血脑屏障 ppt课件
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脑小血管病ppt课件
❖ 这些表现可同时存在亦可单独存在，它们虽然不是 CSVD唯一特有表现，但高度提示CSVD。
7
腔隙性脑梗死 脑白质病变 微出血 扩大的血管周围间隙
8
脑小血管病的病理
❖ 血管的病理改变：
✓ 小动脉硬化：微粥样硬化斑、玻璃样变性、纤维素 样坏死、微动脉瘤、节段性结构紊乱等病理改变常 见。同时可见脑深部白质出血、微血管迂曲、毛细 血管密度减少等。
粉样蛋白-p(Ap)沉积在脑微小血管及毛细血管的血 管壁上。
❖ 脑淀粉样血管病的成因在分类上有散发型和少见的 家族型。
11
脑淀粉样血管病的临床表现
❖ CAA可以完全无症状，特别是80岁以上的老年人。 ❖ 目前认识的CAA特征临床表现至少有： ✓ 脑叶出血:随着患者年龄递增，CAA在自发性脑叶出
血病因中的比例递增。 ✓ 认知功能障碍和痴呆：CAA与认知功能障碍显著相
2
脑小血管分布示意图 3
脑小血管病（ cerebral small vessel disease, CSVD)
概述：
❖ 脑小血管功能： ✓ 1、血液运输：管壁的病变、血管的迂曲以及数量的变化会
导致血供障碍 ✓ 2、脑血流量调节：小动脉舒缩—脑血供储备能力的基础 ✓ 3、血脑屏障：脑小血管内皮细胞与小血管紧密连接构成了
22
巨大的血管周围间隙
23
脑小血管病的临床表现
❖ CSVD临床表现相对均一，60%为隐匿起病，80%呈进 展病程。
❖ CSVD造成的皮质下型血管性认知障碍（s-VCI），是 最常见且具同质性的VCI亚型。除认知受损外，还表 现有上运动单位受累、步态不稳或易跌、尿失禁、 假性延髓麻痹及帕金森病样等躯体症状，也较易伴 发抑郁等情感障碍。
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腔隙性脑梗死 脑白质病变 微出血 扩大的血管周围间隙
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脑小血管病的病理
❖ 血管的病理改变：
✓ 小动脉硬化：微粥样硬化斑、玻璃样变性、纤维素 样坏死、微动脉瘤、节段性结构紊乱等病理改变常 见。同时可见脑深部白质出血、微血管迂曲、毛细 血管密度减少等。
粉样蛋白-p(Ap)沉积在脑微小血管及毛细血管的血 管壁上。
❖ 脑淀粉样血管病的成因在分类上有散发型和少见的 家族型。
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脑淀粉样血管病的临床表现
❖ CAA可以完全无症状，特别是80岁以上的老年人。 ❖ 目前认识的CAA特征临床表现至少有： ✓ 脑叶出血:随着患者年龄递增，CAA在自发性脑叶出
血病因中的比例递增。 ✓ 认知功能障碍和痴呆：CAA与认知功能障碍显著相
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脑小血管分布示意图 3
脑小血管病（ cerebral small vessel disease, CSVD)
概述：
❖ 脑小血管功能： ✓ 1、血液运输：管壁的病变、血管的迂曲以及数量的变化会
导致血供障碍 ✓ 2、脑血流量调节：小动脉舒缩—脑血供储备能力的基础 ✓ 3、血脑屏障：脑小血管内皮细胞与小血管紧密连接构成了
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巨大的血管周围间隙
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脑小血管病的临床表现
❖ CSVD临床表现相对均一，60%为隐匿起病，80%呈进 展病程。
❖ CSVD造成的皮质下型血管性认知障碍（s-VCI），是 最常见且具同质性的VCI亚型。除认知受损外，还表 现有上运动单位受累、步态不稳或易跌、尿失禁、 假性延髓麻痹及帕金森病样等躯体症状，也较易伴 发抑郁等情感障碍。
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《血脑屏障》
5
（8）弱碱性药物则相反，在酸性环境中大部 分解离，在碱性环境中不易解离。
（9）每个药物都有特定的pKa值。
（10）某些酸性或碱性药物的pKa值与酸性强 度的关系：其酸性药物pKa越低，酸性越强； 碱性药物pKa越高，碱性越强。
（11）在生理pH变化范围内，弱酸性和弱碱 性药物大多数呈非解离型，被动扩散较快。
14
四、药物的代谢
药物代谢是指药物在体内发生的结构变化。大 多数药物主要在肝脏，部分药物也可在其他组 织，被有关的酶催化而进行化学变化。这些酶 往常己惯称为药物代谢酶，简称药酶。
药物生物转化的意义在于：使药理活性改变。 由活性药物转化为无活性的代谢物，称灭活； 由无活性或活性较低的药物变有活性或活性较 强的药物，称活化。
（1）药物的脂/水分配系数（lipid/aqueous partition coefficient)愈大，在脂质层的浓度愈高，跨膜转运速 度愈快。
（2）解离型极性大，脂溶性小，难以扩散；非解离 型极性小，脂溶性大，容易跨膜扩散。
（3）非解离型药物的多少，取决于药物的解离常数 （Ka）和体液的pH，可用Henderson-Hasselbach公式 说明。式中pKa是解离常数的负对数值。
1.与血浆蛋白结合 2.局部器官血流量 3.组织的亲合力 4.体液的pH值和药物的理化性质
13
5 体内屏障 （1）血-脑屏障（blood-brain barrier)：
血-脑之间有一种选择性阻止各种物质由 血入脑的屏障，称血脑屏障。它有利于 维持中枢神经系统内环境的相对稳定。 （2）胎盘屏障(placental barrier)：将母 亲与胎儿血液隔开的胎盘也起屏障作用， 称胎盘屏障。
4
（4）弱酸性药物 [HA]/[A- ]=log-1（pKa - pH） （5）弱碱性药物 [BH+]/[B]=log-1（pKa - pH） （6）当pH=pKa时，[HA]=[A-]或
