图1-2表示。

药物基本结构对药效的影响，是指药物分子不同的基本结构骨架在三维空间上与受体生物大分子的互补性差异所表现出来的不同。

因此，适合受体空间互补要求的药物结构并不一定具有保持体内良好药动学过程的最适理化参数。

同样，有些药物虽然易于转运到达作用靶点，但由于与受体嵌合不好，同样疗效不佳。

作为一个优良的治疗药物，既要保持良好的药物动力学时相，还要有良好的药物动态学时相。

第二节药物动力相的构效关系
非特异性结构药物产生某种药效并不是由于药物与特定受体的相互作用。

抗酸药，它们中和胃肠道的盐酸而产生治疗作用。

机理较为复杂的药物也可发生非受体作用。

如抗肿瘤药氮芥，它与癌细胞和正常细胞中许多细胞组分相互作用，从而产生药效及毒副作用。

它能转变成高度活泼的亲电性的乙烯亚胺，与亲核的细胞组分反应，如羟基、巯基、羧基、磷酸酯和咪唑基。

尤其是将DNA中鸟嘌呤7位氮烷基化后，致使密码错编（Miscoding），最终导致细胞死亡。

决定药物活性的因素之一是其到达作用部位的浓度。

而药物到达作用部位必须通过生物膜转运，其通过能力由药物的理化性质及其分子结构决定。

对非特异性结构药物，其活性主要受理化性质的影响。

理化性质对药物的吸收和转运的影响，现已研究得较为清楚。

一、药物的转运
药物动力相涉及药物从吸收进入机体后，到产生作用要经历一系列的过程，这个过程可由图1-3表示：
药物经静脉注射给药，其吸收（Absorption）几乎是百分之百，其它途径都有越多越少的吸收的问题。

药物进入体循环血液后，随着血液流经各器官或组织，药物分布（Distribution）在血液与器官或组织之间，达到动态平衡。

血浆中有6%～8%的蛋白，有的药物能与血浆蛋白结合，称之蛋白结合（Protein binding）。

使药物的一部分从游离型变为结合型，这是一种分布形式，对血液中的游离药物
浓度带来较大影响。

当药物随血流经过肾和胆时，部分药物随尿和胆汁排泄（Excretion），这种排泄和口服途径的肝代谢（Metabolism）一起，称为消除（Elimination）。

一部分药物也可能经肾小管和肝肠循环重新进入血液循环，称重吸收，这也是一种吸收。

药物经历这样一个转运过程，最后只有一部分药物到达作用部位，与靶组织的受体相互结合，产生药理作用。

了解药物在体内的转运过程，对于认识药物的构效关系，进而从各种途径优化药物的生物利用度（Bioavailability），满足治疗对药物的各种要求有很大的意义。

二、影响药物到达作用部位的因素
到达作用部位药物的比例受两大因素的制约。

其一是药物分子因素，即药物的化学结构与由结构所决定的理化性质。

它包括分配系数（Partition Coefficient）、溶解度（Solubility）、电离度（Degree of ionization）、分子间力（Intermolecular forces）、电子等排（Isosterism）、官能团之间的距离（Interatomic distances between fuctional groups）和立体化学（Stereochemistry）等。

其二是药物在其中运行的生物学因素。

药物分子与细胞间及细胞内体液，与生物聚合物等相互作用，这种相互作用决定了药物的吸收、分布和消除特征，并可决定药物的生物利用度。

（一）药物吸收
下面分别讨论药物的几种理化性质，即药物的分配系数、溶解度和解离度与其吸收和转运密切相关，进而影响药效。

1.分配系数、溶解度对药效的影响
药物的分配系数
分配系数P的概念：
药物的分配系数是它在生物相中物质的量浓度与在水相中物质的量浓度之比。

由于药物在生物相中的浓度难以测定，人们常用有机相（或油相）和水相模拟生物相和水相。

用各种模拟系统所测得的分配系数来表达药物的分配系数。

最常用的是正辛醇（Octanol）和水（Water）系统，并用Po/w表示在该系统测得的分配系数。

P值越大，则药物的脂溶性越高。

它是药物对油相及水相相对亲和力的度量。

有时，由于各种化合物的P值差别很大，所以常用它的对数lgP表示。

巴比妥类药物的吸收与其分配系数有密切关系，有效药物的分配系数在0.5～2之间（图1-4）。

药物的分配系数取决于它们的化学结构。

由于药物的化学结构可看成是各取代基按一定方式组合而成。

可用疏水常数（Hydrophobic Constant）π来表达取代基的疏水性。

其含义是：π =lgP –lgpH （式1-2）
若用取代基χ取代母体化合物的氢原子，取代基χ对分子分配系数的贡献π为取代后分子的分配系数lgP与取代前分子的分配系数lgpH之差。

