键合特性和立体异构对药效的影响掌握构效关系和基本结构-药物化学
药物的化学结构与药效的关系
4.立体因素对药效的影响
SK－683与 HDLP蛋白结合 情况：
中间绿色为药物 分子，A、B、C 、D为四个主要 结合点，周围为 组成HDLP蛋白 的部分氨基酸
(1)几何异构对药效的影响
1.45nm
HO 雌二醇
OH 1.45nm
2 Part 氧化还原反应的特点
重要的氧化剂一般有以下几类：
活泼的非金属单质，如Cl2、Br2、O2等； 元素处于高化合价时的氧化物，如MnO2等； 元素处于高化合价时的含氧酸，如浓H2SO4 、HNO3等； 元素处于高化合价时的盐，如KMnO4、KClO3 、FeCl3 等； 过氧化物，如Na2O2、H2O2等；
1 Part
常用元素的化合价
确定元素化合价的规则如下：
F在所有化合物中的化合价均为-1； 卤素在卤化物中的化合价为 -1（例如HCl 、 NaBr 、 KI），在含氧酸和含 氧酸盐中分别为+1、+3、+5、+7（例如HClO、HClO2、 HClO3、 HClO4）； 在多原子分子中，各元素的化合价的代数和等于零；在多原子离子中，各 元素的化合价的代数和等于离子的电荷值（例如SO42-、 OH- 、 NH4+ ）。
在共价化合物里，元素化合价的数值，就是这种元素的一个 原子跟其他元素的原子形成共用电子对的数目。化合价的正负由电 子对的偏移来决定。电子对偏向哪种原子，哪种原子就为负价；电 子对偏离哪种原子，哪种原子就为正价。
1 Part
常用元素的化合价
确定元素化合价的规则如下：
单质的化合价为零（如H2、N2、Zn等） 碱金属（ Li、Na、K等）、碱土金属（Be、Mg、Ca等）在化合物中的化合 价分别为+1、+2； H在化合物中的化合价一般为+1（例如HCl、H2O），在离子型氢化物中为 1（例如 NaH、 CaH2 ）； O在化合物中的化合价一般为 -2（例如H2O、 H2SO4 ），在过氧化物中为 1（例如Na2O2 、 H2O2 ），在氟氧化合物中为+2（例如OF2 ）；
药物的化学结构与药效的关系(精)
第二章药物的化学结构与药效的关系【学习要求】一、掌握药物的基本结构对药效的影响二、掌握官能团对药效的影响三、熟悉生物电子等排原理和前药原理四、熟悉氢键形成对药效的影响五、了解溶解度和分配系数对药效的影响和解离度对药效的影响六、了解立体结构对药效的影响七、了解电荷转移复合物的形成对药效的影响八、了解金属鳌合物的形成对药效的影响）【教学内容】一、药物化学结构的改造（一）生物电子等排原理（二）前药原理二、药物的理化性质与药效的关系（一）溶解度和分配系数（二）解离度三、药物化学结构对药效的影响（一）基本结构对药效的影响（二）官能团对药效的影响（三）立体结构对药效的影响四、键合特性对药效的影响（一）氢键形成对药效的影响（二）电荷转移复合物（三）金属螯合物【学习指导】一、药物化学结构的改造药物的化学结构与药效的关系（构效关系）是药物化学和分子药理学长期以来所探讨的问题。
(一)生物电子等排原理在药物结构改造和构效关系的研究中，把具有外层电子相同的原子和原子团称为电子等排体，在药物结构的优化研究中，把凡具有相似的物理性质和化学性质，又能产生相似生物活性的基团或分子都称为生物电子等排体。
利用药物基本结构的可变部分，以生物电子等排体的相互替换，对药物进行结构的改造，以提高药物的疗效，降低药物的毒副作用的理论称为药物的生物电子等排原理。
生物电子等排原理中常见的生物电子等排体可分为经典生物电子等排体和非经典生物电子等排体两大类。
（二）前药原理保持药物的基本结构，仅在结构中的官能团作一些修改，以克服药物的缺点，这称为药物结构修饰。
经结构修饰后的衍生物常失去原药的生物活性，称为前药，给药后可在体内经酶或非酶的作用（多为水解）又转化为原药，使药效更好的发挥。
采用这种方法来改造药物的结构以获得更好药效的理论称为前药原理。
利用前药原理对药物进行结构的修饰，可以提高或改善药物的性质的主要作用有1．改善药物在体内的吸收药物被机体吸收必须具有合适的脂水分配系数。
化学院药物化学考试重点总结
化学院药物化学考试重点总结化学院药物化学考试重点总结苯巴比妥：巴比妥类镇静催眠药构效关系（解释影响因素）1．5位双取代才有活性，总碳数4-8最好2．3位有甲基取代起效快3．2位硫取代起效快影响药物作用的因素：1）解离常数及油水分配系数的影响；2）体内代谢对药物的影响。
（1）解离常数及油水分配系数的影响。
药物要在体液中转运，又要通过脂质的生物膜达到作用部位发挥药效，要求药物一定的油水分配系数和适宜的解离度。
解离常数及油水分配系数的不同导致药物吸收速度不同、到达作用部位药量不同，影响药物作用强度快慢不同。