（8）弱碱性药物则相反，在酸性环境中大部 分解离，在碱性环境中不易解离。
（9）每个药物都有特定的pKa值。
（10）某些酸性或碱性药物的pKa值与酸性强 度的关系：其酸性药物pKa越低，酸性越强； 碱性药物pKa越高，碱性越强。
（11）在生理pH变化范围内，弱酸性和弱碱 性药物大多数呈非解离型，被动扩散较快。
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四、药物的代谢
药物代谢是指药物在体内发生的结构变化。大 多数药物主要在肝脏，部分药物也可在其他组 织，被有关的酶催化而进行化学变化。这些酶 往常己惯称为药物代谢酶，简称药酶。
药物生物转化的意义在于：使药理活性改变。 由活性药物转化为无活性的代谢物，称灭活； 由无活性或活性较低的药物变有活性或活性较 强的药物，称活化。
（1）药物的脂/水分配系数（lipid/aqueous partition coefficient)愈大，在脂质层的浓度愈高，跨膜转运速 度愈快。
（2）解离型极性大，脂溶性小，难以扩散；非解离 型极性小，脂溶性大，容易跨膜扩散。
（3）非解离型药物的多少，取决于药物的解离常数 （Ka）和体液的pH，可用Henderson-Hasselbach公式 说明。式中pKa是解离常数的负对数值。
1.与血浆蛋白结合 2.局部器官血流量 3.组织的亲合力 4.体液的pH值和药物的理化性质
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5 体内屏障 （1）血-脑屏障（blood-brain barrier)：
血-脑之间有一种选择性阻止各种物质由 血入脑的屏障，称血脑屏障。它有利于 维持中枢神经系统内环境的相对稳定。 （2）胎盘屏障(placental barrier)：将母 亲与胎儿血液隔开的胎盘也起屏障作用， 称胎盘屏障。
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（4）弱酸性药物 [HA]/[A- ]=log-1（pKa - pH） （5）弱碱性药物 [BH+]/[B]=log-1（pKa - pH） （6）当pH=pKa时，[HA]=[A-]或
血脑屏障2013.11
血中胆红素增高，通过新 生儿未发育健全的血脑屏 障进入中枢神经系统，在 大脑基底节、视丘下核、 苍白球等部位引起病变。 主要表现为重度黄疸肌张 力过低或过高，嗜睡、拒 奶、强直、角弓反张、惊 厥等。
4.神经血管单元 (Neurovascular Unit)
神经血管单元 (Neurovascular Unit， NVU): 组成血脑屏障的各成分与邻近 的神经细胞共同组成的功能单位，主 要以旁分泌的方式在生理和病理条件 下相互影响、相互作用。包括神经元、 星形胶质细胞、小胶质细胞、血管内 皮细胞、血管周细胞、基底膜以及细 胞外基质。
周细胞(Pericyte)
• 属于血管平滑肌细胞系 • 与内皮细胞共用基膜 • 与内皮细胞之间存在特化连接
周细胞
包裹脑微小/毛细血管30%-70%
周细胞的功能
周细胞的缩血管作用
星形胶质细胞终足(Astrocyte end-foot)
调节水分子进出脑组织 调节电解质代谢 调节小血管通透性
NVU in Alzheimer's Disease
5.其它血脑屏障相关疾病
狂犬病 帕金森病 精神分裂症 慢性病理性疼痛 中枢神经系统创伤 肌萎缩脊髓侧索硬化症
……
Nearly all large-molecule pharmaceutics & 98% of small molecules
阿尔兹海默氏病 (Alzheimer’s disease)
进行性认知障碍，以神经毒性Аβ在血管和脑实质中的聚集、神经 元损害以及神经缠结为病理特征。
Amyloid peptide β (Аβ) 发挥中心作用
Аβ内向流
BBB 对Аβ的清除
3.其它血脑屏障开放的情况
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4.神经血管单元 (Neurovascular Unit)
神经血管单元 (Neurovascular Unit， NVU): 组成血脑屏障的各成分与邻近 的神经细胞共同组成的功能单位，主 要以旁分泌的方式在生理和病理条件 下相互影响、相互作用。包括神经元、 星形胶质细胞、小胶质细胞、血管内 皮细胞、血管周细胞、基底膜以及细 胞外基质。
周细胞(Pericyte)
• 属于血管平滑肌细胞系 • 与内皮细胞共用基膜 • 与内皮细胞之间存在特化连接
周细胞
包裹脑微小/毛细血管30%-70%
周细胞的功能
周细胞的缩血管作用
星形胶质细胞终足(Astrocyte end-foot)
调节水分子进出脑组织 调节电解质代谢 调节小血管通透性
NVU in Alzheimer's Disease
5.其它血脑屏障相关疾病
狂犬病 帕金森病 精神分裂症 慢性病理性疼痛 中枢神经系统创伤 肌萎缩脊髓侧索硬化症
……
Nearly all large-molecule pharmaceutics & 98% of small molecules
阿尔兹海默氏病 (Alzheimer’s disease)
进行性认知障碍，以神经毒性Аβ在血管和脑实质中的聚集、神经 元损害以及神经缠结为病理特征。
Amyloid peptide β (Аβ) 发挥中心作用
Аβ内向流
BBB 对Аβ的清除
3.其它血脑屏障开放的情况
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血脑屏障讲座课件
蛋白结合率：
血浆中许多化合物是与血浆蛋白结合的。小分子化合物如激素，与血浆蛋白 质结合后就不容易透过血脑屏障，因此无从发挥其生理效应；必须待其游离 以后才能通过屏障发挥其效应。
即使通过受体介导的转运，
也不能保障药物“穿”得过血脑屏障
“
因为转运蛋白的数量和其所能辅助进入细胞的蛋白数量是有限的，另外，每
MPTP：一种可使血脑屏障受损的化学物质， 模拟脑卒中状态。
M.F. Saulino, et al. J Neuro Rese. 1994, 37:384.
