陈岷：临床药师专科实践中典型案例分析
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9月2日停用倍能，加用易善复和双益健保肝，思美泰 退黄，请求血液中心进行血液透析。9月3日起肝酶和 胆红素指标逐渐下降，至9月8日，皮肤、巩膜黄染较 前好转。总胆红素：29.2umol/L ，结合胆红素： 0umol/L 。
考虑：美罗培南引起的药物性肝损害。
临床提出问题： ①是否有文献确切报道过美罗培南类似不良 反应？发生率如何？ ②不良反应发生是否与药物应用剂量有关？
氨基酸，碳青霉烯类药物应用此通道进入细菌体
内，膜孔蛋白缺失导致碳青霉烯类抗生素耐药。
主动泵出系统 流出通道 (OprM) 外膜
美罗培南 被泵出细 胞外，但 亚胺培南 不受影响
亚胺培南 和美罗培 南由此进 入
膜孔蛋白 胞浆周围间隙
连接脂蛋白 (Mex A)
胞浆膜
流出泵系统 (Mex B)
美罗培南被泵出细胞外，但亚胺培南不受影响
以亚胺培南为代表的第１代碳青霉烯类抗生素易受肾脱氢肽酶破坏，故 需联合用药。 以美罗培南为代表的第二代碳青霉烯类抗生素因引入4位(R)甲基，从而 获得了在人体内对肾脱氢肽酶的稳定性，可以单独给药。同时在2位侧 链导入了二甲基羰基吡咯烷基，降低了该侧链的pH值，进一步改变了空 间结构和理化特性，对中枢神经系统及肾脏都很安全，还增强了其对革 兰阴性杆菌，特别是对铜绿假单胞菌的抗菌活性。
一、病历
汪**，男，54岁，住院号：815771 入院日期： 2008年8月8日因“腹部重伤后5月，突发呼吸困 难1周”入外科ICU。 入院诊断：1.挤压伤、肺栓塞。2.呼吸困难待 查。3.感染性休克。处理上给予：8月20日倍能： 1g,q8h，ivgtt抗感染治疗。
患者从8月26日开始出现皮肤、巩膜黄染，肝酶指标和 总胆红素，结合胆红素均高于正常值上限，并且从8月 26日至9月2日出现进行性升高，患者精神差。9月1日： 总胆红素：220umol/L（0-20） ，结合胆红素： 186umol/L（0-5） 。
交叉耐药的机制：假单胞菌属
MexAB-OprM主动泵出系统可以产生对美罗培南 的耐药，是最常见的耐药机制。但亚胺培南则 不同。 通道蛋白OprD的丢失可以导致对碳青霉烯的耐 药。区别之一在于，美罗培南选择性更强。
抗生素Байду номын сангаас以导致对其他种类抗生素的耐药，也 能够影响其他种类抗生素的耐药性。 氟喹诺酮可以导致对碳青霉烯的耐药
作者结论：美罗培南的中枢耐受性和胃肠道耐
受性更好，肝损害略高于亚胺培南，并且不良 反应与剂量无相关性。
Safety Profile of Meropenem An Updated Review of Over 6000 Patients Treated with Meropenem Drug Safety 2007;
结合的PBP：
①亚胺培南：PBP2， PBP1a，PBP1b ②美罗培南：PBP2， PBP3 ，PBP1a，PBP1b PBP2：细菌变形为球形，初期杀菌能力强，易被巨 噬细胞吞噬。
PBP3：细菌变形为条形，初期杀菌能力不强，不易 被巨噬细胞吞噬。
美罗培南在0.25-2MIC 值时，与PBP3亲和力较
强，在10MIC时，方与
PBP2有较强亲和力。
与美罗培南相比，亚 胺培南对大肠杆菌PBP2
亲和力较强，因而内
毒素释放最低。 亚胺培南 vs 美罗培南与PBPs的亲和力
亚胺培南 vs 美罗培南与PBPs的亲和力
4.抗菌谱
可
亚胺培南和多尼培南对G+抗菌活性略强
对于G-，美罗培南强于亚胺培南。
碳青霉烯类对阳性厌氧菌的MIC值要高于阴性厌氧菌
3.作用机制
共同特点： ①抗菌谱广：G+,G-,需厌氧菌均有效，对真菌无效； ②抗菌作用强：抑制细菌细胞壁上蛋白质的合成， 对G-是与PBP2，PBP3结合；对G+是与PBP1，PBP2结 合，导致细菌形成无壁球状体，迅速肿胀、溶解 而死亡； ③对多数细菌产生的β -内酰胺酶高度稳定； ④具有PAE。碳青霉烯类药物对G+,G-呈明显的浓度依 赖关系和时间依赖性。
