药物结构与药效关系

根据药物化学结构对生物活性的影响程度，或根据作用方式，宏观上将药物分为非特异性结构药物和特异性结构药物。前者的药理作用与化学结构类型关系较少，主要受理化性质影响。大多数药物属于后一类型，其活性与化学结构相互关联，并与物定受体的相互作用有关。决定药效的主要因素有二：

（1）药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效。

（2）药物和受体相互作用，形成复合物，产生生物化学和生物物理的变化。依赖于药物的特定化学结构，但也受代谢和转运的影响。

第一节药物的基本结构和结构改造

作用相似的药物结构也多相似。在构效关系研究中，对具有相同药理作用的药物，剖析其化学结构中的相同部分，称为基本结构。基本结构可变部分的多少和可变性的大小各不相同，有其结构的专属性。基本结构的确定却有助于结构改造和新药设计。

第二节理化性质对药效的影响

理化性质影响非特异性结构药物的活性，起主导作用。特异性结构药物的活性取决于其与受体结合能力，也取决于其能否到达作用部位的性质。药物到达作用部位必须通过生物膜转运，其通过能力有赖于药物的理化性质及其分子结构。对药物的药理作用影响较大的性质，既有物理的，又有化学的。

一、溶解度、分配系数对药效的影响

药物转运扩散至血液或体液，需有一定的水溶性（又称亲水性或疏脂性）。通过脂质的生物膜转运，需有一定的脂溶性（又称亲脂性或疏水性）。

脂溶性和水溶性的相对大小一般以脂水分配系数表示。即化合物在非水相中的平衡浓度Co 和水相中的中性形式平衡浓度Cw之比值：P=Co/Cw

因P值效大，常用lgP。非水相目前广泛采用溶剂性能近似生物膜、不吸收紫外光、可形成氢键及化学性质稳定的正辛醇。

分子结构的改变将对脂水分配系数发生显著影响。卤原子增大4～20倍，—CH2—增大2～4倍。以O代-CH2-，下降为1/5～1/20。羟基下降为1/5～1/150。脂氨基下降为1/2～1/100。

引入下列基团至脂烃化合物（R），其lgP的递降顺序大致为：

C6H5 > CH3 > Cl > R > -COOCH3 > -N(CH3)2 > OCH3 > COCH3 > NO2 > OH > NH2 > COOH > CONH2

引入下列基团至芳烃化合物（Ar），其lgP的递降顺序大致为：

C6H5 > C4H9 >> I > Cl > Ar > OCH3> NO2 ≥COOH > COCH3> CHO > OH > NHCOCH3> NH2 > CONH2 > SO2NH2

作用于中枢神经系统的药物，需通过血脑屏障，需较大的脂水分配系数。全身麻醉药和镇静催眠药的活性与lgP值有关。但脂水分配系数也有一定限度，即化合物也需有一定的水溶度，才能显示最好效用。

二、解离度对药效的影响

多数药物为弱酸或弱碱，在体液中部分解离，离子型和非离子型（分子型）同时存在。药物常以分子型通过生物膜，在膜内的水介质中解离成离子型，再起作用。因此药物需有适宜的解离度。离子型不易通过细胞膜，其原因是（1）水是极化分子，与离子间产生静电引力，进行水合，离子的水合作用使体积增大，并更易溶于水，难以通过脂质的细胞膜，（2）细胞膜是由带电荷的大分子层所组成（如蛋白质的组成部分氨基酸可解离为羧基负离子和铵基正离子），能排斥或吸附离子，将阻碍离子的运行。

弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离子与未解离分子的比率由解离指数pKa和介质的pH 决定。

酸类：pKa=pH + lg[RCOOH]/[RCOO-]

碱类：pKa=pH + lg[RN+H3]/[RNH2]

弱酸性药物在酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收。弱碱性药物则相反。

第三节电子密度分布和官能团对药效的影响

酶的蛋白质立体结构的电子密度分布是不均匀的，药物分子的电子如相反地适合酶蛋白分子的电荷分布，则有利于相互结合，形成复合物。药物多在体液内解离成离子而起作用。由于药物离受体尚有一定距离时首先依靠电荷间的相互吸引而靠近，再经氢键、范德华力等相互结合。

机体蛋白质的等电点多在7以下，在生理情况下，多以阴离子的型式存在，与外界阳离子的引力强，与阴离子的作用较弱，因而具有强烈药理作用的药物大多是碱性物质或其盐类。微生物碱即显示强的药理作用或毒性；而苯甲酸等虽剂量较大，毒性也较低。