11 11
障， 还能有效修复血脑屏障
Sham
Control
Low Dose Middle Dose High Dose
* High Dose Group与Control Group比：P<0.05；# Middle Dose Group与Control Group比， P<0.05。
一个抗体上所能连接的蛋白的数量也是有限的，那么对于需要高剂量才能发
挥作用的药物而言，利用内皮细胞膜上的一些转运蛋白来辅助药物进入BBB，
” 这种方法可能并不适用。
——Kreuter 教授
有限的转运蛋白数量导致生物大分子在全身循环的生物利用度低， 在脑内的生物利用度更低
产品 NGF 1 NGF 2 NGF 3 NGF4
面对血脑屏障， 神经生长因子，挤不进，穿
不过，破不开
脑苷肌肽透过血脑屏障充分发挥药理作用
外源性牛脑神经节苷脂混合物，经静脉注射后可透过血 脑屏障，进入脑组织中发挥神经保护作用。
经MPTห้องสมุดไป่ตู้-处理后， 3H-BBG透过受损血脑屏障的量
3H-BBG透过正常血脑屏障的量
血浆中许多化合物是与血浆蛋白结合的。小分子化合物如激素，与血浆蛋白 质结合后就不容易透过血脑屏障，因此无从发挥其生理效应；必须待其游离 以后才能通过屏障发挥其效应。
即使通过受体介导的转运，
也不能保障药物“穿”得过血脑屏障
“
因为转运蛋白的数量和其所能辅助进入细胞的蛋白数量是有限的，另外，每
MPTP：一种可使血脑屏障受损的化学物质， 模拟脑卒中状态。
M.F. Saulino, et al. J Neuro Rese. 1994, 37:384.
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障， 还能有效修复血脑屏障
Sham
Control
Low Dose Middle Dose High Dose
* High Dose Group与Control Group比：P<0.05；# Middle Dose Group与Control Group比， P<0.05。
一个抗体上所能连接的蛋白的数量也是有限的，那么对于需要高剂量才能发
挥作用的药物而言，利用内皮细胞膜上的一些转运蛋白来辅助药物进入BBB，
” 这种方法可能并不适用。
——Kreuter 教授
有限的转运蛋白数量导致生物大分子在全身循环的生物利用度低， 在脑内的生物利用度更低
产品 NGF 1 NGF 2 NGF 3 NGF4
面对血脑屏障， 神经生长因子，挤不进，穿
不过，破不开
脑苷肌肽透过血脑屏障充分发挥药理作用
外源性牛脑神经节苷脂混合物，经静脉注射后可透过血 脑屏障，进入脑组织中发挥神经保护作用。
经MPTห้องสมุดไป่ตู้-处理后， 3H-BBG透过受损血脑屏障的量
3H-BBG透过正常血脑屏障的量
血脑屏障及其突破课堂讲解
能有关。有一种β—淀粉样蛋白质与老 年痴呆的发展有关，通过影响血脑屏障， 可以减缓这种蛋白质的积累。
Hiv与血脑屏障：
耶鲁大学医学院和北卡罗来纳大学的研究人 研究者们采集了72份美国加州旧金
山的 HIV 新近感染者的血液和脑脊 液样品。他们发现，仅仅在几个月 内，70个人中的脑脊液中可以检出 HIV 的存在。被试验者中的四分之 一段时间之后，这些HIV病毒逐渐发生变异， 一的人在一年后，被发现他们体内 开始变得不同于血液循环系统中的那些 HIV 在中枢神经系统中的 HIV 可以独立 病毒颗粒。 于血液循环系统中的 HIV 完成复制。 然而，针对血液中的抗 HIV药物并不能很好 地杀死那些在脑部存在的变异后的 HIV病毒， 可能对清除 hiv 病毒储存库有潜在效 因而在一定时间之后，这些存活下来的变异 果。 hiv 病毒的储存库有相当一部分 HIV病毒能够对神经系统和精神健康产生很 躲在脑子里头。一些现有的储存库激 大的负面影响，比如可以造成大脑的萎缩。 活剂由于分子太大无法作用于大脑。 这个技术很有可能能帮助攻克hiv。 员们发现，在 HIV 感染后的四个月内， HIV 病毒就可以突破血脑屏障，进入大脑，并在 大脑中稳定存在。
当大脑生病的时候，这反而变
成了累赘：脑部肿瘤，帕金森， 阿兹海默，精神分裂 ... 等等等， 很多机理上对它们有效的药物， 都被会血脑屏障无情的拒之门 外
血脑屏障的阻碍：
更宽泛的来说，大多数药物，
由于“体型”或者“体质”的原因， 都无法越过血脑屏障。只有一些 特别设计的药物，通过“易容术” ，可以伪装成良民，透过屏障， 渗透进大脑。但是这些药物的体 量有限，一些化疗药，在最佳的 情况下，也只能渗透进20%，有 效性并不高。而且，易容术的适 用范围比较窄，并不是所有药物 都能靠整容蒙骗过关。血脑屏障 ，就这样，成为了每一个研究神 经类药物的研究者的噩梦。
血脑屏障
发育的影响
新生儿血脑屏障发育不全，通透性较高。 正在迅速生长的脑组织对某些积，也可能是由于代谢物的高转换率所致。 人群中儿童期容易发生核黄疸、脑膜炎等中 枢神经系统感染
病理情况下血脑屏障通透性变化