如巴比妥酸解离常数较大，在生理条件下，99%以上呈离子型，无镇静催眠作用，苯巴比妥和己锁巴比妥分子型分别为50%和91%，能发挥镇静催眠作用，但己锁巴比妥比苯巴比妥作用快。
油水分配系数过大，则有惊厥作用。
如5位双取代总碳数超过8，导致化合物有惊厥作用。
（2）体内代谢对药物的影响。
药物在体内代谢快，作用时间就短，反之较长。
5位取代基的氧化是巴比妥类药物的主要代谢途径，当取代基为饱和直链烷烃或芳烃时不易代谢作用时间长，如苯巴比妥；为支链烷烃或不饱和烃基时易代谢作用时间短，如环己烯巴比妥。
地西泮（安定）：苯二氮类镇静催眠药苯妥因钠：抗癫痫药普罗加比：前药型的拟氨基丁酸类抗癫痫药盐酸氯丙嗪：吩噻嗪类抗精神病药氟奋乃静：抗精神病药氯普噻吨：噻吨类抗精神病药舒必利：苯甲酰胺类抗精神病药吗啡：生物碱类镇痛药，含酚羟基和胺，为两性化合物哌替啶：哌啶类合成镇痛药咖啡因：黄嘌呤类生物碱、中枢兴奋药：硫酸阿托品：抗胆碱药合成CHO+CHONH2+COOCH3OCOOCH3AcOOClNH3COOCNNCOOCH3ONONOAcOHOOOOOH麻黄碱：拟肾上腺素药临床用途:用于支气管哮喘、鼻塞等苯海拉明：氨基醚类组胺H1受体拮抗剂（乘晕宁组成，优点）马来酸氯苯那敏（扑尔敏）：丙胺类组胺H1受体拮抗剂氯雷他定：三环类组胺H1受体拮抗剂，非镇静性抗组胺药普鲁卡因：局麻药合成ONa2Cr2O7O2NOOO2NN1Fe,HCl2HClH2NH2SO4O2NOONOHHON二甲苯.HCl 利多卡因（局麻药和抗心律失常）硝苯地平：二氢吡啶类（DHP）钙拮抗剂利舍平（利血平）作用于交感神经末梢的抗高血压药卡托普利：血管紧张素转化酶抑制剂奎尼丁普鲁卡因胺利多卡因：抗心律失常药普萘洛尔：β-受体阻滞剂、合成；OClOONH2OH+OHOHNHClOHOHN.HCl美托洛尔：选择性β1-受体阻滞剂氢氯噻嗪：磺胺类及苯并噻嗪类利尿药甲苯磺丁脲：磺酰脲类口服降血糖药第六章抗溃疡药雷尼替丁：呋喃类H2受体拮抗剂奥美拉唑（洛赛克）：质子泵抑制剂昂丹司琼：止吐药甲氧普胺、多潘立酮（吗丁啉）：促动力药，止吐药第七章阿斯匹林：水杨酸类解热镇痛药作用原因：解热、镇痛、抗炎机制都与抑制前列腺素（Prostaglandine，PG）在体内的生物合成有关。
键合特性和立体异构对药效的影响掌握构效关系和基本结构
能力目标：
能区分结构特异性药物和结构非特异性
学习目标
药物
能写出药物的基本结构和构效关系的概念
能分析药物的理化性系 药物的构效关系概述 构效关系的概念 结构特异性药物和结构非特异性药物
决定药效的主要因素 药物的理化性质对药效的影响
CH3COOH H2O CH3COO H3O
pKa= pH - lg
CH3COO CH3COOH
醋酸的解离
CH3NH2 H2O CH3NH3 OH
pKa =pH - lg
CH3NH2 CH3NH3
甲胺的解离
根据上述解离式和公式可知，当介质的pH值较小时，弱 碱性化合物的离子型浓度增大，其分子型浓度减小；而弱酸 性化合物的离子型浓度减小，其分子型浓度增大。
烷基、卤素、芳环、酯基和硝基等可以增加药物 的脂溶性。如要透过血脑屏障，作用于中枢神经 系统的药物，需要较强的亲脂性。药物分子中如 引入亲水性的磺酸基、羧基、羟基、酰胺基、胺 基等，一般导致水溶性增高。
解离度对药效的影响
多数药物具弱酸性或弱碱性，在体液中可部分解 离。药物的解离度取决于解离常数pKa和介质的pH。
课堂活动
讨论： 磺胺类药物：
HN SO2NH
根据学过的知识，请写出三类药物的基本结构。
巴比妥类药物：
R1 C R2
CONH C CONH O
H1受体拮抗剂：
Ar1 Ar2
R1 X (CH2)n N R2
相关链接
药物在体内作用的生物学靶点
药物在体内作用的生物学靶点，主要有受体、 酶、离子通道、核酸等。
P＝Co/Cw
P 是在有机相中的量浓度（Co）和水相中的量浓度（Cw） 分配达到平衡时的量浓度之比。P值越大，脂溶性越高， 常用lgP表示。药物在转运扩散至血液时，需要一定的亲 水性，而通过脂质的生物膜时，需要有一定的脂溶性，因 此，脂水分配系数应在一定的范围才能显示最好的药效。
药物的化学结构与药效的关系全解
1．酸性药物：随介质pH增大，解离度增大， 体内吸收率降低。 2．碱性药物随介质pH增大，解离度减小，体 内吸收率升高。
解离度对吸收的影响
1)
2)
3)
胃中pH为1~1.5，故多数弱酸性药物（pKa3 ~ 7.5）在胃中以分子态存在，易于吸收。如阿司 匹林（pKa 3.5）为弱酸，在胃中99%以分子态存 在，故只在胃中吸收； 肠道pH为7~8，故多数弱碱性药物（pKa7.5 ~ 10） 在肠道易吸收。如可待因（ pKa 8.0），胃中多 以离子态存在而不吸收，只在肠道吸收； 酸碱性很弱的药物或中性分子，在体内多以非离 子型存在，故易吸收而产生全身作用；而季铵碱 或两性药物，在胃肠道不易吸收，故一般作为胃 肠道用药或外用。