多数药物分子中，常有一个原子和多个电负性原子或基团相连，使其电子密度降低较多，带有较强部分正电荷，在分子中形成一个正电中心。能与受体的负电区域相互吸引，形成牢固的复合物，而产生药理效应。

在药物的构效关系研究中，从整体分子结构分析，可以认定显效结构、潜效结构、代谢易变部分和载体部分等等。一些特定基团的转换使整体分子结构发生变异，可影响与受体或酶的结合，于是发生激动剂变为拮抗剂，代谢物变为抗代谢物等。基团的改变又可改变理化性质，影响转运代谢，使生物活性也有改变。

一、烃基引入

引入烃基可增大脂溶性还因位阻增加稳定性。

二、卤素的作用

卤素的引入多增大脂溶性。但氟原子有些例外，引入芳香族化合物中，增大脂溶性；引入脂肪族化合物中，却降低脂溶性。

三、羟基和巯基的影响

引入羟基可增强与受体的结合力；或可形成氢键，使水溶性增加，生物活性也随之改变。取代在脂肪链上羟基，常使活性和毒性下降；取代在芳环上时，有利于和受体的碱性基团结合，则使活性和毒性均增高。当羟基酰化成酯或烃化成醚，其α活性多降低。巯基形成氢键的能力较羟基低，引入巯基时，对水溶性的影响小，脂溶性较相应的醇高，比醇易于吸收。

巯基易被氧化形成二硫键，二硫键也易被还原成巯基。巯基化合物又易与双键，主要与，α,β-不饱和酮加成。也易与金属离子生成硫醇盐，并可与一些酶的吡啶环生成复合物，因此对代谢的影响显著。

四、醚基和硫基的影响

醚中氧的孤电子对能吸引质子，有亲水性，烃基则有亲脂性，故醚类化合物能定向排列于脂水两相之间，易于通过生物膜。

氧和亚甲基为电子等排体，互相替换对生物活性影响不大。但氧的负电性如影响了分子近旁的正电性，则会对活性有一定影响。

硫醚易被氧化成亚砜和砜。砜为对称结构，使分子极性减小，脂溶性增大。亚砜则为较稳定的棱锥形结构，形成新的手性中心，可拆分对映异构体，硫氧键又使极性增大，一般使水溶性增大。

五、磺酸、羧酸和酯的影响

磺酸的水溶性和电离度很大，仅有磺酸基的化合物无生物活性。为了增加水溶性，有时引入磺酸基。

羧酸的水溶性和解离度较磺酸低。羧基成盐可增加水溶性，生物活性一般下降。但解离度小的羧基与受体的一定碱性基团结合，能增强生物活性。

一些氨基酸可主动转运通过生物膜，可利用氨基酸为载体，将一些活性结构部分和氨基酸拼合，形成转运规律近似于氨基酸的药物，以更好地发挥作用。

羧酸成酯，不能解离，脂溶性增大，易被吸收。酸基是电负性基团，易与受体的正电部分结合，其生物活性也较强。

六、酰胺的影响

肽为酰胺结构，酰胺能与生物大分子形成氢键，易与受体结合，常显示结构特异性。β-内酰胺类抗生素和多肽类的胰岛素、加压素等显示独特的生物活性。

酰胺和酯存在共轭，其立体形状均近似于平面结构，并为电负性基团，彼此是电子等排体。以酰胺代替酯，生物活性一般无大改变。

七、胺类的影响

胺具碱性，易与核酸或蛋白质的酸性基团发生作用。在生理环境下胺还易于形成铵离子，可与受体的负电部位静电相互作用。氮原子又参与氢键形成，易与多种受体部位结合。因此胺类可显示多种生物活性。一般伯胺的活性较高，仲胺次之叔胺最低。季铵易电离成稳定的铵离子，作用较强。但水溶性大，不易通过生物膜和血脑屏障，以致口服吸收不良，也无中枢作用。

第四节键合特性对药效的影响

药物对机体的作用可认为是药物和受体分子之间的物理相互作用（缔合）和化学反应（成键）所引起。一般要通过范德华力、氢键、疏水结合、电荷转移复合物、静电相互作用（离子偶极之间、偶极偶极之间和离子键）和共价键等形式。范德华力是在分子充分接近时产生，