全球创新药研发趋势与重点研发领域_张磊

药物研发与各种宏观 、 微观的环境因素联系紧密， 受国家政 策的影响和技术资源投入的制约， 是一个国家制药产业创新能力 近年来， 创新药物的研发难度不断提高， 上市数量不 的综合体现 。 断减少 。 笔者介绍了全球创新药物研发现状和趋势， 并就重点研 发领域和趋势进行了总结和分析， 以期为国内同行提供参考 。 1 1． 1 全球药品市场状况和研发格局悄然变化 欧美依然全球领先 当前，欧美仍为全球主要的医药市场 。 世界医药市 2011 年， 场以出厂价计算的药品市场价值约为 8 555 亿美元， 其中美国和 加拿大占 41． 8% ， 欧洲占 26． 8% ， 非洲、 亚洲 ( 不包括日本 ) 和澳 大利亚占 13． 7% ， 日本占 12． 0% ， 拉丁美洲占 5． 7% [1 ] 。 2011 年， 世界排名前 15 位的制药企业按地理区域划分， 欧洲 5 个，美国 [2 ] 日本 1 个， 其他地区 1 个 。 8 个， 美国是世界最主要的新药研发国 。 根据 IMS 的数据， 2006 年 美 国 市 场 占 56% ， 欧洲市场占 至 2010 年 间 上 市 新 药 销 售 额 ， 日本占 12% ， 其他占 6% ， 新兴市场占 2% 。 24% ， 2007 年至 2011 年上市的新化学或生物学实体共计 149 个， 其中美国 65 个， 欧洲 日本 20 个， 其他国家 12 个 。 根据美国 Tufts 药品研发研究 52 个， 中心的数据， 2005 年至 2007 年全球获批上市的新药有 75% 是在 美国 。 从时间和区域层面， 首次上市的新活性成分 （ NAS） 中美国 所占的比例遥遥领先 。 自 1992 年以来， 美国上市的 NAS 数量呈
荣誉协办
中国药科大学国际医药商学院 沈阳药科大学工商管理学院
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· 本刊视线 · Journal Views
China Pharmaceuticals
2014 年 1 月 20 日 第 23 卷第 2 期 Vol． 23，No． 2，January 20，2014
效率低下 。 根据 EvaluatePharma 公司预测， 创新产品销售峰值的 平均年度销售额还会继续下降， 从 2012 年的约 9 亿美元下降到 2015 年的约 6 亿美元 （ 不包括低于 1 亿美元的销售峰值产品 ） ， 如果没 主要原因是越来越难以提供比现有药物更有效的新产品 。 有能大幅度降低成本的新药开发方式， 新药研发的投资回报率将 继续面临挑战 [ 9 ] 。 2． 2 新药研发难度加大 近年来， 越来越复杂的新药研发过程主要体现在临床试验阶 段。 临床试验一般需要 6 ～ 7 年 。 Tufts 药物研发研究中心 2010 年 最新报告显示， 临床试验越来越复杂， 花费时间持续增加 。 2004 年至 2007 年和 2000 年至 2003 年相比， 临床试验需检验项目数 每个方案的总工作量增长了 54% 。 并且由于复杂 量增加了 49% ， 性增加， 受试者纳入标准提高， 导致符合标准受试者和受试者试 验完成比例分别下降了 21% 和 30% [ 10 ] 。 新药临床试验阶段研发 投入占整个研发投入的 57． 6% ， 而其中又主要是 Ⅲ 期临床试验， 占 36． 7% 。 除了研究本身对科学性的要求， 监管机构也加强了对临床试 “万络事件 ” 验部分的管理 。 以美国和欧盟为例， 爆发后， 美国 FDA 出台了美国食品药品管理法修正案 （ FDAAA ) ， 加大了对药品安全 的监管力度 。 根据该法案， 可要求企业开 FDA 被赋予了新的权利， 展一项或多项上市后临床试验， 来评估或鉴别药品严重风险 数据库
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全球创新药研发趋势与重点研发领域
张
（ 1． 西安杨森制药有限公司注册事务部， 北京
磊 1， 王艳霞 2
辽宁 沈阳 2． 沈阳药科大学工商管理学院， 110016）
100025；
