血脑屏障 精粹

血脑屏障是指脑毛细血管阻止某些物质（多半是有害的）由血液进入脑组织的结构。

19 世纪末,德国细菌学家Ehrlich 发现注入机体的染料可以将全身所有器官染色,却独独不能将大脑染色。

后来他的一个学生Goldman 继续了这个实验,发现将染料注入脑髓液中,只有大脑被染色而其他器官不被染色,由此Goldman 正式提出了血脑屏障(blood brain barrier BBB) 的概念。

直到20 世纪60 年代,电子显微镜的研究才揭示了血脑屏障的解剖学基础。

血脑屏障的基本结构特点包括：
（1）毛细血管内皮细胞之间的紧密连接；
（2）毛细血管基膜致密；
（3）毛细血管基膜外有星形胶质细胞终足围绕形成的胶质膜。

血脑屏障作用：
1.阻止某些物质（多半是有害的）由血液进入脑组织的结构
2.减少受甚至不受循环血液中有害物质的损害
3.保持脑组织内环境的基本稳定
4.维持中枢神经系统正常生理状态
某些物质在通过脑毛细血管内皮细胞时将遭受到胞浆内酶系统的作用而被破坏，所以即使能进入毛细血管内皮细胞的物质也不一定都能通过血脑屏障而进入脑实质。

现已发现脑毛细血管内皮细胞含有单胺氧化酶(MAO)可使属于单胺类的神经递质(如儿茶酚胺，5－羟色胺等，见后)氧化分解，又γ－氨基丁酸(GABA)虽然可被脑毛细血管内皮细胞摄入，但却又遭受细胞内GABA转氨酶的作用而被破坏，如果用β－氨基乙酸抑制该酶则GABA是可以进入脑组织的。

脑毛细血管壁内的这种生物转化作用加强了血脑屏障的屏蔽功能，使脑组织的内环境免受血液中化学成份骤然变动的影响
葡萄糖、氨基酸和各种离子是靠载体转运的。

凡营养上必需的氨基酸大都转运迅速，而难以越过血脑屏障的都是非必需氨基酸。

影响血脑屏障功能的因素：
1、高渗溶液用高渗溶液（如高露醇）灌注颈动脉，可使血脑屏障开放，这一过程是可逆
2、高温高温会使BBB的通透性增加，导致脑水肿、脑细胞损伤。

3、冷冻脑冻伤时血管内皮生长因子A在脑血管内皮上的高度表达是导致BBB通透性增
加的一个因素。

4、肿瘤不同性质的脑肿瘤引起血脑屏障功能不同改变。

5、年龄年幼的BBB较年轻的BBB通透性高，而年老的BBB较年轻的BBB更易受损。

基于脑脊液生化指标的疾病监测及预防
由于BBB的存在,血和脑脊液中许多物质的含量有极大的区别,BBB受到破坏时,脑脊液或血液中物质含量发生变化,其程度与BBB破坏的程度相关。

所以可通过测定相应物质含量可评价BBB的功能和通透性,但此类结论较为间接,而且此类指标的灵敏度各不相同。

觉常见的方法有：
1) BBB指数:BBB指数计算公式,即BBB指数=脑脊液白蛋白/血清白蛋白。

(2)髓鞘碱性蛋白可通过测定血中的髓鞘碱性蛋白来了解BBB破坏程度。

(3) ZO - 1蛋白ZO - 1蛋白是构成血脑屏障紧密连接的主要蛋白成分之一,发现ZO - 1水平在缺血再灌注损伤后6h即发生明显的降低,随后急速降低,表明毛细血管内皮细胞紧密连接完整性在再灌注损伤早期即受到破坏,由此提示ZO - 1蛋白水平的变化可作为血脑屏障破坏的标志。

但目前中医药在血脑屏障生化指标方面的研究相当薄弱。

老年痴呆与血脑屏障：
老年痴呆（阿尔茨海默氏症）是一种不可逆的、渐进性脑部疾病，缓慢地破坏记忆和思维能力，最终会扰乱主要器官的功能。

阿尔茨海默氏症的一个特征是β—淀粉样蛋白质的积累，这种蛋白质会破坏神经元，使得患者认知受损、记忆丧失。

研究发现阿尔茨海默氏症与血脑屏障可能有关。

有一种β—淀粉样蛋白质与老年痴呆的发展有关，通过影响血脑屏障，可以减缓这种蛋白质的积累。

研究者称，血脑屏障中P-糖蛋白表达降低，有可能是阿尔茨海默氏症早期迹象，而这时认知能力问题可能还非常正常。

老年痴呆诊疗中的一个挑战就是在脑部还未受什么侵害时尽早地确诊疾病。

今后患病小鼠的饮食中将会被加入能激活PXR的化合物，然后吃这种食物12-18个月，同时定期检视它们的认知能力，以及P-糖蛋白水平。

以便确认这种饮食疗法是否能够延缓认知受损。

跨越血脑屏障：
1. 高渗性BBB开放法
该方法最早是20 多年前由神经外科专家Edward 建立的,他将糖溶液由颈动脉注入人体,这样脑毛细血管存在高浓度的糖,迫使其吸收周围内皮细胞的水,使内皮细胞收缩从而造成细胞间的间隙,这个效应可以持续20～30 分钟,在此期间,那些正常情况下不能通过血脑屏障的分子就可以进入大脑内了。

动物实验表明,与颈动脉没有注入糖溶液的对照相比,该方法将药物传递到脑的效率是前者的10—100 倍。

2、转运蛋白辅助进入法
一些研究者正尝试利用内皮细胞膜上的一些转运蛋白来辅助药物进入。

Banks 认为最近几年人们所知的转运蛋白的数量增长的很快,这使得利用它们携带药物跨越血脑屏障成为可能,并认为“BBB不再是一堵墙而是一扇门。

”
利用转运蛋白辅助药物进入大脑的策略最大的优点是它的通用性。

理论上所有的药物都可以通过此法进入大脑。

但是这种方法也有一定的缺点。

Kreuter 认为利用这种方法传递药物的剂量是有限的,因为转运蛋白的数量和其所能辅助进入细胞的蛋白数量是有限的,另外,每
一个抗体上所能连接的蛋白的数量也是有限的。

对于只需低剂量就可以发挥作用的神经营养因子而言,用这种方法是合适的,但对那些需要高剂量才能发挥作用的药物而言,这种方法可能并不适用。

3、纳米粒法
科学家们还发现纳米粒也可以用于携带药物进入大脑。

纳米粒是指粒径为10～1000nm 的聚合物胶体给药体系。

Kreuter用纳米粒将阿霉素带入到带有脑肿瘤的家兔脑中,治愈了40 %的家兔,这些家兔在未给药的情况下,10—20 天就死亡了,而在注入纳米粒六个月后,家兔的肿瘤消失了,仅留下了一些疤痕。

虽然在纳米粒是如何穿越血脑屏障的问题上,科学家们的意见并不一致。

Pardridge 认为,纳米粒以松弛内皮细胞间的紧密连接或溶解内皮细胞的细胞膜的方式破坏血脑屏障而进入脑细胞;而Kreuter等根据他们的实验结果却认为纳米粒在进入细胞时并未破坏血脑屏障。

但是科学家们一致认为纳米粒在携带药物进入脑细胞方面有良好的前景。