•中枢神经系统疾病常引起血脑屏障结构和功能的 剧烈变化。如新生儿核黄疸河血管性脑水肿。使 脑毛细血管内皮细胞间紧密连接开放，屏障的通 透性显著提高以致血浆白蛋白(分子量69000)这样 的大分子物质都可通过屏障。 •严重脑损伤导致血脑屏障的严重破坏，使血清蛋 白也可通过屏障进入脑组织。 •电离辐射、激光和超声波都可使血脑屏障的通透 性增加
血脑屏障： 是血液与脑组织 间的一种特殊屏障，它主要 由脑毛细血管内皮细胞及其 间的紧密连接,毛细血管基底 膜及嵌入其中的周细胞和星 形胶质细胞等形成的胶质膜。
血--脑屏障电镜图
血--脑屏障模式图
主要结构--紧密连接
主要组成 1.跨膜蛋白 2.胞质附着蛋白
(紧密连接支持结构的基础)
3.细胞骨架蛋白
文献来源
胡宇飞老师的课件
/huyufei/2011.html 血脑屏障的研究进展 朱明启 综述, 赵宝东 审校 《生命的化学》2003 年23 卷3 期 跨越血脑屏障 2 0 0 8 年6 月中华中医药学刊第26卷 第6期 《医用生物化学》，人民卫生出版社，北京，1977。 W．F．Ganong，Review of Medical Physiology，10th ed.， Lange Medical Publications，California，1981． 陈兴洲, 陆兵勋, 石向群, 等1 大鼠大脑中动脉暂时性闭塞 后脑毛细血管内皮细胞凋亡[ J ] 1 中风与神经疾病杂志,1998 , 15 ( 4) : 195 – 1971
血脑屏障ppt课件
影响血脑屏障功能的因素
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高渗溶液 用高渗溶液（如高露醇）灌注颈动脉， 可使血脑屏障开放，这一过程是可逆的
高温 高温会使BBB的通透性增加，导致脑水肿、 脑细胞损伤。
冷冻 脑冻伤时血管内皮生长因子A在脑血管内 皮上的高度表达是导致BBB通透性增加的一个因 素。
肿瘤 不同性质的脑肿瘤引起血脑屏障功能不同 改变。
例如，巴比妥是一种中枢麻醉药但其亲脂性弱，故进 入脑组织很慢，但如改造成苯巴比妥，由于具有较强 的亲脂性，故能更容易通过血脑屏障进入脑组织，很 快发挥其催眠麻醉效应。又如吗啡改造成二乙酰吗啡 就比较容易通过亲脂性内皮细胞膜到达脑组织更快发 挥其镇痛作用。
物质的亲水性
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溶质所带电荷越多形成氢键的能力越强，水溶性也越 强，通过血脑屏障的能力也越差。
年龄 年幼的BBB较年轻的BBB通透性高，而年老
病理情况下血脑屏障的变化
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中枢神经系统疾病常引起血脑屏障结构和功能的剧烈 变化。
如新生儿核黄疸和血管性脑水肿，使脑毛细血管内皮 细胞间紧密连接开放，屏障的通透性显著提高以致血 浆白蛋白（分子量为69000）这样的大分子物质都可 通过屏障。
严重脑损伤导致血脑屏障的严重破坏，使血清蛋白也 可通过屏障进入脑组织。
电离辐射、激光和超声波都可使血脑屏障的通透性增 加。
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脑的不同区域的血脑屏障也存在着差别。脑的某些部分，如下丘脑第三 脑室周围和延髓后缘区等处的室周器官，血-脑屏障比较薄弱，毛细血管 壁对许多物质的通透性高于脑的其它部分。
肾上腺素和去甲肾上腺素由于水溶性强而且羟基多， 很难通过屏障入脑。
氨基酸能通过血脑屏障，但胺则很难。
与血浆蛋白的结合程度
血脑屏障
血脑屏障的概念
血脑屏障是指脑毛细血管阻止某些物质（多 半是有害的）由血液进入脑组织的结构。
生物学意义 中枢神经的神经元在正常活动时，需要有一 个非常稳定的内环境
血脑屏障的基本结构
血脑屏障的基本结构特点包括： （1）毛细血管内皮细胞之间的紧
密连接； （2）毛细血管基膜致密； （3）毛细血管基膜外有星形胶质
影响血脑屏障功能的因素
高渗溶液 高温 冷冻 肿瘤 年龄
病理情况下血脑屏障的变化
中枢神经系统疾病常引起血脑屏障结构和功能 的剧烈变化。
如新生儿核黄疸和血管性脑水肿，使脑毛细血 管内皮细胞间紧密连接开放，屏障的通透性显 著提高以致血浆白蛋白（分子量为69000）这样 的大分子物质都可通过屏障。
血脑屏障
血脑屏障
血脑屏障的概念和发现 血脑屏障的基本结构 决定血脑屏障通透性的因素
血脑屏障的发现
20世纪初 注射苯丙胺
这些事实都启示人们想到有保护脑组织的“屏 障”存在
血脑屏障最初是一个解剖概念。它主要具有防御 功能，使大脑有用的营养物质和代谢产物可以自 由通过，并防止外界有害物质进人大脑，因此叫 血脑屏障。
很好a
氯霉素、甲硝唑、磺胺嘧啶、TMP-SMZ、异烟肼、氟康唑、伏立康唑
好b
青霉素类：青霉素G、氨苄西林、美洛西林、哌拉西林、替卡西林 头孢菌素类：头孢呋辛、头孢他啶、头孢噻肟、头孢曲松、头孢唑肟、头孢吡肟、头孢匹胺 喹诺酮类：氟喹诺酮类，如环丙沙星、左氧氟沙星、依诺沙星、加替沙星、莫西沙星
其他：氨曲南、亚胺培南、帕尼培南、舒巴坦、克拉维酸、利福平
小分子化合物如激素，与血浆蛋白质结合后就 不容易透过血脑屏障，因此无从发挥其生理效 应，必须待其游离以后才能通过屏障发挥其效 应。
