新磺酰脲类促胰岛素分泌药——格列美脲的作用优势

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万方数据
ｏｆ姗ｌｌ∞ｉｎ ＥｖＭｕａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｎａｌｙｓｉｓ
ｈ０叩ｉｔａｌ５ ｏｆ Ｃｈｉｎａ ２００７ Ｖ０１．７ Ｎｏ．５
霹瞧是甍莓糖转运嚣子１，毒秀静蛋龟凌表达传篾增翘酝致‘３１； （２）格列美繇对心血管Ｋ＋ＡＴＰ通道的作用弱于格列波脲、格捌 齐特及格列吡嗪，故心血衡的不良反良亦很少，发生心脑血管 势发症的危羧率降低㈨；（３）胰外作殿强予其缝ＳＵＢ，盔浆胰韪
胰岛蠢分泌４－－．毒内流
图２佳和洛对胰腺ｐ一细胞的作用
Ｆｉｇ ２ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｊｉａｈｅｌｕｏ ｏｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ口一ｃｅｌｌｓ
近期的研究表明，不同的ＳＵＲ与Ｋ＋ＡＴＰ的亲和力不同。 其顺序为格列美脲＝格列本脲＞甲苯磺丁脲＞氯磺丙脲。
此外，格列美脲的作用尚有以下优势：（１）可通过非胰岛素 依赖的途径增加心脏对葡萄糖的摄取，通过促进组织内葡萄糖 转运子向细胞黏膜转位，增强三磷酸甘油转移酶的活性，增加 细胞组织对葡萄糖的摄取和利用，促进糖元、脂肪的合成。这
巾属医豌蔫药评债与分析２００７年第７卷第５期
万方数据
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胰岛察抗体（ＨＯＭＡ—ＩＲ）、ｐ一细胞功能（ＨＯＭＡ—ＢＦ）和胰岛素 原指数（８Ｉ／Ｇ）。结果各治疗组ｍ糖均被控制，显著优予对照 缓，其枣糖歹ｌｊ美骣霹改善获岛素约分泌，惫攒睾蘩分泌鞠降撬 血浆甘油三酯（ＴＯ）水平；哦穰梦ｌ｜酮可增加血浆ＨＤＬ。ｃｈ水 平…。
ｏｆ ｗｈｉｃｈ，ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉｃ ａｃｔｉｏｎ ｉｓ ｍｏｒｅ ｐｒｏｍｉｎｅｎｔ．Ｔｈｅ ａｄｖｅｒｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｗｈｉｃｈ ｗｅｒｅ ｍａｉｎｌｙ鹪ｐｏｏｒ ａｐｐｅｔｉｔｅ，ｎａｕｓｅａ ａｎｄ
ｖｏｍｉｔｉｎｇ ｅｔｃ．
ＫＥＹ ＷＯＲＤＳ
Ｓｕｌｆｏｎｙｌｕｒｅａ；Ｉｎｓｕｌｉｎ—ｓｅｃｒｅｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ；Ａｃｔｉｏｎ ａｄｖａｎｔａｇｅ；Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ
（２）对ＦＢＧ较高者宣选用格列美脲；ＰＢＧ升高者窀选用格 列吡嗪、格列喹酮。
《３）研究证实，藏洲ＮＩＤＤＭ患者胰岛索分泌缺陷较严重， 两欧溯酶ＮＩＤＤＭ悫者刚胰薅謇抵抗较翡鼗。丽在我霹前者狡 况较为多见。因此，无论是否应用ＳＵＲ，倘若糖尿病者本身就 存在胰岛８细胞功能受损，则不能把责任全部归咎于ＳＵＲ。
胰岛素分泌ｔ
外周ＧＳ利用ｔ
…
肝糖输出糖异生１
．图１佳和洛的降糖双重作用’ ｒｉｇ １ Ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｔｃ ｄｏｕｂｌｅ ａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｊｉａｈｅｌｕｏ
糖的合成，详见图２。
◆．】◆４
佳和洛．－胰岛ｐ细胞膜上６５ ｋＤａ蛋白 ｉ
Ｉ◆Ｐ］Ｉ，－－◆戮滞闭 ： ■