π值具有可加和性（多数π值可在文献中查到）。

当π值大于零，则表示取代基具疏水性；π值小于零，表示取代基具亲水性。

氢原子的π值为零。

芳香取代基、饱和或不饱和脂肪取代基、卤素都大于零。

它们都是非极性基团，具疏水性。

氨基、羧基、硝基和氰基等基团的π值都小于零。

它们都是极性基团，具亲水性。

这一规律在定量构效关系（Quantitative Structure-Activity Relationships, QSAR）的研究中有十分重要的意义。

药物的化学结构决定其水溶性和脂溶性。

药物分子的水溶性与①分子的极性和所含的极性基团；②形成氢键的能力；③晶格能等有关。

如上所述，分子结构中如有较大的烃基、卤原子、碳链和脂环等非极性部分，可导致药物的脂溶性增大。

体液、血液和细胞浆液的实质都是水溶液，水是生物系统的基本溶剂。

药物要转运扩散至血液或体液，需要溶解在水中，即要求有一定的水溶性（又称亲水性）。

而药物要通过脂质的生物膜（包括各种细胞膜、线粒体和细胞核的外膜等）需要一定的脂溶性（又称亲脂性）。

药物的溶解度取决于化学结构，药物在生物相中与水分子保持着两种作用方式，即静电作用和氢键缔合。

当药物分子中引入
-COOH、、-NH2等极性基团时，一般会使水溶性增加。

药物分子中引入较大的烃基往往使脂溶性增高。

如分子中引入羟基，可使油/水分配系数（Po/w）下降5-150倍；—COOH取代—CH3，油/水分配系数下降2-170倍；引入一个氨基油/水分配系数下降2-100倍；—O-替代—CH2-成醚键，油/水分配系数下降5-20倍。

在同系物中，每增加一个—CH2-，油/水分配系数增大2-4倍；—COOH改为
—COOCH3，油/水分配系数增大2-4倍。

一般来说，药物水溶性和脂溶性的大小取决于水溶性基团和脂溶性基团谁占优势以及分子中原子间相互影响的总结果。

药物通常要通过被动扩散方式再通过各种生物膜，药物的脂溶性在很大程度上影响着药物的疗效。

如8-羟基喹啉衍生物的抑菌作用与脂溶性有密切关系。

随着油/水分配系数的降低，抑菌效力也降低。

这是由于随着脂溶性的减小，使药物对细菌细胞壁的穿透力减弱所致。

各类药物因其作用不同，对脂溶性有不同的要求。

如作用于中枢神经系统的药物，需通过血脑屏障，应具有较大的脂溶性。

实验证明，药物通过血脑屏障的最适脂溶性大约为lgP=2。

实验研究的结果表明，全身麻醉药和镇静催眠药的活性与其lgP值相关。

一般认为，全身麻醉药不与体内的某种特异性受体结合，而是与脑液中的水分子形成了微晶水合物，即和水分子以氢键连接形成一个笼状复合物，全身麻醉药和分子正好封闭于其中。

这种微晶水合物会改变维持醒觉状态所必须的电脉冲传导，从而引起麻醉作用。

因此，全身麻醉药的药效主要由其理化性质决定。

2.解离度对药效的影响
有机药物多数为弱酸或弱碱，这些药物在体液中只能部分离解，药物的离子型和分子型在体液中同时存在。

通常药物以分子型通过生物膜，进入细胞后，在膜内的水介质中解离成离子型，以离子型起作用，故药物应有适宜的解离度。

离子型不易通过细胞膜。

其原因是：①水是极化分子，可与带有电荷的离子产生静电引力，成为水合物，离子的水合作用将增大其体积，并且使它更易溶于水，以致难于通过脂质组成的细胞膜；②由带电荷的大分子层所组成（如组成蛋白质的部分氨基酸可解离为羟基负离子和铵基正离子）的细胞膜，能排斥或吸附离子，阻碍离子的通过。