摘要： 采用文献研究、 比较研究方法， 介绍了全球创新药研发趋势与重点研发领域。 医药市场欧美继续保持领导地位， 同时新兴市场崛 起; 新药投入产出比降低， 临床试验复杂性增加; 传统活跃领域仍是研发的侧重点， 但罕见药受到重视， 个体化研发时代到来。 制药企业 应目标明确， 关注热点领域， 才能 维 持企业的 不断 创新。 关键词： 创新药 物 ; 研发趋势; 药 物 研发 中图分类号： Ｒ95 文献标识码： A 文章编号： 1006 － 4931 ( 2014 ) 02 － 0001 － 04 数量减少， 亚洲研发地点增多 。 跨国制药企业 2001 年至 2006 年， 关闭 18 个； 美国开设 6 个研发地点， 在欧洲开设 2 个研发地点， 关闭 5 个； 亚洲开设 14 个研发地点， 关闭 1 个 。 此外， 在研发中心 方面， 世界各大制药公司纷纷在境外设立研发机构 。 美国近 30% 的新药研发活动在境外进行， 阿斯利康公司在 5 个国家设有 9 个 研发机构， 罗氏公司在 6 个国家设有 17 个研发机构， 葛兰素史克 公司在 7 个国家设有 24 个研发机构 [ 5 ] 。 2 2． 1 新药研发投入产出比降低且难度逐渐增大 新药研发投入产出比降低
[ 12 ] [ 11 ]
降低使大型制药企业大幅减少研发投资 。 但肿瘤仍是获得收入和 投资的关键领域 。 从收入角度来看， 肿瘤产品的近期成功无可争 辩， 而且这种趋势还将持续 。 2007 年至 2011 年上市的新产品在 2011 年产生的销售收入 中， 在 2012 年至 2016 年上市的 15% 来自肿瘤和免疫调节药物， 产 品 在 2016 年 产 生 的 销 售 额 中 ， 这 一 比 例 将 增 加 到 29% 。 对 其中 26% 是肿瘤药物并排名第一， 2011 年的在研产品分析发现， 高于其他任何治疗领域， 并且这一比例有望继续增长 。 1996 年至 肿瘤药物一直保持在首位， 且较之其他领 2011 年纵向数据比较， 域药物， 增势较猛 。 自 2009 年起， 其他各领域增长趋于平缓， 但肿 瘤药物仍保持强劲的增长势头 。 事实上， 肿瘤药物研发领域可能 “ ” 有更多的开发项目针对相同的分子靶点， 发展为 肿瘤学泡沫 ， 每个肿瘤靶点平均有 2． 6 个不同的在研化合物， 而所有治疗领域 平均是 1． 7 个 。 而 2011 年各治疗领域的靶点数量， 肿瘤高居榜 首， 为 397 个， 而第 2 位的中枢神经系统疾病仅为 222 个 。 且肿瘤 药物新靶点发现数量增长很快， 显示其在研发热点领域的地位 [9 ] 。 从 2012 年 1 月至 10 月 FDA 批准的新药来看， 已获批新药 达 30 个 。 其中抗肿瘤药物 11 个， 呼吸系统用药 、 血管和造血系统 用药各 3 个， 精神神经系统用药 、 内分泌和抗代谢用药 、 泌尿生殖 系统用药 、 胃肠道用药 、 眼科用药各 2 个， 抗感染用药 、 齿科用药 、 放射性诊断试剂各 1 个 。 美国在研药物排名第 1 位 2012 年至今， 可以看出， 抗肿瘤药持续了 的也是抗肿瘤药物， 数量多达 948 个 。 强劲势头， 仍牢牢占据重点研发领域首席 [ 16 ] 。 中枢神经系统疾病位居 2011 年新药研发领域的第 2 位 。 镇 痛是新药研发相当活跃的领域， 依靠现有的镇痛药物对某些类型 疼痛依然会束手无策 。 2003 年曾掀起了一阵扩大抗精神病适应 证的热潮， 而阿尔茨海默病的医疗费用在 2012 年已达 2 000 亿美 元， 且到 2 050 年， 这一数字可能会猛增到 10 000 亿美元 。 面对这 个巨大的市场， 虽然药物开发商一度曾取消或终止 101 个阿尔茨海 研发成功失败比仅为 默病药物的临床开发， 仅有 3 种药物上市， 制药企业仍然孜孜不倦， 重新定向研究。 目前， 各大制药公司 1 ∶ 34， 的产品线上共有 93 种药物开发用于阿尔茨海默病及其他痴呆症。 心脑血管药物作为传统的热门领域， 呈现出更加激烈的竞 争。 新型调节胆固醇药物胆固醇酯转运蛋白 （ CETP） 抑制剂， 成为 了各大制药巨头追逐的热点 。 CETP 抑制剂的确可减少动脉粥样 硬化的发生， 但同时也会导致心血管事件发生， 此类药物 （ 如默沙 “重磅炸弹 ” 东的 anacetrapib 和罗氏的 dalcetrapib） 有获得 级地位 的潜力 。 虽然首个 CETP 抑制剂， 辉瑞的 torcetrapib 在 2006 年遭 遇夭折， 因在试验中发生的由激素引起的高血压相关疾病， 死亡 除了默沙东和罗氏， 礼来正在开 仅是 CETP 抑制剂的独立事件 。 同时， 爱尔兰的 Amarin 生物 发第 4 个 CETP 抑制剂 evacetrapib。 制药公司也拥有领先的治疗高脂血症候选药物 AMＲ － 101 ， 并于 汤姆森 2012 年 11 月下旬已向 FDA 提交了这一新药的上市申请 。 路透社非常看好 AＲM － 101 ， 预计其 2016 年销售额将达到 23 亿 美元 [ 17 ] 。 3． 2 罕见病药物受到监管机构和制药企业重视 美国在研药物排名第 2 位的是罕见病 （ rare disease） 2012 年， 用药， 为 460 个 。 在美国， 罕见病是指在美国患病人群少于 20 万 的疾病类别， 已知约有 6 000 种罕见病， 治疗罕见病的药物通常 被称为孤儿药 （ orphan drug） 。 FDA 孤儿药发展办公室最新的研究 发现， 自 1983 年美国罕见病药品法案颁布， 到 2008 年， 已经有 治疗 200 多种疾病 。 每年授权的孤儿药 326 个孤儿药获批上市，