解离度对分布、排泄的影响
生理情况下，细胞内外液pH稍有差别，细 胞内液pH 7.0，细胞外液pH 7.4，因此弱 酸性药物在细胞外液解离增多，易导致自 细胞内向细胞外转运。弱碱性药物则相反。 临床上有利用此性质促使某些弱酸性药物 加速排泄。如巴比妥类药物中毒，可口服 NaHCO3 使血液和体液碱化，可加速巴比妥 类由脑细胞向血浆转运，进而自尿液排泄。
一价 等排体 二价 等排体 三价 等排体
-CH=,-N= -P=
四价 等排体
=C=， =N+=， =P+=
环内 相当体
-O-,-S-, NH-CH2-CH=CH-
-F,-Cl,-Br,-I, -O-,-S-,-OH,-NH2, NH-SH,-CH3 -CH2-
意义： 这些电子等排体常以等价交换形式相互替换，作用相似。
维生素C
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⑤改善药物的溶解性
多种酸性或碱性有机药物在水中溶解度 较低，溶解速度也较慢。将其制成适当 的水溶性盐类，不仅溶度增大，溶解速 度也相应提高，更能适应制剂要求。如 苯妥英是一种弱酸性癫痫治疗药，一般 是口服给药。癫痫发作时，需注射给药， 但苯妥英水溶性低，其钠盐虽易溶于水， 又碱性太强，易水解析出苯妥英使溶液 混浊，而不适用于注射。将其分子引入 N-磷酰氧甲基，作成磷酸3-羟基甲苯妥 英酯，其二钠盐的水溶性比苯妥英高 4500倍，能满足注射要求。
17药物的化学结构与药效的关系
（2） 由带电荷的大分子层所组成的细胞膜， 能排斥或吸附离子，阻碍离子的通过 -----（如组成蛋白质的部分氨基酸可解离 为羟基负离子和铵基正离子）
计算公式
弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离 子与未解离分子的比率由酸（或碱的共轭 酸）的解离常数（pKa值）和体液介质的pH 值决定。
弱酸性药物在胃中的吸收
药物的化学结构与生物活性（包括 药理与毒理作用）之间的关系，简称构 效关系（structure-activity relationships SAR）。 研究药物的构效关系是药物化学的中 心内容之一。
根据药物化学结构对生物活性的影 响程度或药物在体内分子水平上的作用 方式，宏观上将药物分子分为两种类型： 结构非特异性药物 （structurally nonspecific drug） 结构特异性药物 （structurally specific drug）
分布 组织 血浆蛋白 排泄
（一）药物在作用部位的浓度
药物必须以一定的浓度到达作用部位， 才能产生应有的药效 ---该因素与药物的转运（吸收、分布、 排泄）密切相关，如
口服 抗疟药 人体 胃肠道粘膜
血流
红细胞膜
疟原虫体内
疟原虫细胞膜
（二）药物作用的体内靶点
• 药物的作用靶点：是指与药物在体内发生 相互作用的生物大分子，如酶、受体、离 子通道、核酸等。
• • 巴比妥酸的pKa值约为4.12， 在生理pH7.4时，有99%以上呈离子型， 不能通过血脑屏障进入中枢神经系统而起 作用。
O H R O R
5
OH NH N N OH OHH+ R
-O
ON N O-
N H
O
HO
苯巴比妥的生物活性
药物的化学结构与药效的关系—药物的结构因素与药效的关系(药物化学课件)
1
官能团对 药效的关 系
目录
2
键合特性 对药效的 影响
3
药物的立 体异构对 药效的影 响
官能团对药效的影响
官能团 烷基 酯基 巯基 酰胺基 卤素 羟基 羧基 磺酸基 氨基
对药效的影响 增加脂溶性，降低解离度，增加空间位阻，增加稳定性，延长作用时间 增加脂溶性，影响生物活性，易吸收和转运 增加脂溶性，易吸收，影响代谢 易与生物大分子形成氢键，以与受体结合，显示结构特异性 强吸电子基，影响电荷分布，脂溶性，作用时间以及生物活性 可形成氢键，增加水溶性，影响生物活性，降低毒性 增加水溶性，影响生物活性 增加水溶性，影响生物活性，降低毒性 可形成氢键，增加水溶性，影响生物活性
键合特性对药效的影响
共价键
键能最大
金属螯合物
可形成金 属络合物
氢键 药物与受体最普遍的 结合方式
药物的立体异构对药效的影响
药理活性的差异类型 具有同等药效 具有相同药效但强弱不同 一个具有活性，一个无活性 具有相反的活性 具有不同类型的药理活性
药物举例 抗疟药氯唑 Vc 氯霉素 依托唑啉 索他洛尔
• 旋光异构：只 有手性药物存 在光学异构
•
药物分子的立体结构与药效关系研究