因此，有机酸或有机碱类药物的吸收并不取决于它们的总浓度，而和它们的解离度有关。

解离度和药物的解离常数（pKa值）及吸收部位的pH值有关。

即与药物本身的酸碱性有关，与药物吸收时所处环境的pH值有关。

其关系如下：
a
表1-1表明，苯巴比妥（pKa=7.4）为弱酸，在pH 2时，100%不解离；在pH 12时，100%解离。

表1-2为不同pKa值的药物，在不同pH条件下，大鼠胃吸收的比较。

酸性
药物在酸性条件下吸收较强。

碱性药物在碱性条件下吸收比酸性条件下强得多。

表1-3为不同pKa值的药物，在不同PH条件下，大鼠肠吸收的比较。

酸性药物当PH由8～4时，吸收逐渐增强。

碱性药物当pH由4～8时，吸收逐渐增强。

存在，故能在胃部吸收，吸收率为35%；在pH 7～8条件下，肠道中吸收率为0。

因为胃肠道的pH值从胃部的pH 1至十二指肠部位的pH 5，然后持续增加。

这样，碱性药物主要在肠道吸收，酸性药物则主要在胃部吸收。

酸性药物和碱性药物，其生物活性与环境pH之间的关系，可用图1-5表示。

改变药物的化学结构，有时会对弱酸或弱碱性药物的解离常数产生较大的影响，从而影响其生物活性。

如巴比妥类药物，在5位两个氢被烃基取代时，显示出镇静安眠作用；未被取代的巴比妥酸（R=H）或单取代的5-乙基巴比妥酸
（R=C
2H
5
）完全没有镇静安眠作用。

这被认为是其5位的活泼氢可互变成稳定的
芳环结构，巴比妥酸的解离常数较大，pKa值约为4.12，在生理PH7.4时，有99%以上呈离子型，不能通过血脑屏障进入中枢神经系统而起作用。

