肿瘤免疫治疗新进展
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肿瘤免疫治疗新进展
从2011年的诺贝尔医学奖说起——
2011 年10 月3 日美国洛克菲勒大学 教授Ralph M. Steinman 因“发现树
突状细胞及其在获得性免疫中的作用”
奖得诺贝尔生理学或医学奖。
目前树突状细胞疫苗治疗已经广泛进入临床应用，治疗乳腺癌、肺癌、消化道肿瘤、前列 腺癌、肾癌和恶性黑色素瘤等的临床研究超过200项。
随机、双盲、Ⅲ期临床试验，纳入的受试者来北美、南美、欧洲及非洲的13个国家125个中心。
Ipilimumab ：静脉滴注3mg /kg; gp100 ：皮下注射，2mg /kg 主要研究终点：OS 次要研究终点：ORR、应答持续时间、PFS、安全性
Hodi FS et al. N Engl J Med. 2010;363(8):711-23.
长期随访结果（中位随访时间7.6年）——RFS
Eggermont AM et al. J Clin Oncol. 2012;30(31):3810-8.
长期随访结果（中位随访时间7.6年）——亚组分析 黑色素瘤Ⅲ-N1期患者
PEG-IFN-α-2b辅助治疗带来的获益在黑色素瘤Ⅲ-N1期患者中更明显，中位RFS： 6.4 vs. 3.7
主要研究终点： irPFS (免疫相关 的无进展生存期)
–联合化疗方案: 175 mg/m2 紫杉醇 + 卡铂（AUC = 6） q 3 weeks –Ipilimumab：诱导 期，10 mg/kg q 3 weeks ；维持期，10 mg/kg q 12 weeks，直至肿瘤进展、死亡或出现 无法耐受的毒性 。 –Ipilimumab同步治疗：在化疗诱导肿瘤抗原释放的早期同时给予Ipilimumab –Ipilimumab分段治疗：在化疗诱导肿瘤抗原释放后给予Ipilimumab
ห้องสมุดไป่ตู้
Mao JP.Journal of International Pharmaceutical Research. 2013; 40(2):127-36
消除肿瘤细胞逃逸是肿瘤免疫治疗的框架策略
强化T细胞识别能 力 促进细胞免疫 功能 消除肿瘤细胞对T 细胞抑制性因素
肿瘤 逃逸
Mao JP.Journal of International Pharmaceutical Research. 2013; 40(2):127-36
Eggermont AM et al. J Clin Oncol. 2012;30(31):3810-8.
长期随访结果（中位随访时间7.6年）——亚组分析 Ⅲ-N1期溃疡性黑色素瘤患者
亚组分析显示： Ⅲ-N1期溃疡性黑色素瘤患者接受PEG-IFN-α-2b辅助治疗，RFS、DMFS、OS延长，具有最大获益。
疗程5年（若治疗期间患者可保持ECOG PS评分0-1 ）
1:1 随机
观察组(n=629)
主要研究终点：RFS（无复发生存期）
次要研究终点：DMFS（无远端转移生存期）、OS（总生存期）、 HRQOL（健康相关生活质量）
Eggermont AM et al. J Clin Oncol. 2012;30(31):3810-8.
以CTLA-4和PD-1（及PD-L1，细胞程序性死亡配体1）等为靶点，阻断抑制性信号通 路，以解除T细胞抑制的免疫抑制治疗得到人们的重视。
CTLA-4是T细胞上的一种跨膜受体， 与CD28 共同享有B7 分子配体。CTLA4 与B7分子结合后诱导T细胞无反应性， 参与免疫反应的负调节。
PD-1和配体分子B7-H1结合可以在 体外导致T细胞死亡、抑制增殖和分 泌某些细胞因子，B7-H1在T细胞活化 的过程中作为负性共刺激分子存在， 诱导CTL凋亡是其介导肿瘤逃逸的主 要机制。
肿瘤细胞B7家族共刺激分子表达降低，使T细 胞识别耐受 肿瘤细胞高表达抑制性因子
肿瘤细胞高表达导致淋巴细胞失能死亡的配体
分子（如：PD-1）；上调抑制性受体（如： CTLA-4） 肿瘤浸润调节性T细胞（Treg）和髓系抑制性细
胞（MDSC），利用过表达免疫抑制因子和分子，
削弱T细胞的功能或致其凋亡
Robert C et al. N Engl J Med. 2011;364(26):2517-26.
