第十二章 作用于离子通道的药物

局麻作用强，显效快，用作表面麻醉
C4H9O
O N
达克罗宁
（4）氨基醚类 醚键作为芳环和脂肪胺的连接链，醚键比 酯基更稳定，产生麻醉作用更持久。
O N
CH3 N
CH3
O
O
N
CH3 H3C
O
奎尼卡因
普莫卡因
作用是可卡因的1000倍，毒性 仅2倍
（5）氨基甲酸酯类
氨基甲酸酯类(Carbamates)具有酯和酰胺结构 的特点，稳定性介于两者之间。临床用于表面麻
H
(-)-爱康宁
HO O
苯甲酸
+ CH3OH
甲醇
N CH3
O HO
托哌可卡因
HN
CH3 O
H3C
CH3 CH3 O
O O CH3
-优卡因
O
O CH3
H2N
H2N
1890年 苯佐卡因
O O
CH3 N CH3
普鲁卡因
水溶性较小，不能注射
3.局部麻醉药的结构类型
（1）对氨基苯甲酸酯类 普鲁卡因的麻醉强度较低，作用时间短，而且 化学性质也不够稳定，易于水解。
4. 局部麻醉药的构效关系
（2）中间连接部分（Ⅱ） 多数药物的中间连接部分（Ⅱ）由羰基部 分与烷基部分共同组成。
持续时间为 酮＞酰胺＞硫代酯＞酯 麻醉作用强度为硫代酯＞酯＞酮＞酰胺 烷基部分碳原子数以2~3个为好
4. 局部麻醉药的构效关系
（3）亲水性部分（Ⅲ）
亲水性部分（Ⅲ）胺基在生理条件下质子化形成 可溶性的阳离子，大多为叔胺，仲胺的刺激性较 大，季铵由于表现为箭毒样作用而不采用。氮原 子上取代基的碳原子总和以3~5时作用最强，也 可为脂肪环胺，其中以哌啶的作用最强。
三、I类抗心律失常药
心律失常是指心动频率和节律的异常，可分为 心动过速型和心动过缓型。
许多钠离子通道阻滞剂在临床可作为抗心动过 速型心律失常药。
心动过速型心律失常药物分类：I类为钠离子通 道阻滞剂；Ⅱ类为-受体拮抗剂；Ⅲ类为钾离 子通道阻滞剂；Ⅳ类为钙离子通道阻滞剂。
1. Ia类钠离子通道阻滞剂
OO
S
H3C
N H
OH
索他洛尔
H N CH3
CH3
兼有-受体拮抗和钾离子通道阻滞双重作用，分 子中含有一个手性碳，(S)-(+) -索他洛尔仅有钾离 子通道阻滞作用．而(R) -(-)-索他洛尔具有-受体 拮抗和钾离子通道阻滞双重作用。
二、钾离子通道开放剂
主要作用于ATP敏感的钾离子通道，临床用于心血管系 统的药物。在血管平滑肌上KATP开放时，血管张力明显 下降。目前，钾通道开放剂已成为最强的血管扩张和降 压药之一。
形成异常 广谱抗心律失常药
O
H
F3C
N N
H
O CF3
氟卡尼
抗心律失常药，对房性心率过速也有效
严重的致心律失常作用，目前已少用
S O
N
N H
O
CH3
O
N
O
莫雷西嗪
用于室性心律失常，包括室 性早博及室性心动过速
第三节 作用于钾离子通道的药物
延长心肌细胞动作电位时程 延长有效不应期 但不影响传导及最大除极速率，并能够使 传导循环中的折返兴奋到心肌组织时，组 织仍处于不应期
代表性的药物有：肼屈嗪(Hy-dralazine)、双肼屈嗪 (Dihydralazine)、托屈嗪(Todralazine)、布屈嗪 (Budralazine)、米诺地尔(Minoxidil)、吡那地尔(Pinacidil)
NHNH2 N
NN
H2NHN
NHNH2
N
肼屈嗪
双肼屈嗪
中等强度的降压作用
O
CH3
H3C
O
O
N CH3
H2N
奥布卡因
眼部麻醉
增加脂溶性
苯环上增加脂溶性基团
胺基上引入脂溶性基团
酯的电子等排体的应用
O O
CH3 N CH3
H3C
N
H
丁卡因
H2N
O X
CH3 N CH3
X=S 硫卡因 X=N 普鲁卡因胺
副作用大，使用剂量小，应用多 浸润麻醉和眼角膜的表面麻醉
脂溶性大，显效快 表面麻醉，心律不齐
C7H15O
（Ⅰ）
亲脂性部分
（Ⅱ）
中间连接部分
（Ⅲ）
亲水性部分
4. 局部麻醉药的构效关系
（1）亲脂性部分（Ⅰ） 可改变的范围较大，苯环的作用较强，是局部麻醉药物 的必需基团。
供电子取代基使麻醉作用增强 吸电子取代基则使麻醉作用减弱 邻位取代基使麻醉作用增强 氨基上引入烷基时，活性增强，毒性也增强 间位取代及影响药物的亲脂性，对活性影响不大