在5位双取代后不能转变成芳环结构，pKa通常在7.0～8.5间，在生理pH下，苯巴比妥约有50%左右以分子型存在，可进入中枢而起作用。

磺胺类药物的抑菌作用与其解离常数有关（见表1-4）。

pKa值约为7，在血液中，离子型和分子型各占一半时，其最低有效浓度较低。

（二）药物向生物作用部位的分布
药物进入血液后，必然要找到一条通道到达生物作用部位。

机体由各种各样的组织组成，药物与各种组织的亲和力是不同的。

因此药物的组织分布必然对其生物活性产生巨大的影响。

药物在体内各组织的分布主要取决于药物的理化性质。

如药物在中枢神经系统的分布取决于药物的脂溶性和解离常数。

在血液与脑、脑脊液之间有一脂质屏障，药物通过血脑屏障的速度与pH 7.4时脂水分配系数成正比。

药物的分配系数低，或高度解离，其穿越中枢神经的速度也低。

图1-6为药物在血浆与脑脊液之间的分布。

在生理pH 7.4时，安替比林未解离率大于99.7%，磺胺嘧啶未解离率为11%，而对氨基苯磺酸未解离率仅为0.01%。

解离度对药物分布产生极大的影响。

药物在血浆与脂肪之间分布，取决于它们的脂水分配系数，这种分布影响药物作用的强度（Potency）和持续时间（Duration）。

如果药物作用部位与药物的亲和力很强，那么很低的血药水平就能满足治疗。

相反，如果药物分布的部位离作用部位很远，那么作用部位的血药水平就难以达到所需的治疗浓度。

例如硫喷妥在生理pH 7.4时的分配系数为2。

静脉注射几分钟内，在许多组织可达到较高的药物浓度（包括中枢神经系统），从而迅速催眠。

但血药水平在10min
后迅速下降，失去催眠作用。

其原因不是药物的代谢和排泄，而是药物通过再分布，积累于脂肪和肌肉中。

药物的分布还可能穿越胎盘。

药物及其代谢物从母体进入胎儿主要是被动扩散，药物对胎盘的作用基本上分两种类型，一是在妊娠早期的器官形成期间，母亲用药可能导致胎儿的先天畸形。

影响最大的例子是酞胺哌啶酮（Thalidomide），在妊娠第5到7周服用，导致产儿缺臂少腿。

第二种作用出现在妊娠后期或分娩期间，对某些重要功能如呼吸产生影响。

如母亲在分娩时服用中枢神经系统抑制剂，它可以以高浓度进入胎儿体内，由于胎儿和新生儿对某些药物的代谢能力有限，导致新生儿抑郁症。

一般而言，药物通过胎盘屏障取决于药物分子的脂溶性和解离度。

（三）药物的蛋白结合
药物蛋白结合分可逆和不可逆两种。

不可逆药物蛋白结合一般是药物通过共价键和蛋白结合。

大多数药物蛋白的结合是可逆过程。

蛋白结合药物是一个大复合物，它们不容易通过细胞膜，所以其分布受到限制。

此外，蛋白结合药物没有药理活性。

而游离或未结合药物能通过细胞膜，有药理活性。

药物的蛋白结合对药物作用强度有很大影响。

图1-7中抗生素A和B：A的蛋白结合程度很高，尽管其总浓度很高，但大部分呈结合态，游离药物浓度较低，低于有效浓度0.5μg /ml。

B的总浓度并不很高，但其蛋白结合程度低，游离血药浓度高于有效浓度0.5μg/ml。

由此说明，药理作用强弱，在有蛋白结合存在时，并不取决于药物的总浓度，而是取决于游离药物浓度。

药物和蛋白的结合还会影响药物作用的持续时间。

如果一个药物有很强且可逆的蛋白结合，由于药物储存于药物-蛋白复合物中，可能有较长的作用时间。

第三节药效相的构效关系
早在19世纪中叶，Barnard首先证实，箭毒素（Curarine）作用于体内特定部位。

这种神经肌阻断剂刺激神经后，阻止骨骼肌的收缩，但若直接刺激肌肉则无效。

这个研究显示了药物作用于某一局部位置，并说明在神经与肌肉之间存在间隙或突触。

其后，Langley发现毛果芸香碱（Pilocarpine,1-1）类化合物刺激自主神经系统的副交感神经，具选择性，作用极强。

而阿托品（Atropine,1-2）能以互为专一的方式，阻断毛果芸香碱的作用，两个化合物作用于细胞的同一组成部分，后来被称之为受体。

19世纪末至20世纪初，著名微生物学家Ehrlich 发现，一些有机物能以高度的选择性产生抗微生物作用，他认为这是由于药物与生物中某种接受物质结合的结果。

他提出了接受物质（Receptive Substance）和受体（Recetor）这些名词，并认为药物与受体相互作用犹如钥匙和锁的关系，它们的契合导致高度专一性。

一、药物-受体的相互作用
药物分子进入体内能否产生药效，则必须满足两个要求：一是能到达体内受体部位；二是与受体部位发生特定的相互作用。

特异性结构药物须与受体相互作用，形成复合物，才能产生药理作用。

决定这一过程的化学结构因素有：①药物的基本结构；②电子云密度的分布；③药物-受体亲和力；④立体结构。

（一）药物的基本结构
在药物构效关系研究中，发现同一药理作用类型的药物能与某一特定的受体相结合，因此它们在结构上往往具有某种相似性。

这些同类药物中化学结构相同的部分称为该类药物的基本结构或药效结构（pharmacophore）。

很多类药物都可以找出其基本结构，如图1-8中局部麻醉药、磺胺类药物、拟肾上腺素药物和β-受体阻断药的基本结构。

基本结构可变部分的多少和可变性的程度各不相同，有其结构的特异性，系与特定受体对药物分子结构的选择性有关。

基本结构的确定有助于药物的结构改造和新药设计。

在药物的结构改造中，要保持其基本结构不变，以保证改造后仍具有该类药物的作用；而在非基本结构部分改变，可望得到具有各种特点的衍生物。

如在磺胺类药物N′上的氢以杂环取代后的衍生物，使分子适度解离而活性增强，得到了易渗入脑脊髓，防治流行性脑膜炎的磺胺嘧啶，其抗菌作用约为氨苯磺胺的600倍。

又如局部麻醉药普鲁卡因（1-3）兼有抗心律失常作用，但作用时间短。

对其基本结构的酯基部分以电子等排的亚氨基取代一个氧原子，合成了普鲁卡因胺（1-4）。

因水解代谢慢而使作用持久，临床上已用作抗心律失常药。