Ipilimumab联合DTIC治疗III 期或IV 期黑色素瘤初治患者 ——有效持续时间更长
Ipilimumab+DTIC （n=250）
CR PR SD ORR 16% 13.6% 18.0% 15.2%
亚组分析显示： Ⅲ-N1期溃疡性黑色素瘤患者接受PEG-IFN-α-2b辅助治疗，RFS、DMFS、OS延长，具有最大获益。
PEG-IFN-α-2b 中位OS（年） N/R 观察组 3.6
Eggermont AM et al. J Clin Oncol. 2012;30(31):3810-8.
基于EORTC 18991随访3.8年的数据结果，FDA已于 2011年3月29日批准PEG-IFN-α-2b用于Ⅲ期黑色素瘤 手切除后的辅助治疗。
治疗靶点
CD20 CD33 CD52 Her-2/neu EGFR VEGF
90Y标记抗CD20 131I标记抗CD20
适应症 低分化B淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤 急性髓样白血病 慢性B细胞白血病 乳腺癌 晚期结直肠癌 转移性结直肠癌 非霍奇金淋巴瘤 非霍奇金淋巴瘤
T细胞免疫调节的抗体治疗 ——解除T细胞抑制的免疫抑制治疗得到人们的重视
肿瘤免疫治疗领域发展的不同阶段及重要里程碑
近几年肿瘤免疫治疗的大幅进展主要得益于 对肿瘤生物学及免疫学原则的理解
各种肿瘤免疫治疗均围绕着如何解决肿瘤对免疫的抑制及逃脱T细胞免疫监视而展开
肿瘤细胞免疫逃逸的原因： 肿瘤细胞通过抗原修饰降低免疫原性 MHC- Ⅰ分子和抗原加工处理关键分子表达下
调或异常，造成T细胞对肿瘤识别能力降低
Weber JS et al. Cancer. 2013;119(9):1675-82.
Ipilimumab治疗不可手术切除的III 期或IV 期黑色素瘤复治患者的Ⅲ期 临床试验——研究总结
o 抗CTLA -4 单克隆抗体Ipilimumab 在晚期黑色素瘤的治疗中取得了历 史性的突破，这是首个临床研究实质性地改善了晚期黑色素瘤患者的 总生存期。 o 基于此项研究， Ipilimumab于2011被FDA 批准用于治疗转移性黑色 素瘤患者，同年被EMA批准用于治疗复治的晚期黑色素瘤患者。 o irAE大部分可以通过密切监测和使用皮质类固醇得到控制。
Ipilimumab联合紫杉醇/卡铂一线治疗晚期肺癌患者的Ⅱ期临床试验 （ IIIB/IV期非小细胞肺癌和广泛期小细胞癌）
随机、双盲、国际多中心Ⅱ期临床试验。2个队列：130例ED-SCLC初治患者，204例IIIB/IV期NSCLC初治患者
IPI：Ipilimumab C：化疗方案紫杉醇/卡铂 P：Placebo
免疫治疗成为继手术、放疗和化疗后又一种重要的抗肿瘤治疗手段。 美国《科学》杂志将“肿瘤免疫疗法”作为2013年六大科学领域最值得 关注的领域之一
The U. S. National Institutes of Health. DC Vaccine［EB/OL].［2012-09-18]. http;//clinicaltrials．
主要研究终点：OS 次要研究终点：PFS、ORR、DCR、治疗缓解时间（Time to response）、缓解持续时间
（Duration of response）、安全性。
Robert C et al. N Engl J Med. 2011;364(26):2517-26.
Ipilimumab联合DTIC治疗III 期或IV 期黑色素瘤初治患者 ——显著改善生存
增加T细胞应答的已知多种靶点
CTLA-4：细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 PD-1：程序性细胞死亡蛋白1；PD-L1：细胞程序性死亡配体1
Mellman I et al. Nature. 2011;480(7378):480-9.