药物分子的立体结构与药效关系研究在当今的医学领域中，药物分子的立体结构与药效关系研究已经成为一个不可忽视的重要领域。
药物分子的立体结构与其作用机理有密切的关系，它影响着药物分子的药效、药物代谢以及药物毒性等关键因素。
一、药物立体结构的基础概念药物分子的三维空间构型是由分子内部的化学键、化学键的成键按键角度和立体效应等因素决定的。
分子内部的化学键以及对应的偏离平面的角度都决定了该分子的空间构型。
除此之外，药物分子的立体效应也会影响分子的空间构型，例如立体异构体间的碰撞或吸引作用等。
药物分子的立体结构不仅影响分子间的相互作用，还会影响药物的可溶性、稳定性和药效等因素。
因此，研究药物分子的立体结构对于开发新型药物、提高药效以及预防药物副作用等方面都具有极其重要的意义。
二、药物立体结构与药效关系的研究方法药物立体结构与药效关系的研究方法包括药物分子的分子模拟、药物分子的晶体学和药物分子的分子对接等方法。
其中，药物分子的分子模拟是一种常用的研究药物立体结构与药效关系的方法，其能够预测药物分子的三维构型、结构性质以及生物活性等。
药物分子的晶体学则是通过研究药物晶体的结构来了解药物分子的空间构型，特别是研究其结晶方式和晶体构型。
而药物分子的分子对接则是将药物分子和蛋白质分子一起模拟，研究其在三维空间中相互的相互作用。
三、药物分子的立体效应对药效的影响药物分子的立体效应主要包括芳香性、立体异构体、手性化合物等效应。
其中，立体异构体是影响药物分子药效的主要因素。
实际上，药物立体异构体之间的药物作用机制不同，常常导致药效的巨大变化。
因此，药物分子的立体异构体结构对药效的影响被广泛认为是药物研究领域的一个重要方面。
手性化合物也被广泛研究，因为它们被证明具有药效效应。
手性化合物是指具有不对称碳原子的立体异构体，可以产生不同的生物作用效应。
例如，锁骨液是一种偏项手性分子，其立体异构体之间具有明显的药理作用和生物可用性差异。
第二章 药物的构效关系 药物化学 课件
第二章 药物的构效关系
第四节 药物其它特性对药效的影响
二、电子云密度对药效的影响
各种元素的原子核对其核外电子的吸引力各不相同而显示 电负性的差异。由电负性不同的原子组成的化合物分子就存在 电子密度分布不均匀状态。药物分子的电子密度分布如果和酶 蛋白分子的电荷分布恰好相反，则有利于相互作用而结合，形 成复合物。
化学工业出版社
第二章 药物的构效关系
第一节 药物的基本结构和药效的关系
药物作用过程的三个阶段
过程分类 发生过程 研究目的
药剂相
药物的释放
优化处方和 给药途径
药物动力学
药效相
吸收、分布和消除 药物-受体在靶 （代谢及排泄） 组织的相互作用
优化生物利用度
优化所需的 生物效应
化学工业出版社
化学工业出版社
P=CO/CW
化学工业出版社
第二章 药物的构效关系
第二节 药物的理化性质和药效的关系
二、药物的解离度对药效的影响 多数药物为弱酸、弱碱及其盐类，体液中部分解离，
以离子型和非离子型（分子型）同时存在。药物常以分子型 通过生物膜，在膜内的水介质中解离成离子型，再起作用。 因此药物需有适宜的解离度。
胃肠道各部分的pH不同，不同pKa药物在胃肠道各部分 的吸收情况也就有差异。
化学工业出版社
第二章 药物的构效关系
第一节 药物的基本结构和药效的关系
三、药物的特异结构与非特异结构 （一）结构非特异性药物
药物活性主要取决于药物分子的各种理化性质，与化学结 构的关系不大。临床应用的非特异性药物较少，主要有全身吸 入麻醉药，酚类和长链季铵盐的杀菌药以及巴比妥的催眠药等。 （二）结构特异性药物
药物化学药物的化学结构与药效的关系
CH3
利多卡因
达克罗宁
普鲁卡因
H N
H
δ
CO
Oδ
CH2CH2
C 2H 5 H
N
C 2H5
V
V
V
D
E
O
C 2H5
N O
CO O
CH2CH2
N C 2H5
无局麻作用
O
O
N .HCl
H2N
普鲁卡因的局麻作用似与分子极化有平行关系:
◆供e基甲氧基、乙氧基、二甲氨基取代-NH2, ED50减小 ◆吸e基硝基取代-NH2，ED50增大 ◆在苯环和碳基间嵌入乙撑基, 共轭效应被阻, ED50增大 ◆在苯环和碳基间嵌入乙烯基, 共轭效应不变, ED50不变
N-甲 酰 溶 肉 瘤 素
H
ClCH2CH2
N
Np O
C lC H 2C H 2
N
HO
尿嘧啶氮芥
ClCH2CH2
O
环磷酰胺
二、结构改造
结构变化带来新的物理性质，也改 变了分子化学反应性，可导致药物在细 胞与组织中分布的改变，进而改变对酶 及受体作用部位的结合，改变对这些部 位的反应速率及排泄方式。
四价
=C= =N+= =P+= =As+= =Sb+=
环 内 等 价 -CH =CH - -S- -O - -NH -