第一节 细胞兴奋的电生理过程
离子泵：离子交换-ATP酶 逆化学浓度差的离子转运体
离子通道：顺化学浓度梯度跨膜转运的蛋 白质
第一节 细胞兴奋的电生理过程
离子通内部结构示意图
静息（关闭） 激活（开放） 失活（关闭）
第一节 细胞兴奋的电生理过程
配体门控
离子通道
钠
电压门控
钾
钙
一、神经细胞的兴奋过程
Ia类钠离子通道阻滞剂可减慢去极化最大速率，延长动 作电位时间，抑制钠离子内流。Ia类对钠离子通道的阻 滞作用强度介于Ib和Ic类之间。广谱抗心律失常药。
O H3C
wenku.baidu.comH2C
HO H
H
代表药物有奎尼丁(Quinidine)、氢化 奎尼丁(Hydro-quinidine)、普鲁卡因 胺(Procainamide)、丙吡胺
I
O
O
I
O
胺碘酮 CH3
N CH3 CH3
结构：苯并呋喃、碘化苯 发现：天然产物凯林（Khellin，呋喃并色酮） –具解痉和扩冠作用，结构改造 1960s 治疗心绞痛，1970s 治疗心律失常 钾离子通道阻滞作用
O
N CH3
N
N
Cl
O
NN
O
阿齐利特
第一个可以同时阻滞快速激活(Ikr)和缓慢激活(Iks)的延 迟整流钾通道的新型Ⅲ类抗心律失常药，其作用机制是 延长心肌动作电位时程和有效不应期而延长心肌复极化。 临床用于治疗室上性和室性心律失常。
二、心肌细胞的兴奋过程
3. 复极2期（缓慢复极或平台期）
在去极期膜电位上升的过程中，钙离子通道也被激活， 复极2期初期以Ca2+内流为主，为慢通道。
4. 复极3期（快速复极末期）
复极2期末，钙离子通道已经失活，内向离子流消失， 而膜对K+的通透性恢复并升高，使K+外流，膜电位发 生方向转化，造成膜的复极。
（2）氨基酰胺类
利多卡因的局麻作用比普鲁卡因更强，作用时间延 长，穿透扩散性强、无刺激性，为临床常用的局麻 药，主要用于阻滞麻醉及硬膜外麻醉，也应用于抗 心律失常药
酰胺基的水解因难 难通过血脑屏障和心脏的脂质膜 全身毒副作用低， 是唯一口腔专用局部麻醉剂
（3）氨基酮类 羰基的引入使分子的脂溶性和稳定性上升，
二、心肌细胞的兴奋过程
二、心肌细胞的兴奋过程
1. 去极期，即0期
钠离子通道激活开放，膜外钠离子随膜内外浓度梯度 快速内流，直至接近钠平衡电位，快钠离子通道
2. 复极1期（快速复极初期）
开始时快钠离子通道关闭，钾离子通道瞬时性激活， 钾离子快速外流，而使膜电位快速下降
0期去极和1期复极共同构成了动作电位的锋电位。
一、局部麻醉药
1. 局部麻醉药的作用机制
解离速率 解离常数 体液PH
2. 局部麻醉药的发展
16世纪，咀嚼古柯的树叶来止痛 1860年Niemann 提取出可卡因(Cocaine) 1884年Koller 将可卡因用于外科手术
可卡因成瘾性
N CH3 O O CH3
O
HO
可卡因
N CH3 O
OH OH +
二、心肌细胞的兴奋过程
5. 复极4期（静息期）
膜电位已恢复至静息电位水平。有多种离子发生 了顺浓度梯度的跨膜转运，膜内外正常的离子浓 度梯度发生了改变，这需要通过膜的主动转运， 使正常的浓度梯度得以恢复，为此后的再次兴奋 做准备。
第二节 作用于钠离子通道的药物
钠离子通道：神经、骨骼肌和心肌细胞 局部麻醉药、I类抗心律失常药和部分抗癫
P ONa
N O ONa
HN O
磷苯妥英
苯妥英的前药，水溶性
2. 二苯并氮杂卓类
O
N
O NH2
卡马西平
N
O NH2
奥卡西平
二苯并氮杂卓类中第一个上市的药物， 于用苯妥英钠等其他药物难以控制的 大发作、复杂部分性发作或其他全身 性或部分性发作
阻断脑细胞的电压依赖性 钠离子通道，因而可阻止 病灶放电的散布
使心律失常消失，恢复窦性心律（Ⅲ） 延长动作电位时程药物 复极化抑制药
药物的靶点有两类：
延迟整流钾离子通道(Kr)：外向整流钾离子通 道。快速激活和缓慢激活通道。
ATP敏感的钾离子通道(KATP)：当细胞内ATP 浓度明显降低，该钾离子通道开放，使细胞起 于复极化或超极化，动作电位缩短，抑制钠通 道和钙通道的激活，起到保护心肌的作用
一、钾离子通道阻滞剂