Ipilimumab （CTLA-4抗体）治疗不可手术切除的III 期或IV 期黑色素瘤 复治患者的Ⅲ期临床试验
DTIC (n=252)
0.8% 9.5% 19.8% 10.3%
P值
P=0.09
疾病控制率
33.2%
30.2%
P=0.41
中位缓解持续时间(Duration of response)
（月）
Robert C et al. N Engl J Med. 2011;364(26):2517-26.
Ipilimumab联合DTIC治疗III 期或IV 期黑色素瘤初治患者 ——安全性结果
Robert C et al. N Engl J Med. 2011;364(26):2517-26.
Ipilimumab联合DTIC治疗III 期或IV 期黑色素瘤初治患者 的Ⅲ期临床试验——研究总 结
o o o o Ipilimumab和DTIC 联合方案可以显著提高未经治疗的转移性黑色素瘤患者的总生存期。 首个研究显示化疗联合免疫治疗在晚期黑色素瘤患者的有效性。 免疫治疗的药物起效时间晚于传统化疗，并且可以持续更长时间。 Ipilimumab治疗出现的irAE主要为皮肤和胃肠道毒性反应，虽然发生的比例较高，但大部分经治疗后是可逆的。 irAE 与既往报告的Ipilimumab Ⅲ期临床试验一致，但肝功能指标升高的发生率更高。
PEG-IFN-α-2b 中位RFS（年） 2.7
观察组 1.7 中位MDFS（年）
PEG-IFN-α-2b 4.0
观察组 2.3
Eggermont AM et al. J Clin Oncol. 2012;30(31):3810-8.
长期随访结果（中位随访时间7.6年）——亚组分析 Ⅲ-N1期溃疡性黑色素瘤患者
细胞因子的免疫治疗进展 （非特异性免疫治疗）
PEG-IFN-α-2b用于Ⅲ期黑色素瘤术后辅助治疗 Ⅲ期临床 EORTC 18991
开放性、多中心、随机对照研究
PEG-IFN-α-2b组（n=627） 诱导期：皮下注射 6μg/kg/wk，8周 ；维持期：3μg/kg/wk 接受全淋巴结切除术后的 Ⅲ期黑色素瘤患者 （n=1256）
Wolchok J. Ann Oncol. 2012;23 Suppl 8:viii15-21
Ipilimumab联合DTIC（达卡巴嗪）治疗III 期或IV 期黑色素瘤初治患者 的Ⅲ期临床试验
国际性、随机、双盲对照Ⅲ期临床试验
Ipilimumab：10 mg /kg； 达卡巴嗪 ：850mg/m2
Ipilimumab治疗不可手术切除的III 期或IV 期黑色素瘤复治患者 ——显著延长总生存期达10个月
Hodi FS et al. N Engl J Med. 2010;363(8):711-23.
Ipilimumab治疗不可手术切除的III 期或IV 期黑色素瘤复治患者 ——Ipilimumab单药组的客观缓解率达10.9%
Herndon TM et al. Oncologist. 2012;17(10):1323-8.
肿瘤抗体治疗的进展
近20 多年来单克隆抗体已在肿瘤治疗领域得到广泛应用
早期获得批准用于临床的抗肿瘤单克隆抗体
单抗名称
Rituximab Calicheamicin Alemtuzumab Trastuzumab Cetuximab Bevacizumab Ibritumomab tiuxetan Tositumomab
疗效评估：
中位PFS
（月）
Hodi FS et al. N Engl J Med. 2010;363(8):711-23.