a. 一 价 原 子 或 基 团 的 取 代
H2N
S O2NHCONHC4H9 丁 磺 酰 脲
H3C
S O2NHCONHC4H9 甲 磺 丁 脲
氯磺丁脲
Cl
S O2NHCONHC4H9
延长半衰期
减低毒性
b. 二 价 原 子 或 基 团 的 交 换
药物的化学结构与药效关系
药物的化学结构与药效关系根据药物化学结构对生物活性的影响程度，或根据作用方式，宏观上将药物分为非特异性结构药物和特异性结构药物。
前者的药理作用与化学结构类型关系较少，主要受理化性质影响。
大多数药物属于后一类型，其活性与化学结构相互关联，并与物定受体的相互作用有关。
决定药效的主要因素有二：（1）药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效。
（2）药物和受体相互作用，形成复合物，产生生物化学和生物物理的变化。
依赖于药物的特定化学结构，但也受代谢和转运的影响。
第一节药物的基本结构和结构改造用相似的药物结构也多相似。
在构效关系研究中，对具有相同药理作用的药物，剖析其化学结构中的相同部分，称为基本结构。
基本结构可变部分的多少和可变性的大小各不相同，有其结构的专属性。
基本结构的确定却有助于结构改造和新药设计。
第二节理化性质对药效的影响理化性质影响非特异性结构药物的活性，起主导作用。
特异性结构药物的活性取决于其与受体结合能力，也取决于其能否到达作用部位的性质。
药物到达作用部位必须通过生物膜转运，其通过能力有赖于药物的理化性质及其分子结构。
对药物的药理作用影响较大的性质，既有物理的，又有化学的。
一、溶解度、分配系数对药效的影响药物转运扩散至血液或体液，需有一定的水溶性（又称亲水性或疏脂性）。
通过脂质的生物膜转运，需有一定的脂溶性（又称亲脂性或疏水性）。
脂溶性和水溶性的相对大小一般以脂水分配系数表示。
即化合物在非水相中的平衡浓度Co和水相中的中性形式平衡浓度Cw之比值：P=Co/Cw因P值效大，常用lgP。
非水相目前广泛采用溶剂性能近似生物膜、不吸收紫外光、可形成氢键及化学性质稳定的正辛醇。
分子结构的改变将对脂水分配系数发生显著影响。
卤原子增大4～20倍，—CH2—增大2～4倍。
以O代-CH2-，下降为1/5～1/20。
羟基下降为1/5～1/150。
脂氨基下降为1/2～1/100。
引入下列基团至脂烃化合物（R），其lgP的递降顺序大致为：C6H5 > CH3 > Cl > R > -COOCH3 > -N(CH3)2 > OCH3 > COCH3 > NO2 > OH > NH2 > COOH > CONH2引入下列基团至芳烃化合物（Ar），其lgP的递降顺序大致为：C6H5 > C4H9 >> I > Cl > Ar > OCH3> NO2 ≥COOH > COCH3> CHO > OH > NHCOCH3> NH 2 > CONH2 > SO2NH2作用于中枢神经系统的药物，需通过血脑屏障，需较大的脂水分配系数。
第十七章：药物的化学结构与药效的关系
□ 镇静催眠药
OH
N
O
Cl
N OH
O N
N
结构特异性药物
□ 与药物结构、理化性质密切相关
□ 其作用与体内特定的受体相互作用有关
□ 同一药理作用类型的药物与某一特定的受体相结 合，在结构上往往具有某种相似性
□ 同类药物中化学结构相同的部分称为该类药物的 基本结构（药效结构）
药物和受体的相互作用
第一节 药物的基本结构与药效的关系
2、解离度对药效的影响
□ 有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只 能部分离解
□ 药物的离子型和分子型在体液中同时存在 □ 通常药物以分子型通过生物膜，进入细胞
后，在膜内的水介质中解离成离子型，以 离子型起作用。 □ 故药物应有适宜的解离度
□ 酸性药物随介质PH增大，解离度增大，体 内吸收率较低；
□ 碱性药物随介质PH增大，解离度减小，体 内吸收率较高。
4
1
HN
SO2NH
在构效关系研究中，具有相同药理作用
的药物，将其化学结构中相同或相似的部分 ，称为基本结构或 药效结构（ pharmacophore）。
许多类药物都可以找出其基本结构，如
具有相同药理作用的药物，将其化学结构 中相同的部分，称为基本结构或药效结构
ROCHN O
S CH3
N
CH3
COOH
小结
先 导 化 合 物 的 优 化 和 结 构 修 饰
生物电子 等排原理
前药原理 硬药和软药
经典生物 电子等排体
非经典生物 电子等排体
一价原子或基团类、二 价原子或基团类、三价 原子或基团类、四价原 子或基团类电子等排体 等
环和非环结构互换、类 似极性效应基团的互换、 官能团的逆转等
药物作用的药效学时相及影响因素——立体结构.