脑脊液及浆膜腔积液检查PPT课件
• CK 0.5-2U/L 脑实质坏死
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4、病原体检查
1．显微镜检查 涂片 •革兰氏染色：细菌化脓性脑膜炎时其阳性率约为6090% •抗酸染色：结核菌 •印度墨汁染色：隐球菌
2．细菌培养 主要用于脑膜炎奈瑟菌、链球菌、葡萄球菌 、 大肠埃希菌、流感嗜血杆菌分离培养
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墨汁染色
原理:墨汁染色（负染色法），背景着色而菌体本身不着色的染色法称负 染色法。在黑色印度墨水的背景下，可清晰观察到酵母细胞周围环绕 着一圈明亮的区域，即粘多糖荚膜，因此印度墨汁可以检测到是否有 囊状物包裹的酵母存在，此法用以观察细菌及某种真菌的荚膜等
●随年龄不同也有所差别，正常儿童脑脊液蛋白含量0.1～0.2g ／L，50岁以上者为0.3～0.4g／L
●一般而言，脑脊液总蛋白不超过0.4g／L为正常范围
31
临床意义
↑↑↑：化脓性脑膜炎 ↑↑：结核性脑膜炎 ↑：病毒性脑膜炎
32
生化学检查
氯化物
脑脊液氯化物来自血液，但高于血液浓度，含量与血浆浓度密 切相关（应同时查血氯水平）。按氯离子计算其浓度约为血清 的1.2～1.3（平均1.25）倍。正常值为120～130mmol／L，儿 童略低 脑脊液氯化物降低较有意义，往往与糖降低同步发生
化脑： 白细胞显著增加，以 N 为主 结脑：白细胞中度增加，早期以 N 为主，中晚期 以 L 为主 病脑：白细胞轻度增加，以 L 为主 脑寄生虫病： WBC↑ E↑ 急性脑膜白血病：WBC↑ ，可见原始及幼稚细胞
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注意事项
• 1、标本采集1小时内计数完毕 • 2、血性脑脊液白细胞数必须校正 • 3、细胞计数时如发现皱缩或肿胀红细胞应
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参考值 成人：2.5～ 4.5mmol/L 儿童：2.8～ 4.5mmol/L 脑脊液/血浆： 0.3～0.9
《血脑屏障》课件
维持内环境稳定
总结词
血脑屏障能够调节大脑与血液之间的离子、水分和营养物质的交换，维持大脑内部环境 的稳定。
详细描述
血脑屏障能够控制离子和水分的进出，维持大脑内部的渗透压平衡。同时，它还能够调 节营养物质的运输，保证大脑获得足够的能量和营养物质。在病理状态下，血脑屏障的 调节功能可能会受到影响，导致大脑内部环境的紊乱。因此，保持血脑屏障的正常结构
防止感染和炎症扩散
防止血液中的有害物质进入大脑，保 护大脑免受损伤。
保护大脑免受感染和炎症的侵害，维 持大脑健康。
调节大脑中的物质浓度
控制小分子物质和营养物质的进入， 维持大脑的正常功能。
02
血脑屏障的生理作用
物质运
总结词
血脑屏障能够选择性地进行物质运输，控制大脑与血液之间 的物质交换。
详细描述
功能
保护大脑免受血液中有害物质的侵害，维持大脑内部环境的相对稳定，保证大 脑的正常功能。
血脑屏障的结构
脑毛细血管内皮细胞
形成紧密连接，限制物质通过 。
基膜
包围内皮细胞，提供结构支持 。
星形胶质细胞
环绕毛细血管，参与形成血脑 屏障。
神经胶质细胞
参与形成血脑屏障，调节物质 通过。
血脑屏障的重要性
维持大脑内部环境的稳定
人工膜模型
利用生物相容性材料制备人工膜，模拟血脑屏障的通透性、选择性 等特性。
血脑屏障的体内研究
动物模型
利用小鼠、大鼠等动物建立血脑屏障动物模型，通过观察药物在脑组织中的分布、浓度等指标，评估 药物的透过能力和治疗效果。
临床试验
在人体上进行药物试验，通过观察药物在脑组织中的浓度和分布，评估药物的透过能力和治疗效果。
血脑屏障[严选材料]
![血脑屏障[严选材料]](https://img.taocdn.com/s3/m/8b71f6499ec3d5bbfc0a7406.png)
Ensure material exchange
专业调研
13
4.决定血脑屏障通透性的因素
• 物质的脂溶性 • 物质的亲水性 • 与血浆蛋白的结合程度 • 载体转运系统 • 发育的影响 ……
专业调研
14
5.血脑屏障各组分详解
血管腔面
a
内皮细胞
b
紧密连接
c
基膜
d
周细胞
e4
星星形形胶胶质质细细胞胞终终足足
Basement membrane Pericytes
End -feet of astrocytes
专业调研
11
中枢和外周毛细血管的差别
外周
CNS
内皮细胞
有窗孔、多小泡
无窗孔、缺乏小泡
内皮细胞连接
有间隙
紧密连接
周细胞
很少
有
基膜
无
胶质细胞
无
有 星形胶质细胞终足
内皮细胞含有的酶 无
类
内皮细胞是否能收 含收缩蛋白，对组织
物质交换非常丰富
专业调研
3
Following questions
毒素 H2O
药物
ATP
专业调研
4
How to protect?