系，随着药物浓度的增加，PAE均有增加的趋势，
但过高的浓度并不能使PAE增加，却使药物的毒
副作用增加. 同时，PAE也具有时间依赖性，药物与受试菌株 的接触时间越长，PAE越长。
8.不良反应
Safety Profile of Meropenem An Updated Review of Over 6000 Patients Treated with Meropenem Drug Safety 2007 ;
5.耐药机制
以铜绿假单胞菌为例：
院内获得性 呼吸机相关性肺炎的首位病因 引起的菌血症死亡率70%
所有广谱抗菌素对其耐药已升高。
碳青霉烯耐绿脓的主要机制
蛋白孔道的丢失
外排泵
碳氢霉烯酶
膜孔蛋白(OprD) 丢失： （亚胺培南和美罗培南）
膜孔蛋白:位于G-菌细胞壁上，通常转运碱性
第三代头孢菌素可能引起对碳青霉烯的耐药性， 第三代头孢菌素能够引发多重耐药。
6.药代动力学
脑脊液浓度：
亚胺培南（1g）：正常脑组织：0.6-0.9mg/L；脑
膜炎：1.1-2.3mg/L；
美罗培南（1g） ： 0.1-2.8mg/L； 美罗培南（2g） ： 0.3-6.5mg/L；
7.药效学
③给药方式？
二、亚胺培南和美罗培南的比较
现状 化学式 作用机制 抗菌谱 耐药机制 药代动力学 药效学 不良反应 疗效系统评价 给药方案
1.现状
2.化学式
以亚胺培南为代表的第１代碳青霉烯类抗生素易 受肾脱氢肽酶破坏，故需联合用药。以美罗培南为代 表的碳青霉烯类抗生素因引入4位(R)甲基，从而获得 了在人体内对肾脱氢肽酶的稳定性，可以单独给药。
①评价指标：%T>MIC
临界值不同 不同抗生素 抑菌效应 青霉素类 头孢菌素 碳青霉烯类 30% 35－40% 20-30% 杀菌效应 50% 60－70% 40-50%
②抗生素后效应：PAE
亚胺培南：铜绿假单胞：4h；大肠埃希：2h；
美罗培南：铜绿假单胞：5h；大肠埃希：4h；
美罗培南略长
碳青霉烯类药物对G+和G-呈明显的浓度依赖关
考虑：美罗培南引起的药物性肝损害。
临床提出问题： ①是否有文献确切报道过美罗培南类似不良 反应？发生率如何？ ②不良反应发生是否与药物应用剂量有关？
氨基酸，碳青霉烯类药物应用此通道进入细菌体
内，膜孔蛋白缺失导致碳青霉烯类抗生素耐药。
主动泵出系统 流出通道 (OprM) 外膜
美罗培南 被泵出细 胞外，但 亚胺培南 不受影响
亚胺培南 和美罗培 南由此进 入
膜孔蛋白 胞浆周围间隙
连接脂蛋白 (Mex A)
胞浆膜
流出泵系统 (Mex B)
美罗培南被泵出细胞外，但亚胺培南不受影响
以亚胺培南为代表的第１代碳青霉烯类抗生素易受肾脱氢肽酶破坏，故 需联合用药。 以美罗培南为代表的第二代碳青霉烯类抗生素因引入4位(R)甲基，从而 获得了在人体内对肾脱氢肽酶的稳定性，可以单独给药。同时在2位侧 链导入了二甲基羰基吡咯烷基，降低了该侧链的pH值，进一步改变了空 间结构和理化特性，对中枢神经系统及肾脏都很安全，还增强了其对革 兰阴性杆菌，特别是对铜绿假单胞菌的抗菌活性。
一、病历
汪**，男，54岁，住院号：815771 入院日期： 2008年8月8日因“腹部重伤后5月，突发呼吸困 难1周”入外科ICU。 入院诊断：1.挤压伤、肺栓塞。2.呼吸困难待 查。3.感染性休克。处理上给予：8月20日倍能： 1g,q8h，ivgtt抗感染治疗。
患者从8月26日开始出现皮肤、巩膜黄染，肝酶指标和 总胆红素，结合胆红素均高于正常值上限，并且从8月 26日至9月2日出现进行性升高，患者精神差。9月1日： 总胆红素：220umol/L（0-20） ，结合胆红素： 186umol/L（0-5） 。
交叉耐药的机制：假单胞菌属