钾离子通道阻滞剂(Potassium Channel Blockers) 选择性作用于心肌钾离子通道，阻止钾离子外流， 从而延长心肌细胞的动作电位时程，减慢心率， 也称Ⅲ类抗心律失常药物。
代 表 药 物 有 胺 碘 酮 (Amiodarone) 、 阿 齐 利 特 (Azimilide) 、 多 非 利 特 (Dofetilide) 、 伊 布 利 持 (Ibutilide)、托西酸溴苄铵(Bretylium Tosilate)、 索他洛尔(Sotalol)、西苯唑啉(Cibenzo1ine)
代表性药物——具有类似的结构
用于室性心律失常 对中枢神经系统的毒性较大
CH3 H N
NH2 CH3
O CH3
妥卡尼
CH3 O
NH2 CH3
CH3
美西律
用于急、慢性心律失常
稳定性好
CH3 N
CH3 N
阿普林定
3．Ic类钠离子通道阻滞剂
抑制钠通道能力较强 抑制心肌的自律性、
传导性 延长有效不应期 消除折返传导和冲动
激活血管平滑肌上的ATP敏感钾 通道，增加了血管平滑肌细胞 的超极化，细胞的钾离子外流， 延长了钾通道的开放，导致动 脉比静脉更大的松弛作用
4. 局部麻醉药的构效关系
（4）局部麻醉药的立体化学 局部麻醉药在和钠离子通道的蛋白作用时 很少有特定的立体专一性，但部分药物会 出现活性上的微小差异。 局部麻醉药的立体化学因素在其毒性和药 代动力学性质上起到重要作用。
二、抗癫痫药
癫痫是一种由各种原因引起的脑内异常放电而
导致的神经过度兴奋性疾病。 可通过阻断电压依赖性的钠离子通道，降低或 防止过度的放电，还可通过提高脑内组织受刺 激的兴奋阈和正常脑组织的兴奋阈，以减弱来 自病灶的兴奋扩散，达到防止癫痫发作
1. 丙二内酰脲类
R1 R2 X
O NO R3
结构类型
X
结构类型
X
O
巴比妥类
噁唑烷酮类
O
NH
乙内酰脲类
NH 丁二酰亚胺类
CH2
作用机制
通过阻断脑干网状结构上行激活系统的传导机能， 使大脑皮质细胞从兴奋转入抑制，而产生镇静作用。
由于这种过程降低了兴奋性神经突触后的电位，抑 制神经元的去极化，降低神经冲动的传导，这都与 阻断钠离子通道相关。
第十二章
作用于离子通道的药物
张学景 中山大学药学院
zhangxj33@mail.sysu.edu.cn
主要内容
细胞兴奋的电生理过程 作用于钠离子通道的药物 作用于钾离子通道的药物 作用于钙离子通道的药物
第一节 细胞兴奋的电生理过程
a为膜螺旋体的结构示意图 图
b为跨膜螺旋体排布示意
临床上可用于镇静、催眠和抗惊厥，有很多毒副作 用，主要用于抗癫痫。
O
NH HN
O 苯妥英
可阻断电压依赖性的钠离子通道 可抑制突触前膜和后膜的磷酸化作用 抗惊厥作用强，毒性较大，有致畸的 副作用，但仍是大发作时的常用药物
O
CH3
N
HN O
乙苯妥英
作用仅为苯妥英的1/5，但毒 性小，口服易吸收
O
O
醉。
O
NO H
N
H ON
O
地哌冬
O N
NO H O
CH3
庚卡因
4. 局部麻醉药的构效关系
H2N C4H9O
CH3 CH3
O C O CH2 CH2
N(CH2CH3)2
O NH C CH2
N(CH2CH3)2
O
C
CH2 CH2
N
C4H9O
O CH2 CH2 CH2 N
O
O NH C O CH2 CH2 N
奎尼丁
(Disopyramide)、吡美诺(Pirmenol)
Ia类抗心律失常等药。
2．Ib类钠离子通道阻滞剂
Ib类钠离子通道阻滞剂对正常细胞动作电位的 去极化速率影响较小，但对缺血心肌或病理组 织具有选择性作用。当细胞外的钾离子浓度较 高时效果更好。本类药物还能缩短复极相和 QT间期，升高肌纤维震颤阈值。此类药物既 有抗心律失常作用又有局麻作用。
痫药能选择性地阻断神经细胞和心肌细胞 上的钠通道，达到阻断兴奋传播和降低细 胞兴奋性的作用。
一、局部麻醉药
1. 局部麻醉药的作用机制
药物分子阻断神经细胞膜上的电压门控钠离子通 道，减少Na+的内流使传导阻滞，从而阻止动作电 位的产生和神经冲动的传导，由此提高产生神经 冲动所需的阈电位，抑制动作电位去极化上升的 速度，延长动作电位的不应期，甚至使神经细胞 丧失兴奋性及传导性。