[3 ]
根据一项来自 50 个大型制药企业的调查研究， 6 个候选药 物中只有 1 个能进入临床试验并最终获美国食品与药物管理局 ( FDA ) 批准上市， 甚至还有许多新药在 Ⅲ 期临床试验中才被发现 从最初发现到最后上市， 需要 10 ～ 15 年的时间 。 而这小部 无效 。 分的上市药物中， 10 个ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ仅有 2 个的市场回报与研发投入持平 或超过研发投入 。 单个新药的研发成本 （ 包括研究过程中筛选无效所花费的费 用 ） 也在不断上升 。 19 世纪 70 年代新药研发成本为 1． 4 亿美元， 80 年代中期是 3． 2 亿美元， 90 年代后期达到 8 亿美元； 而 20 世 纪早期是 12 亿美元， 约为 19 世纪 2006 年则高达 13． 18 亿美元， 全球药品研发费用也呈上升趋势， 由 2004 年的 70 年代的 10 倍 。 到 2009 年为 659 亿美元， 476 亿美元持续增长， 2010 年为 674 亿 美元 。 美国国内制药企业研发费用自 1980 年以来持续增长， 由 到 2007 年增长为 479 亿美元 。 虽然近 5 年有微小波 20 亿美元， 整体趋势上升 。 自 1992 年以来， 动， 但仍保持在 500 亿美元上下， 美国药物研发与制造商协会 ( PhＲMA ) 成员研发投入占销售额的 比重维持在 18% 以上， 为 2010 年高达 22% ， 2011 年略有下降， [6 ] 近年来欧洲制药工业协会联合会 ( EFPIA ) 成员制药企 21． 1% 。 业研发投入占销售额的比重均在 17% 以上 。 近年来， 新药上市的速度明显放缓 。 全球平均 2001 年以来， 远低于前 5 年平均每年约 50 个新药的水 每年上市 25 个新药， 平 [7 ] 。 仅为 21 个 。 美国 FDA 2010 年又创下了近年来的最低水平， 下设部门 CDEＲ 总结了截至 2012 年 11 月 30 日， 自 1993 年以来 20 年 间 提 交 给 FDA 的 新 分 子 实 体 和 新 生 物 制 品 实 体 （ NME / 以及 FDA 批准的数量 。 仅为 2002 年是最低点， NBE） 申请数量， 个和 个 。 年至 年， 这 22 17 1993 2001 2个 数字平均值分别为 36． 1 和 31． 4 。 而 2003 年 至 2012 年 间 ， 平 均 值 分 别 为 32． 7 和 可以看出， 提交申请数和批 准数量， 24． 9 。 尤 其是 批 准 数 量 近 10 年 显著低于上一个 10 年 [ 8 ] 。 新药研发投入产出比降低， 新药研发
持续快速增长趋势， 1995 年一度达到 70% ； 近 10 年虽增速减缓， 但仍保持着领先地位， 而从区域来看， 近 10 2011 年为 60% 左右 。 年来， 各地区上市 NAS 数量占全球的比例， 美国仍稳居领先地 位。 这个比例美国的平均值是 52． 7% ， 而次之 2002 年至 2011 年， 的欧洲为 22% 。 尤其是 2011 年， 在欧洲和日本都下降的情况下， 美国强劲增长并达到 64% ， 欧洲仅为 12% 。 1． 2 新兴市场增长迅速 包 IMS 所指的新兴市场是医药市场高速发展的 17 个国家， 巴西 、 中国 、 埃及 、 印度 、 印度尼西亚 、 墨西哥 、 巴基斯 括阿根廷 、 坦、 波兰 、 罗马尼亚 、 俄罗斯 、 南非 、 泰国 、 土耳其 、 委内瑞拉 、 越南 和乌克兰 。 其中， 巴西 、 中国和印度等新兴国家经济体发展迅速， 吸引研发活动和投资行为的转移 。 巴西和中 2010 年至 2011 年， 国市场增长都超过 20% ， 2010 年分别为 20． 1% 和 21． 9% ， 2011 年分别为 20． 0% 和 21． 9% ； 相比之下， 同 期欧洲市场增长仅为 1． 8% 和 2． 6% ， 美国 为 3． 3% 和 3． 6% [ 4 ] 。 近年来， 各国纷纷通过在新兴市场设 立研发中心 、 与合同研发组织 ( CＲO ) 合作 等方式， 将药品部分研发工作的地点向新 兴市场转移 。 前述情况导致欧洲研发地点