MexAB-OprM主动泵出系统可以产生对美罗培南 的耐药，是最常见的耐药机制。但亚胺培南则 不同。 通道蛋白OprD的丢失可以导致对碳青霉烯的耐 药。区别之一在于，美罗培南选择性更强。
抗生素Байду номын сангаас以导致对其他种类抗生素的耐药，也 能够影响其他种类抗生素的耐药性。 氟喹诺酮可以导致对碳青霉烯的耐药
作者结论：美罗培南的中枢耐受性和胃肠道耐
受性更好，肝损害略高于亚胺培南，并且不良 反应与剂量无相关性。
Safety Profile of Meropenem An Updated Review of Over 6000 Patients Treated with Meropenem Drug Safety 2007;
结合的PBP：
①亚胺培南：PBP2， PBP1a，PBP1b ②美罗培南：PBP2， PBP3 ，PBP1a，PBP1b PBP2：细菌变形为球形，初期杀菌能力强，易被巨 噬细胞吞噬。
PBP3：细菌变形为条形，初期杀菌能力不强，不易 被巨噬细胞吞噬。
美罗培南在0.25-2MIC 值时，与PBP3亲和力较
强，在10MIC时，方与
PBP2有较强亲和力。
与美罗培南相比，亚 胺培南对大肠杆菌PBP2
亲和力较强，因而内
毒素释放最低。 亚胺培南 vs 美罗培南与PBPs的亲和力
亚胺培南 vs 美罗培南与PBPs的亲和力
4.抗菌谱
可
亚胺培南和多尼培南对G+抗菌活性略强
对于G-，美罗培南强于亚胺培南。
碳青霉烯类对阳性厌氧菌的MIC值要高于阴性厌氧菌
3.作用机制
共同特点： ①抗菌谱广：G+,G-,需厌氧菌均有效，对真菌无效； ②抗菌作用强：抑制细菌细胞壁上蛋白质的合成， 对G-是与PBP2，PBP3结合；对G+是与PBP1，PBP2结 合，导致细菌形成无壁球状体，迅速肿胀、溶解 而死亡； ③对多数细菌产生的β -内酰胺酶高度稳定； ④具有PAE。碳青霉烯类药物对G+,G-呈明显的浓度依 赖关系和时间依赖性。
系，随着药物浓度的增加，PAE均有增加的趋势，
但过高的浓度并不能使PAE增加，却使药物的毒
副作用增加. 同时，PAE也具有时间依赖性，药物与受试菌株 的接触时间越长，PAE越长。
8.不良反应
Safety Profile of Meropenem An Updated Review of Over 6000 Patients Treated with Meropenem Drug Safety 2007 ;
5.耐药机制
以铜绿假单胞菌为例：
院内获得性 呼吸机相关性肺炎的首位病因 引起的菌血症死亡率70%
所有广谱抗菌素对其耐药已升高。
碳青霉烯耐绿脓的主要机制
蛋白孔道的丢失
外排泵
碳氢霉烯酶
膜孔蛋白(OprD) 丢失： （亚胺培南和美罗培南）
膜孔蛋白:位于G-菌细胞壁上，通常转运碱性
第三代头孢菌素可能引起对碳青霉烯的耐药性， 第三代头孢菌素能够引发多重耐药。
6.药代动力学
脑脊液浓度：
亚胺培南（1g）：正常脑组织：0.6-0.9mg/L；脑
膜炎：1.1-2.3mg/L；
美罗培南（1g） ： 0.1-2.8mg/L； 美罗培南（2g） ： 0.3-6.5mg/L；
7.药效学
③给药方式？
二、亚胺培南和美罗培南的比较
现状 化学式 作用机制 抗菌谱 耐药机制 药代动力学 药效学 不良反应 疗效系统评价 给药方案
1.现状
2.化学式
以亚胺培南为代表的第１代碳青霉烯类抗生素易 受肾脱氢肽酶破坏，故需联合用药。以美罗培南为代 表的碳青霉烯类抗生素因引入4位(R)甲基，从而获得 了在人体内对肾脱氢肽酶的稳定性，可以单独给药。
①评价指标：%T>MIC
临界值不同 不同抗生素 抑菌效应 青霉素类 头孢菌素 碳青霉烯类 30% 35－40% 20-30% 杀菌效应 50% 60－70% 40-50%
②抗生素后效应：PAE
亚胺培南：铜绿假单胞：4h；大肠埃希：2h；
美罗培南：铜绿假单胞：5h；大肠埃希：4h；
美罗培南略长
碳青霉烯类药物对G+和G-呈明显的浓度依赖关