H3CO
OH
N
奎宁
咪唑
丙氧酚
4．对映异构体之间产生相反的活性 例如依托唑林：（左：利尿；右：抗利尿）
＊
右旋体
左旋体
3．具有不同类型的活性
奎宁和奎尼丁互为对映体，两者都有抗疟、解热和心肌抑 制作用，奎宁主要用于解热和抗疟，而奎尼丁主要用于抗 心律失常。
丙氧酚左旋体产生镇咳作用，右旋体产生镇痛作用。
左旋咪唑有驱虫和免疫刺激作用，右旋体有抗抑郁作用。Biblioteka H＊ ＊ ＊N
＊
H
N S N＊
O CH2 O CCH2CH3 C ＊ CHCH2N(CH3)2 CH3
药效学时相的影响因素
一、药物的基本结构 二、电子云密度分布 三、立体结构 四、键合特性
立体结构
受体作为蛋白质，具有特定的立体结构和电子密 度分布。
在和药物相互作用时 , 除了电子密度上要互补外 , 立体结构上的互补也很重要。
药物的结构特异性越高 , 和受体的互补性越好 , 形 成的复合物越牢固,产生的药效越强。
立体结构的分类
（一）几何异构
（二）光学异构
（一）几何异构
几何异构是由于药物分子中存在双键或脂环等刚 性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制而产生 的，几何异构体又叫顺反异构体。 几何异构体之间的理化性质和生理活性有较大的 差异。
如氯普噻吨 顺式体的抗精神失常作用是反式体的7 倍。
S
S
Cl C H CH2CH2N(CH3)2
CH3 NH C O CH CH3
NHCH2CH2CH3
丙胺卡因
2．具有不同的活性强度
维生素C分子中有两个手性碳，共有四个光学异构体，其 中L-（+）抗坏血酸活性最强，D-（-）异抗坏血酸的活性 只有前者的1/20，D-（-）抗坏血酸和L-（+）异抗坏血酸 几乎无活性。
键合特性和立体异构对药效的影响掌握构效关系和基本结构54页PPT
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46、寓形宇内复几时，曷不篱下，悠然见南山。
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48、啸傲东轩下，聊复得此生。
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49、勤学如春起之苗，不见其增，日 有所长 。
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50、环堵萧然，不蔽风日；短褐穿结 ，箪瓢 屡空， 晏如也 。
56、书不仅是生活，而且是现在、过 去和未 来文化 生活的 源泉。 ——库 法耶夫 57、生命不可能有两次，但许多人连一 次也不 善于度 过。— —吕凯 特 58、问渠哪得清如许，为有源头活水来 。—— 朱熹 59、我的努力求学没有得到别的好处， 只不过 是愈来 愈发觉 自己的 无知。 ——笛 卡儿
拉
60、生活的道路一旦选定，就要勇敢地 走到底 ，决不 回头。 ——左
药物化学药物的化学结构与药效的关系-1
第一章药物的化学结构与药效的关系本章提示：大多数药物的作用依赖于药物分子的化学结构，因此药物的药效和药物的理化性质，如疏水性、酸碱性、药物的解离度等有关；与药物结构的立体构型、空间构型、电子云密度等有关。
此外还与药物与生物分子的作用强弱有关。
第一节影响药物药效的因素和药效团药物从给药到产生药效是一个非常复杂的过程，包括吸收、分布、代谢、组织结合，以及在作用部位产生作用等等。
在这一过程中影响药物产生药效的主要因素有两个方面：1．药物到达作用部位的浓度。
对于静脉注射给药时，由于药物直接进入血液，不存在药物被吸收的问题。
而对于其它途径给药时都有经给药部位吸收进入血液的问题。
进入血液后的药物，随着血液流经各器官或组织，使药物分布于器官或组织之间，这需要药物穿透细胞膜等生物膜，最后到达作用部位。
而药物只有到达作用部位，才能产生药效。
在这一系列的过程中，药物的理化性质产生主要的影响。
此外药物随血液流经肝脏时会产生代谢，改变药物的结构和疗效，流经肾脏时产生排泄，减少了药物在体内的数量。
这些也与药物结构中的取代基的化学反应性有一定的联系。
2．药物与受体的作用。
药物到达作用部位后，与受体形成复合物，产生生理和生化的变化，达到调节机体功能或治疗疾病的目的。
药物与受体的作用一方面依赖于药物特定的化学结构，以及该结构与受体的空间互补性，另一方面还取决于药物和受体的结合方式，如化学的方式通过共价键结合形成不可逆复合物，或以物理的方式，通过离子键、氢键、离子偶极、范德华力和疏水性等结合形成可逆的复合物。
这二个影响因素都与药物的化学结构有密切的关系，是药物结构-药效关系（构-效关系）研究的主要内容。
但对于药物的作用方式来讲，又有两种不同类型。
一类是药物的药效作用主要受药物的理化性质影响而与药物的化学结构类型关系较少，如全身麻醉药，尽管这些药物的化学结构类型有多种，但其麻醉作用与药物的脂水分配系数有关，这类药物称为结构非特异性药物；另一类药物的作用依赖于药物分子特异的化学结构，该化学结构与受体相互作用后才能产生影响，因此化学结构的变化会直接影响其药效，这类药物称为结构特异性药物。
药物的化学结构与药效的关系