BRAIN
BLOOD
BCB
CSF
专业调研
5
一、什么是血脑屏障
血脑屏障(blood-brain barrier, BBB)：在血液和脑之间，选择性 地阻止某些物质由血进入脑的屏 障。
—— Semin Immunopathol (2010)
专业调研
40
多发性硬化 (Multiple sclerosis)
专业调研
专业调研
13
4.决定血脑屏障通透性的因素
• 物质的脂溶性 • 物质的亲水性 • 与血浆蛋白的结合程度 • 载体转运系统 • 发育的影响 ……
专业调研
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5.血脑屏障各组分详解
血管腔面
a
内皮细胞
b
紧密连接
c
基膜
d
周细胞
e4
星星形形胶胶质质细细胞胞终终足足
Basement membrane Pericytes
End -feet of astrocytes
专业调研
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中枢和外周毛细血管的差别
外周
CNS
内皮细胞
有窗孔、多小泡
无窗孔、缺乏小泡
内皮细胞连接
有间隙
紧密连接
周细胞
很少
有
基膜
无
胶质细胞
无
有 星形胶质细胞终足
内皮细胞含有的酶 无
类
内皮细胞是否能收 含收缩蛋白，对组织
物质交换非常丰富
专业调研
3
Following questions
毒素 H2O
药物
ATP
专业调研
4
How to protect?
BRAIN
BLOOD
BCB
CSF
专业调研
5
一、什么是血脑屏障
血脑屏障(blood-brain barrier, BBB)：在血液和脑之间，选择性 地阻止某些物质由血进入脑的屏 障。
—— Semin Immunopathol (2010)
专业调研
40
多发性硬化 (Multiple sclerosis)
专业调研
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• 如何有效地使药物穿越血脑屏障进入脑细 胞以达到治疗的目的？
跨越血脑屏障
• 1. 高渗性BBB开放法 • 该方法最早是20 多年前由神经外科专家Edward
建立的,他将糖溶液由颈动脉注入人体,这样脑毛 细血管存在高浓度的糖,迫使其吸收周围内皮细胞 的水,使内皮细胞收缩从而造成细胞间的间隙,这 个效应可以持续20～30 分钟,在此期间,那些正常 情况下不能通过血脑屏障的分子就可以进入大脑 内了。动物实验表明,与颈动脉没有注入糖溶液的 对照相比,该方法将药物传递到脑的效率是前者的 10—100 倍。
3. 纳米粒法
• 科学家们还发现纳米粒也可以用于携带药物进入大脑。纳 米粒是指粒径为10～1000nm 的聚合物胶体给药体系。 Kreuter用纳米粒将阿霉素带入到带有脑肿瘤的家兔脑中, 治愈了40 %的家兔,这些家兔在未给药的情况下,10—20 天就死亡了,而在注入纳米粒六个月后,家兔的肿瘤消失了 ,仅留下了一些疤痕。
膜对周围细胞的生长分化也起着调节作用, 脑血管内皮细胞生长和分 化就是星形胶质细胞通过基膜来完成的。
血脑屏障作用
• 1.阻止某些物质（多半是有害的）由血液 进入脑组织的结构
• 2.减少受甚至不受循环血液中有害物质的 损害
• 3.保持脑组织内环境的基本稳定 • 4.维持中枢神经系统正常生理状态
血脑屏障通透性
Blood brain barrier
血脑屏障现象的发现
19 世纪末,德国细菌学家Ehrlich 发现注入机体的染料可以将全身所有器官 染色,却独独不能将大脑染色。后来他的一 个学生Goldman 继续了这个实验,发现将染 料注入脑髓液中,只有大脑被染色而其他器 官不被染色,由此Goldman 正式提出了血脑 屏障(blood brain barrier BBB) 的概念。
2. 转运蛋白辅助进入法
• 一些研究者正尝试利用内皮细胞膜上的一些转运蛋白来辅 助药物进入。Banks 认为最近几年人们所知的转运蛋白的 数量增长的很快,这使得利用它们携带药物跨越血脑屏障成 为可能,并认为“BBB不再是一堵墙而是一扇门。”
• 利用转运蛋白辅助药物进入大脑的策略最大的优点是它的 通用性。理论上所有的药物都可以通过此法进入大脑。但 是这种方法也有一定的缺点。Kreuter 认为利用这种方法 传递药物的剂量是有限的,因为转运蛋白的数量和其所能辅 助进入细胞的蛋白数量是有限的,另外,每一个抗体上所能 连接的蛋白的数量也是有限的。对于只需低剂量就可以发 挥作用的神经营养因子而言,用这种方法是合适的,但对那 些需要高剂量才能发挥作用的药物而言,这种方法可能并不 适用。