Ipilimumab治疗不可手术切除的III 期或IV 期黑色素瘤复治患者 ——安全性分析
药物治疗引起的最常见不良事件是irAE(免疫相关不良事件)。
研究中的irAE最常见的是皮肤和胃肠道症状。 2-5度的irAE一般发生于诱导期（最初12周）。大部分的3/4度irAE可以通过密切监测和使用皮质类固醇得 到缓解。诱导期的irAE的中位缓解时间约为6周（2-4度irAE ）和8周（3/4度irAE ），大部分2-4度irAE可 在12周内得到缓解。
从2011年的诺贝尔医学奖说起——
2011 年10 月3 日美国洛克菲勒大学 教授Ralph M. Steinman 因“发现树
突状细胞及其在获得性免疫中的作用”
奖得诺贝尔生理学或医学奖。
目前树突状细胞疫苗治疗已经广泛进入临床应用，治疗乳腺癌、肺癌、消化道肿瘤、前列 腺癌、肾癌和恶性黑色素瘤等的临床研究超过200项。
随机、双盲、Ⅲ期临床试验，纳入的受试者来北美、南美、欧洲及非洲的13个国家125个中心。
Ipilimumab ：静脉滴注3mg /kg; gp100 ：皮下注射，2mg /kg 主要研究终点：OS 次要研究终点：ORR、应答持续时间、PFS、安全性
Hodi FS et al. N Engl J Med. 2010;363(8):711-23.
长期随访结果（中位随访时间7.6年）——RFS
Eggermont AM et al. J Clin Oncol. 2012;30(31):3810-8.
长期随访结果（中位随访时间7.6年）——亚组分析 黑色素瘤Ⅲ-N1期患者
PEG-IFN-α-2b辅助治疗带来的获益在黑色素瘤Ⅲ-N1期患者中更明显，中位RFS： 6.4 vs. 3.7
主要研究终点： irPFS (免疫相关 的无进展生存期)
–联合化疗方案: 175 mg/m2 紫杉醇 + 卡铂（AUC = 6） q 3 weeks –Ipilimumab：诱导 期，10 mg/kg q 3 weeks ；维持期，10 mg/kg q 12 weeks，直至肿瘤进展、死亡或出现 无法耐受的毒性 。 –Ipilimumab同步治疗：在化疗诱导肿瘤抗原释放的早期同时给予Ipilimumab –Ipilimumab分段治疗：在化疗诱导肿瘤抗原释放后给予Ipilimumab
ห้องสมุดไป่ตู้
Mao JP.Journal of International Pharmaceutical Research. 2013; 40(2):127-36
消除肿瘤细胞逃逸是肿瘤免疫治疗的框架策略
强化T细胞识别能 力 促进细胞免疫 功能 消除肿瘤细胞对T 细胞抑制性因素
肿瘤 逃逸
Mao JP.Journal of International Pharmaceutical Research. 2013; 40(2):127-36
Eggermont AM et al. J Clin Oncol. 2012;30(31):3810-8.
长期随访结果（中位随访时间7.6年）——亚组分析 Ⅲ-N1期溃疡性黑色素瘤患者
亚组分析显示： Ⅲ-N1期溃疡性黑色素瘤患者接受PEG-IFN-α-2b辅助治疗，RFS、DMFS、OS延长，具有最大获益。
疗程5年（若治疗期间患者可保持ECOG PS评分0-1 ）
1:1 随机
观察组(n=629)
主要研究终点：RFS（无复发生存期）
次要研究终点：DMFS（无远端转移生存期）、OS（总生存期）、 HRQOL（健康相关生活质量）
Eggermont AM et al. J Clin Oncol. 2012;30(31):3810-8.
以CTLA-4和PD-1（及PD-L1，细胞程序性死亡配体1）等为靶点，阻断抑制性信号通 路，以解除T细胞抑制的免疫抑制治疗得到人们的重视。
CTLA-4是T细胞上的一种跨膜受体， 与CD28 共同享有B7 分子配体。CTLA4 与B7分子结合后诱导T细胞无反应性， 参与免疫反应的负调节。
PD-1和配体分子B7-H1结合可以在 体外导致T细胞死亡、抑制增殖和分 泌某些细胞因子，B7-H1在T细胞活化 的过程中作为负性共刺激分子存在， 诱导CTL凋亡是其介导肿瘤逃逸的主 要机制。
肿瘤细胞B7家族共刺激分子表达降低，使T细 胞识别耐受 肿瘤细胞高表达抑制性因子
肿瘤细胞高表达导致淋巴细胞失能死亡的配体
分子（如：PD-1）；上调抑制性受体（如： CTLA-4） 肿瘤浸润调节性T细胞（Treg）和髓系抑制性细
胞（MDSC），利用过表达免疫抑制因子和分子，
削弱T细胞的功能或致其凋亡
Robert C et al. N Engl J Med. 2011;364(26):2517-26.