导入新课：
药物的化学结构与药效这之间的关系，简称药 效关系。药物在体内的作用机制以及药物的化 学结构与药效之间的关系，已成为现代新药研 究和设计的基础。
影响药物产生药效的主要因素
影响药物产生药效的主要因素有两个方面： 1、药物到达作用部位的浓度 药物只有到达作用部位并具有一定的浓度，才能产
3.构象异构对药效的影响
药物分子构象的变化与生物活性间有着极其重要的关 系，这是由于药物与受体间相互作用时，要求其结构 和构象产生互补性，这种互补的药物构象称为药效构 象。如治疗帕金森病的药物多巴胺作用于多巴胺受体， 反式为药效构象，而顺式是无效的。
第三节 键合特性对药效的影响
一、氢键形成对药效的影响
羧酸水溶性和解离度均比磺酸小，羧酸成盐 后可增加亲水性。解离度小的羧酸可与受体的 碱性基团结合，因而可增加生物活性。
羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收。酯基易 与受体的正电部分结合，其生物活性也增强。
6．酰胺 –在构成受体或酶的蛋白质和多肽结 构中含用大量的酰胺键，因此，酰胺类药物易 与生物大分子形成氢键，增强与受体的结合能 力。
二、解离度对药效的影响：
有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只能部分解离，以 解离的形式(离子型)或非解离的形式(分子型)同时存在于 体液中。通常药物以分子型的形式被吸收，通过生物膜， 进入细胞后，在膜内的水介质中解离成离子型而起作用。
1．弱酸性药物：要酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型， 易在胃中吸收。--水杨酸、巴比妥类
二、前药原理
1．药物结构修饰(药物结构修饰)
保持药物的基本结构，仅在结构中的官能团作一些修 改，以克服药物的缺点，这称为药物结构修饰。
药物作用的药效学时相及影响因素——药物的基本结构.
药效学时相的影响因素
一、药物的基本结构 二、电子云密度分布 三、立体结构 四、键合特性
药物的基本结构
1.概念
药物的基本结构——同类药物中相同的结构部分。又叫药 效团。
O F COOH
N
X
N
R
喹诺酮类抗菌药
2.应用：
基本结构的确定有助于进一步的结构改造和 新药设计； 即保持基本结构不变，以确保改造后的药物 仍有该类药物的作用； 在非基本结构部分进行改造，从而得到各种 不同特点的衍生物。
O F
O
F
O
O OH . HCl .H2O
OH N HN N CH2CH3
HN N N
诺氟沙星
H3C CH3 N
环丙沙星
N N
O
OH F O O
氧氟沙星
CH3 N
Hale Waihona Puke OH NO N
H N O2N
O N
Cl
N
O2N
地西泮
硝西泮
氯硝西泮
请你分析此类药物的基本结构？
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药物的分子容积和原子间距离对药效的影响
药物的立体异构对药效的影响 同 步 测 试
第一节
药物的构效关系概述
构效关系的概念
构效关系（Structure activity relationship SAR）是指药物的化学结构 与生物活性（包括药理与毒理作用）之间 的关系，是药物化学的中心内容之一，也 是药物化学和分子药理学长期以来所共同 探讨的问题。
以受体作为药物作用的靶点。受体是一种生物大分 子，是存在于生物细胞并能与化学治疗剂专一性结 合的结构，主要是蛋白质，部分为糖蛋白和脂蛋白， 有时也将酶、核酸和膜聚合体等包括在内。
相关链接
以酶作为药物的作用靶点。酶是一种维持“生命正 常运转”的重要催化剂，酶的功能与许多疾病有关。 现在已分离出许多酶并能够测出他们的三维结构和 活性部位；作为药物作用靶点，酶抑制剂意义更大。
课堂活动
讨论： 磺胺类药物：
HN SO2NH
根据学过的知识，请写出三类药物的基本结构。
巴比妥类药物：
R1 C R2
CONH C CONH O
H1受体拮抗剂：
Ar1 Ar2
R1 X (CH2)n N R2
相关链接
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ药物在体内作用的生物学靶点
药物在体内作用的生物学靶点，主要有受体、 酶、离子通道、核酸等。
能力目标：
能区分结构特异性药物和结构非特异性
学习目标
药物
能写出药物的基本结构和构效关系的概念
能分析药物的理化性质、结构因素对药效的影响
本章结构图
药物的化学结构与药效的关系 药物的构效关系概述 构效关系的概念 结构特异性药物和结构非特异性药物
决定药效的主要因素 药物的理化性质对药效的影响
决定药效的主要因素
药物发生药效的生物学基础
药物作用的体内靶点
与药物在体内发生相互作用的生物大分子被称为 药物的作用靶点，即致病基因编码的蛋白质和其他生 物大分子，如酶、受体、离子通道、核酸等。分子生 物学和分子药理学等新兴学科的出现，为阐明许多生 物大分子与疾病发生的关系作出了重要的贡献。合理 化药物分子设计就是基于生命科学研究揭示的药物体 内作用靶点的结构特征, 设计药物新分子, 以期发现 选择性地作用于靶点的新药.