• 与血浆蛋白的结合程度
血浆中许多化合物是与血浆蛋白结合的。 小分子化合物如激素，与血浆蛋白质结合 后就不容易透过血脑屏障，因此无从发挥 其生理效应；必须待其游离以后才能通过 屏障发挥其效应。
• 载体运转系统
脑毛细血管内皮细胞有多种载体蛋白， 能将血中物质运出内皮细胞。载体蛋白有 较高的选择性，一种载体蛋白常只能转运 一种物质，脑血管内皮细胞的特异性载体 蛋白，可使一些难于通过血脑屏障的物质 顺利转运迅速入脑
直到20 世纪60 年代,电子显微镜的研究 才揭示了血脑屏障的解剖学基础。
血脑屏障： 是血液与脑组织 间的一种特殊屏障，它主要 由脑毛细血管内皮细胞及其 间的紧密连接,毛细血管基底 膜及嵌入其中的周细胞和星 形胶质细胞终足形成的胶质 膜。
主要结构
紧密连接
• 主要由 • 1.跨膜蛋白
(claudins, occludin, and junction adhesion molecule) • 2.胞质附着蛋白 （ TJ 支持结构的 基础） • 3.细胞骨架蛋白(维 持TJ 的稳定)
物质通过血脑屏障的方式
病理
核黄疸
• 又名胆红素脑病，指新生儿高胆红素血症时，未结合胆红 素通过血脑屏障，损害中枢神经系统，大脑基底核，视丘 下核、苍白球等神经核被黄染，导致脑性瘫痪。
• 新生儿血脑屏障发育不全，通透性较高。若黄疸因血中游 离胆红素与结合胆红素浓度增高导致，游离胆红素具有较 强的亲脂性，能透过细胞膜，当它进入脑组织后，可产生 胆红素的毒性作用而致胆红素脑病,从而影响脑的正常功 能。
• 物质通过血脑屏障的难易取决于两方面的 影响因素：一是物质本身的性质和状态； 另一是血脑屏双分子层结构， 物质的极性与亲脂性之间呈负相关。在药 物学上应用这一原理，可以把某些作用于 中枢神经系统的药物进行化学修饰，降低 其极性，增强其亲水性，使其能更迅速地 透过血脑屏障，从而提高药物的疗效。例 如把巴比妥转变为苯巴比妥而提高催眠药 的效果。
• 所以临床上通常以血清胆红素浓度来估计核黄疸的危险性 ，一般认为血清总胆红素浓度高于342μmol／L(20mg／ d1)时有发生胆红素脑病的危险，但通常要以游离胆红素 的升高为主。
• 由于血脑屏障的存在,许多神经中枢系统疾 病的潜在治疗药物在应用中受到限制,故在 寻找治疗该类疾病的新方法和新药物时，
星形胶 质细胞
• 脑血管的超微结构研究表明, 星形胶质细胞环脑血管 现象，是脑血管的一个独有的特点。 大量事实表明: 星形胶质细胞对EC 有
极大的影响, 对BBB 的
维持有着重要的作用。
基膜
• 基膜主要由IV 型 胶原、层连蛋白 内肌动蛋白、纤
维连接蛋白以及一些糖蛋白等组成,
研究发现,
• IV 型胶原可以直接与层连蛋白, 也可 • 以通过内肌动蛋白与层连蛋白连接, 形成聚合体 • 网, 同时, 纤维连接蛋白可将基膜与周围组织以及 • 细胞外间质相连,基膜对BBB 的屏障作用维持起着重要作用。另外,基
内皮细胞 • 脑血管EC 与其他组织EC 的主要区别在于前 者具有复杂的TJ 和丰富的线粒体, 但缺少跨膜转 运的质膜小泡(plasma vesicle) 以及缺乏细胞孔。 另外, 脑血管细胞内皮细胞的胞膜上含有一些特殊 蛋白: 碱性磷酸酶、r - 谷氨酸转肽酶、糖转蛋白、 转铁蛋白受体等。以上结构是脑血管内皮细胞特有 的, 它们对维持脑血管内皮TJ 功能具有重要作 用。
跨越血脑屏障
• 1. 高渗性BBB开放法 • 该方法最早是20 多年前由神经外科专家Edward
建立的,他将糖溶液由颈动脉注入人体,这样脑毛 细血管存在高浓度的糖,迫使其吸收周围内皮细胞 的水,使内皮细胞收缩从而造成细胞间的间隙,这 个效应可以持续20～30 分钟,在此期间,那些正常 情况下不能通过血脑屏障的分子就可以进入大脑 内了。动物实验表明,与颈动脉没有注入糖溶液的 对照相比,该方法将药物传递到脑的效率是前者的 10—100 倍。
3. 纳米粒法
• 科学家们还发现纳米粒也可以用于携带药物进入大脑。纳 米粒是指粒径为10～1000nm 的聚合物胶体给药体系。 Kreuter用纳米粒将阿霉素带入到带有脑肿瘤的家兔脑中, 治愈了40 %的家兔,这些家兔在未给药的情况下,10—20 天就死亡了,而在注入纳米粒六个月后,家兔的肿瘤消失了 ,仅留下了一些疤痕。
膜对周围细胞的生长分化也起着调节作用, 脑血管内皮细胞生长和分 化就是星形胶质细胞通过基膜来完成的。
血脑屏障作用
• 1.阻止某些物质（多半是有害的）由血液 进入脑组织的结构
• 2.减少受甚至不受循环血液中有害物质的 损害
• 3.保持脑组织内环境的基本稳定 • 4.维持中枢神经系统正常生理状态
