血脑屏障

血脑屏障： 是血液与脑组织 间的一种特殊屏障，它主要 由脑毛细血管内皮细胞及其 间的紧密连接,毛细血管基底 膜及嵌入其中的周细胞和星 形胶质细胞终足形成的胶质 膜。
主要结构
紧密连接
• 主要由 • 1.跨膜蛋白(claudins, occludin, and junction adhesion molecule) • 2.胞质附着蛋白 （ TJ 支持结构的基 础） • 3.细胞骨架蛋白(维 持TJ 的稳定)
3ห้องสมุดไป่ตู้ 纳米粒法
• 科学家们还发现纳米粒也可以用于携带药物进入大脑。纳 米粒是指粒径为10～1000nm 的聚合物胶体给药体系。 Kreuter用纳米粒将阿霉素带入到带有脑肿瘤的家兔脑中, 治愈了40 %的家兔,这些家兔在未给药的情况下,10—20 天 就死亡了,而在注入纳米粒六个月后,家兔的肿瘤消失了,仅 留下了一些疤痕。 • 虽然在纳米粒是如何穿越血脑屏障的问题上,科学家们的意 见并不一致。Pardridge 认为,纳米粒以松弛内皮细胞间的 紧密连接或溶解内皮细胞的细胞膜的方式破坏血脑屏障而 进入脑细胞;而Kreuter等根据他们的实验结果却认为纳米 粒在进入细胞时并未破坏血脑屏障。但是科学家们一致认 为纳米粒在携带药物进入脑细胞方面有良好的前景。
陈兴洲, 陆兵勋, 石向群, 等1 大鼠大脑中动脉暂时性闭塞后脑毛细血管内皮细胞凋亡[ J ] 1 中风与神经疾病杂志,1998 , 15 ( 4) : 195 - 1971
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文献来源
• • • • • • 血脑屏障的研究进展 朱明启 综述, 赵宝东 审校 《生命的化学》2003 年23 卷3 期 跨越血脑屏障 2 0 0 8 年6 月中华中医药学刊第26卷 ：《医用生物化学》，人民卫生出版社，北京，1977。 第6期
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W．F．Ganong，Review of Medical Physiology，10th ed.，Lange Medical Publications， California，1981．
• 物质的亲脂性与亲水性 细胞膜是以类脂为基础的双分子层结构， 物质的极性与亲脂性之间呈负相关。在药 物学上应用这一原理，可以把某些作用于 中枢神经系统的药物进行化学修饰，降低 其极性，增强其亲水性，使其能更迅速地 透过血脑屏障，从而提高药物的疗效。例 如把巴比妥转变为苯巴比妥而提高催眠药 的效果。
血脑屏障作用
• 1.阻止某些物质（多半是有害的）由血液进 入脑组织的结构 • 2.减少受甚至不受循环血液中有害物质的损 害 • 3.保持脑组织内环境的基本稳定 • 4.维持中枢神经系统正常生理状态
血脑屏障通透性
• 物质通过血脑屏障的难易取决于两方面的 影响因素：一是物质本身的性质和状态； 另一是血脑屏障的结构和功能。
• 与血浆蛋白的结合程度
血浆中许多化合物是与血浆蛋白结合的。 小分子化合物如激素，与血浆蛋白质结合 后就不容易透过血脑屏障，因此无从发挥 其生理效应；必须待其游离以后才能通过 屏障发挥其效应。
• 载体运转系统
脑毛细血管内皮细胞有多种载体蛋白， 能将血中物质运出内皮细胞。载体蛋白有 较高的选择性，一种载体蛋白常只能转运 一种物质，脑血管内皮细胞的特异性载体 蛋白，可使一些难于通过血脑屏障的物质 顺利转运迅速入脑
• 由于血脑屏障的存在,许多神经中枢系统疾 病的潜在治疗药物在应用中受到限制,故在 寻找治疗该类疾病的新方法和新药物时，
• 如何有效地使药物穿越血脑屏障进入脑细 胞以达到治疗的目的？