Ipilimumab联合DTIC治疗III 期或IV 期黑色素瘤初治患者 ——有效持续时间更长
Ipilimumab+DTIC （n=250）
CR PR SD ORR 16% 13.6% 18.0% 15.2%
亚组分析显示： Ⅲ-N1期溃疡性黑色素瘤患者接受PEG-IFN-α-2b辅助治疗，RFS、DMFS、OS延长，具有最大获益。
PEG-IFN-α-2b 中位OS（年） N/R 观察组 3.6
Eggermont AM et al. J Clin Oncol. 2012;30(31):3810-8.
基于EORTC 18991随访3.8年的数据结果，FDA已于 2011年3月29日批准PEG-IFN-α-2b用于Ⅲ期黑色素瘤 手切除后的辅助治疗。
治疗靶点
CD20 CD33 CD52 Her-2/neu EGFR VEGF
90Y标记抗CD20 131I标记抗CD20
适应症 低分化B淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤 急性髓样白血病 慢性B细胞白血病 乳腺癌 晚期结直肠癌 转移性结直肠癌 非霍奇金淋巴瘤 非霍奇金淋巴瘤
T细胞免疫调节的抗体治疗 ——解除T细胞抑制的免疫抑制治疗得到人们的重视
肿瘤免疫治疗领域发展的不同阶段及重要里程碑
近几年肿瘤免疫治疗的大幅进展主要得益于 对肿瘤生物学及免疫学原则的理解
各种肿瘤免疫治疗均围绕着如何解决肿瘤对免疫的抑制及逃脱T细胞免疫监视而展开
肿瘤细胞免疫逃逸的原因： 肿瘤细胞通过抗原修饰降低免疫原性 MHC- Ⅰ分子和抗原加工处理关键分子表达下
调或异常，造成T细胞对肿瘤识别能力降低
Weber JS et al. Cancer. 2013;119(9):1675-82.
Ipilimumab治疗不可手术切除的III 期或IV 期黑色素瘤复治患者的Ⅲ期 临床试验——研究总结
o 抗CTLA -4 单克隆抗体Ipilimumab 在晚期黑色素瘤的治疗中取得了历 史性的突破，这是首个临床研究实质性地改善了晚期黑色素瘤患者的 总生存期。 o 基于此项研究， Ipilimumab于2011被FDA 批准用于治疗转移性黑色 素瘤患者，同年被EMA批准用于治疗复治的晚期黑色素瘤患者。 o irAE大部分可以通过密切监测和使用皮质类固醇得到控制。
Ipilimumab联合紫杉醇/卡铂一线治疗晚期肺癌患者的Ⅱ期临床试验 （ IIIB/IV期非小细胞肺癌和广泛期小细胞癌）
随机、双盲、国际多中心Ⅱ期临床试验。2个队列：130例ED-SCLC初治患者，204例IIIB/IV期NSCLC初治患者
IPI：Ipilimumab C：化疗方案紫杉醇/卡铂 P：Placebo
免疫治疗成为继手术、放疗和化疗后又一种重要的抗肿瘤治疗手段。 美国《科学》杂志将“肿瘤免疫疗法”作为2013年六大科学领域最值得 关注的领域之一
The U. S. National Institutes of Health. DC Vaccine［EB/OL].［2012-09-18]. http;//clinicaltrials．
主要研究终点：OS 次要研究终点：PFS、ORR、DCR、治疗缓解时间（Time to response）、缓解持续时间
（Duration of response）、安全性。
Robert C et al. N Engl J Med. 2011;364(26):2517-26.
Ipilimumab联合DTIC治疗III 期或IV 期黑色素瘤初治患者 ——显著改善生存
增加T细胞应答的已知多种靶点
CTLA-4：细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 PD-1：程序性细胞死亡蛋白1；PD-L1：细胞程序性死亡配体1
Mellman I et al. Nature. 2011;480(7378):480-9.