血脑屏障通透性
Blood brain barrier
血脑屏障现象的发现
19 世纪末,德国细菌学家Ehrlich 发现注入机体的染料可以将全身所有器官 染色,却独独不能将大脑染色。后来他的一 个学生Goldman 继续了这个实验,发现将染 料注入脑髓液中,只有大脑被染色而其他器 官不被染色,由此Goldman 正式提出了血脑 屏障(blood brain barrier BBB) 的概念。
2. 转运蛋白辅助进入法
• 一些研究者正尝试利用内皮细胞膜上的一些转运蛋白来辅 助药物进入。Banks 认为最近几年人们所知的转运蛋白的 数量增长的很快,这使得利用它们携带药物跨越血脑屏障成 为可能,并认为“BBB不再是一堵墙而是一扇门。”
• 利用转运蛋白辅助药物进入大脑的策略最大的优点是它的 通用性。理论上所有的药物都可以通过此法进入大脑。但 是这种方法也有一定的缺点。Kreuter 认为利用这种方法 传递药物的剂量是有限的,因为转运蛋白的数量和其所能辅 助进入细胞的蛋白数量是有限的,另外,每一个抗体上所能 连接的蛋白的数量也是有限的。对于只需低剂量就可以发 挥作用的神经营养因子而言,用这种方法是合适的,但对那 些需要高剂量才能发挥作用的药物而言,这种方法可能并不 适用。
• 与血浆蛋白的结合程度
血浆中许多化合物是与血浆蛋白结合的。 小分子化合物如激素，与血浆蛋白质结合 后就不容易透过血脑屏障，因此无从发挥 其生理效应；必须待其游离以后才能通过 屏障发挥其效应。
• 载体运转系统
脑毛细血管内皮细胞有多种载体蛋白， 能将血中物质运出内皮细胞。载体蛋白有 较高的选择性，一种载体蛋白常只能转运 一种物质，脑血管内皮细胞的特异性载体 蛋白，可使一些难于通过血脑屏障的物质 顺利转运迅速入脑
直到20 世纪60 年代,电子显微镜的研究 才揭示了血脑屏障的解剖学基础。
血脑屏障： 是血液与脑组织 间的一种特殊屏障，它主要 由脑毛细血管内皮细胞及其 间的紧密连接,毛细血管基底 膜及嵌入其中的周细胞和星 形胶质细胞终足形成的胶质 膜。
主要结构
紧密连接
• 主要由 • 1.跨膜蛋白
(claudins, occludin, and junction adhesion molecule) • 2.胞质附着蛋白 （ TJ 支持结构的 基础） • 3.细胞骨架蛋白(维 持TJ 的稳定)
物质通过血脑屏障的方式
病理
核黄疸
• 又名胆红素脑病，指新生儿高胆红素血症时，未结合胆红 素通过血脑屏障，损害中枢神经系统，大脑基底核，视丘 下核、苍白球等神经核被黄染，导致脑性瘫痪。
• 新生儿血脑屏障发育不全，通透性较高。若黄疸因血中游 离胆红素与结合胆红素浓度增高导致，游离胆红素具有较 强的亲脂性，能透过细胞膜，当它进入脑组织后，可产生 胆红素的毒性作用而致胆红素脑病,从而影响脑的正常功 能。
• 物质通过血脑屏障的难易取决于两方面的 影响因素：一是物质本身的性质和状态； 另一是血脑屏双分子层结构， 物质的极性与亲脂性之间呈负相关。在药 物学上应用这一原理，可以把某些作用于 中枢神经系统的药物进行化学修饰，降低 其极性，增强其亲水性，使其能更迅速地 透过血脑屏障，从而提高药物的疗效。例 如把巴比妥转变为苯巴比妥而提高催眠药 的效果。
• 所以临床上通常以血清胆红素浓度来估计核黄疸的危险性 ，一般认为血清总胆红素浓度高于342μmol／L(20mg／ d1)时有发生胆红素脑病的危险，但通常要以游离胆红素 的升高为主。
• 由于血脑屏障的存在,许多神经中枢系统疾 病的潜在治疗药物在应用中受到限制,故在 寻找治疗该类疾病的新方法和新药物时，
星形胶 质细胞
• 脑血管的超微结构研究表明, 星形胶质细胞环脑血管 现象，是脑血管的一个独有的特点。 大量事实表明: 星形胶质细胞对EC 有
极大的影响, 对BBB 的
维持有着重要的作用。
基膜
• 基膜主要由IV 型 胶原、层连蛋白 内肌动蛋白、纤
维连接蛋白以及一些糖蛋白等组成,
研究发现,
• IV 型胶原可以直接与层连蛋白, 也可 • 以通过内肌动蛋白与层连蛋白连接, 形成聚合体 • 网, 同时, 纤维连接蛋白可将基膜与周围组织以及 • 细胞外间质相连,基膜对BBB 的屏障作用维持起着重要作用。另外,基
内皮细胞 • 脑血管EC 与其他组织EC 的主要区别在于前 者具有复杂的TJ 和丰富的线粒体, 但缺少跨膜转 运的质膜小泡(plasma vesicle) 以及缺乏细胞孔。 另外, 脑血管细胞内皮细胞的胞膜上含有一些特殊 蛋白: 碱性磷酸酶、r - 谷氨酸转肽酶、糖转蛋白、 转铁蛋白受体等。以上结构是脑血管内皮细胞特有 的, 它们对维持脑血管内皮TJ 功能具有重要作 用。