跨越血脑屏障
• 1. 高渗性BBB开放法 • 该方法最早是20 多年前由神经外科专家Edward 建 立的,他将糖溶液由颈动脉注入人体,这样脑毛细血 管存在高浓度的糖,迫使其吸收周围内皮细胞的水, 使内皮细胞收缩从而造成细胞间的间隙,这个效应 可以持续20～30 分钟,在此期间,那些正常情况下 不能通过血脑屏障的分子就可以进入大脑内了。 动物实验表明,与颈动脉没有注入糖溶液的对照相 比,该方法将药物传递到脑的效率是前者的10— 100 倍。
Blood brain barrier
血脑屏障现象的发现
19 世纪末,德国细菌学家Ehrlich 发现注入 机体的染料可以将全身所有器官染色,却独 独不能将大脑染色。后来他的一个学生 Goldman 继续了这个实验,发现将染料注入 脑髓液中,只有大脑被染色而其他器官不被 染色,由此Goldman 正式提出了血脑屏障 (blood brain barrier BBB) 的概念。 直到20 世纪60 年代,电子显微镜的研究才揭 示了血脑屏障的解剖学基础。
星形胶质细胞
• 脑血管的超微结构研究表明, 星形胶质细胞环脑血管 现象，是脑血管的一个独有的特点。 大量事实表明: 星形胶质细胞对EC 有 极大的影响, 对BBB 的 维持有着重要的作用。
基膜
• 基膜主要由IV 型 胶原、层连蛋白 内肌动蛋白、纤 维连接蛋白以及一些糖蛋白等组成, 研究发现, • IV 型胶原可以直接与层连蛋白, 也可 • 以通过内肌动蛋白与层连蛋白连接, 形成聚合体 • 网, 同时, 纤维连接蛋白可将基膜与周围组织以及 • 细胞外间质相连,基膜对BBB 的屏障作用维持起着重要作用。另外,基 膜对周围细胞的生长分化也起着调节作用, 脑血管内皮细胞生长和分 化就是星形胶质细胞通过基膜来完成的。
2. 转运蛋白辅助进入法
• 一些研究者正尝试利用内皮细胞膜上的一些转运蛋白来辅 助药物进入。Banks 认为最近几年人们所知的转运蛋白的 数量增长的很快,这使得利用它们携带药物跨越血脑屏障成 为可能,并认为“BBB不再是一堵墙而是一扇门。” • 利用转运蛋白辅助药物进入大脑的策略最大的优点是它的 通用性。理论上所有的药物都可以通过此法进入大脑。但 是这种方法也有一定的缺点。Kreuter 认为利用这种方法传 递药物的剂量是有限的,因为转运蛋白的数量和其所能辅助 进入细胞的蛋白数量是有限的,另外,每一个抗体上所能连接 的蛋白的数量也是有限的。对于只需低剂量就可以发挥作 用的神经营养因子而言,用这种方法是合适的,但对那些需要 高剂量才能发挥作用的药物而言,这种方法可能并不适用。
物质通过血脑屏障的方式
病理 核黄疸
• 又名胆红素脑病，指新生儿高胆红素血症时，未结合胆红 素通过血脑屏障，损害中枢神经系统，大脑基底核，视丘 下核、苍白球等神经核被黄染，导致脑性瘫痪。 • 新生儿血脑屏障发育不全，通透性较高。若黄疸因血中游 离胆红素与结合胆红素浓度增高导致，游离胆红素具有较 强的亲脂性，能透过细胞膜，当它进入脑组织后，可产生 胆红素的毒性作用而致胆红素脑病,从而影响脑的正常功能 。 • 所以临床上通常以血清胆红素浓度来估计核黄疸的危险性 ，一般认为血清总胆红素浓度高于342μmol／L(20mg／d1) 时有发生胆红素脑病的危险，但通常要以游离胆红素的升 高为主。
内皮细胞 • 脑血管EC 与其他组织EC 的主要区别在于前 者具有复杂的TJ 和丰富的线粒体, 但缺少跨膜转 运的质膜小泡(plasma vesicle) 以及缺乏细胞孔。 另外, 脑血管细胞内皮细胞的胞膜上含有一些特殊 蛋白: 碱性磷酸酶、r - 谷氨酸转肽酶、糖转蛋白、 转铁蛋白受体等。以上结构是脑血管内皮细胞特有 的, 它们对维持脑血管内皮TJ 功能具有重要作 用。