Ipilimumab （CTLA-4抗体）治疗不可手术切除的III 期或IV 期黑色素瘤 复治患者的Ⅲ期临床试验
DTIC (n=252)
0.8% 9.5% 19.8% 10.3%
P值
P=0.09
疾病控制率
33.2%
30.2%
P=0.41
中位缓解持续时间(Duration of response)
（月）
Robert C et al. N Engl J Med. 2011;364(26):2517-26.
Ipilimumab联合DTIC治疗III 期或IV 期黑色素瘤初治患者 ——安全性结果
Robert C et al. N Engl J Med. 2011;364(26):2517-26.
Ipilimumab联合DTIC治疗III 期或IV 期黑色素瘤初治患者 的Ⅲ期临床试验——研究总 结
o o o o Ipilimumab和DTIC 联合方案可以显著提高未经治疗的转移性黑色素瘤患者的总生存期。 首个研究显示化疗联合免疫治疗在晚期黑色素瘤患者的有效性。 免疫治疗的药物起效时间晚于传统化疗，并且可以持续更长时间。 Ipilimumab治疗出现的irAE主要为皮肤和胃肠道毒性反应，虽然发生的比例较高，但大部分经治疗后是可逆的。 irAE 与既往报告的Ipilimumab Ⅲ期临床试验一致，但肝功能指标升高的发生率更高。
PEG-IFN-α-2b 中位RFS（年） 2.7
观察组 1.7 中位MDFS（年）
PEG-IFN-α-2b 4.0
观察组 2.3
Eggermont AM et al. J Clin Oncol. 2012;30(31):3810-8.
长期随访结果（中位随访时间7.6年）——亚组分析 Ⅲ-N1期溃疡性黑色素瘤患者
细胞因子的免疫治疗进展 （非特异性免疫治疗）
PEG-IFN-α-2b用于Ⅲ期黑色素瘤术后辅助治疗 Ⅲ期临床 EORTC 18991
开放性、多中心、随机对照研究
PEG-IFN-α-2b组（n=627） 诱导期：皮下注射 6μg/kg/wk，8周 ；维持期：3μg/kg/wk 接受全淋巴结切除术后的 Ⅲ期黑色素瘤患者 （n=1256）
Wolchok J. Ann Oncol. 2012;23 Suppl 8:viii15-21
Ipilimumab联合DTIC（达卡巴嗪）治疗III 期或IV 期黑色素瘤初治患者 的Ⅲ期临床试验
国际性、随机、双盲对照Ⅲ期临床试验
Ipilimumab：10 mg /kg； 达卡巴嗪 ：850mg/m2
Ipilimumab治疗不可手术切除的III 期或IV 期黑色素瘤复治患者 ——显著延长总生存期达10个月
Hodi FS et al. N Engl J Med. 2010;363(8):711-23.
Ipilimumab治疗不可手术切除的III 期或IV 期黑色素瘤复治患者 ——Ipilimumab单药组的客观缓解率达10.9%
Herndon TM et al. Oncologist. 2012;17(10):1323-8.
肿瘤抗体治疗的进展
近20 多年来单克隆抗体已在肿瘤治疗领域得到广泛应用
早期获得批准用于临床的抗肿瘤单克隆抗体
单抗名称
Rituximab Calicheamicin Alemtuzumab Trastuzumab Cetuximab Bevacizumab Ibritumomab tiuxetan Tositumomab
疗效评估：
中位PFS
（月）
Hodi FS et al. N Engl J Med. 2010;363(8):711-23.
Ipilimumab治疗不可手术切除的III 期或IV 期黑色素瘤复治患者 ——安全性分析
药物治疗引起的最常见不良事件是irAE(免疫相关不良事件)。
研究中的irAE最常见的是皮肤和胃肠道症状。 2-5度的irAE一般发生于诱导期（最初12周）。大部分的3/4度irAE可以通过密切监测和使用皮质类固醇得 到缓解。诱导期的irAE的中位缓解时间约为6周（2-4度irAE ）和8周（3/4度irAE ），大部分2-4度irAE可 在12周内得到缓解。