以离子通道作为药物的作用靶点。最早发现的是钙 离子通道，此后钾离子通道，钠离子通道，氯离子 通道的研究也越来越多。 以核酸作为药物的作用靶点。核酸是人类基因的基 本组成单位，是生命过程中重要的化学物质，提供 产生蛋白质的信息模板和工具。以核酸为靶点的药 物主要是抗肿瘤药和抗病毒药。
第二节
药物的理化性质 对药效的影响
药物发生药效的体内过程
药物的体内过程是吸收、分布、代谢和排泄，这中 间的每一个过程都影响药物的药效。药物发生药效的决 定因素有两个：一是药物必须以一定的浓度到达作用部 位，药物的转运过程（吸收、分布、排泄）将影响药物 在作用部位的浓度，而转运过程又受药物理化性质的影 响，因此这一因素由药物的理化性质决定，也是结构非 特异性药物生物活性的决定因素；二是药物和受体的相 互作用，这一因素与结构特异性药物的生物活性有关。
烷基、卤素、芳环、酯基和硝基等可以增加药物 的脂溶性。如要透过血脑屏障，作用于中枢神经 系统的药物，需要较强的亲脂性。药物分子中如 引入亲水性的磺酸基、羧基、羟基、酰胺基、胺 基等，一般导致水溶性增高。
解离度对药效的影响
多数药物具弱酸性或弱碱性，在体液中可部分解 离。药物的解离度取决于解离常数pKa和介质的pH。
概述
非特异性的药物的生物活性主要受理化性 质影响，特异性药物的生物活性主要受化学结 构本身的影响，同时也受理化性质的影响。理 化性质主要影响药物的转运和代谢，对药效影 响较大的理化性质主要是溶解度、脂水分配系 数和解离度。
溶解度和脂水分配系数 对药效的影响
药物溶解度的大小可以用药物的脂水分配系数P表示
第十七章
药物的化学结构与药效的关系
知识目标：
了解药物作用的体内靶点，药物发生药 效的体内过程 了解分子容积和原子间距离对药效的影响
学习目标
理解结构特异性药物和结构非特异性药物的基本概念 理解电子云密度，官能团，键合特性和立体异构对药 效的影响
掌握构效关系和基本结构的概念
掌握药物的理化性质对药效的影响
CH3COOH H2O CH3COO H3O
pKa= pH - lg
CH3COO CH3COOH
醋酸的解离
CH3NH2 H2O CH3NH3 OH
pKa =pH - lg
CH3NH2 CH3NH3
甲胺的解离
根据上述解离式和公式可知，当介质的pH值较小时，弱 碱性化合物的离子型浓度增大，其分子型浓度减小；而弱酸 性化合物的离子型浓度减小，其分子型浓度增大。
药物的基本结构对药效的影响
在药物构效关系研究中，将具有相同药理作用药 物的化学结构中相同或相似的部分，称为相应类型药 物的基本结构。如磺胺类药物的基本结构为对氨基苯 磺酰胺。
HN SO2NH
药物的基本结构决定结构特异性药物的生物活性， 是结构特异性药物发生药效的必需结构部分。在药物的 结构改造和新药设计中，基本结构不能改变，只能在非 基本结构部分加以变化，以保证其衍生物既保持原有药 物的作用，又具有各自特点。
结构特异性药物和 结构非特异性药物
根据药物在体内分子水平上的作用方式，可分为结构非特 异性药物和结构特异性药物两种类型。
前者的生物活性（药理作用）主要受药物分子的各种理化 性质影响，与化学结构关系不大。当结构有所改变时，对 生物活性无明显影响。
后者的生物活性除与药物分子的理化性质相关外，主要取 决于药物的化学结构，即受药物分子和受体的相互作用影 响，药物结构稍加改变，就会直接产生药效学变化。 大多数药物属于后一种类型。
P＝Co/Cw
P 是在有机相中的量浓度（Co）和水相中的量浓度（Cw） 分配达到平衡时的量浓度之比。P值越大，脂溶性越高， 常用lgP表示。药物在转运扩散至血液时，需要一定的亲 水性，而通过脂质的生物膜时，需要有一定的脂溶性，因 此，脂水分配系数应在一定的范围才能显示最好的药效。
结构的改变对药物脂水分配系数影响显著。引入