磺酰脲类降糖药（Ｓｕｌｆｏｎｙｌｕｒｅａｓ Ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ Ｄｒａｇｓ，ＳＵＲ）的降 糖作用发现于偶然机遇，１９４２年法国医师曾察觉到对伤寒患 者应用磺胺药后出现低血糖现象；其后１９５５年，在研制另一种 磺胺药的动物试验中，发现试验药可使犬出现大汗淋漓、震颤 和血糖下降。由此启迪以甲苯磺丁脲和氯磺丙脲为代表的第 １代ＳＵＲ的上市，成为最早和使用最广的降糖药，迄今仍为２ 型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）患者的首选和一线治疗药。２０世纪９０年代 中期问市的第３代ＳＵＲ中格列美脲（佳和洛，Ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ），降糖 活性更为突出，与ＳＵＲ受体结合较格列本脲快２—３倍，解离快 ８。９倍，胰外作用最强，可使空腹胰岛素和Ｃ肽降低…。
ＡＢＳＴＲＡＣＴ ＯＢＪＥＣＴＩＶＥ：Ｔｏ ａｎａｌｙｚｅ ｔｈｅ ａｃｔｉｏｎ ａｄｖａｎｔａｇｅｓ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｓｕｌｆｏｎｙｌｕｒｅａ ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ ｄｒｕｇ—ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ ＳＯ ａｓ ｔｏ ｐｒｏｖｉｄｅ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ ｆｏｒ ｉｔｓ ｒａｔｉｏｎａｌ ｕｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃ．ＭＥＴＨＯＤＳ：Ｔｈｅ ｐｅｒｔｉｎｅｎｔ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ ａｂｒｏａｄ Ｗａｓ ｒｅｖｉｅｗｅｄ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｅｄ． ＲＥＳＵＬＴＳ＆ＣＯＮＣＬＵＳＩＯＮ：Ａｓ ａｎｄ ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ ｄｒｕｇ ｗｉｔｈ ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ａｃｔｉｏｎ，ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ ｈａｄ ｄｏｕｂｌｅ—ａｃｔｉｎｇ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，
ＦＤＡ确认可与胰岛索联合应用的ＳＵＢ；此外，尚可与二甲双胍、 噻睦靛二酮获冬索增敏赉ｊ、鑫一麓莓糖营酶籀铡藕联合蔽震，有
利于上述促进胰岛索分泌药作用的发挥拍１；（４）严重低肌糖反 应发生率较低。
１．２骜裁学镌势 格列美脲药动学特点包括：（１）服后吸收迅速而完全，生物
重３足秘不同药彩搬浆胰岛素壤加值／盘糖下降值毙
利用度几近１００％，对１２例健康志愿者单剂量ｌｍｇ顿服，血浆 浓度达蜂畦阀失２．７主１。４ｈ，巍浆峰浓度为８８±２１ｎｇ·ｍＬ～，裁 餐时给药达峰时闽延长１２％，觅表１；（２）体内分布较广，表观 分布容为８．８Ｌ·ｋｇ～，ＡＣＵ在荆鬣１—８ｍｇ范围呈线性增长，多 次服用４ｒａｇ或８ｍｇ来发现蓄积；（３）主要在肝脏代谢，代谢产物 为羟学蒺己羧衍垒物，其羟纯物由ｅＹＰ２国形成，劳其有药瑾
紊戆玻嚣，延长簇懿素戆半衰麓，著爱胰鑫豢麓激戆鬃戆摄取 己糖过程增强№ｏ；（２）可节约胰岛素，作用予ＧＰｌ一ｐｒｏｔｅｉｎｓ，较少 刺激内源性胰岛素分泌，降低舰脂肪酸和胀糖水平，减少肝糖 藏的产塞，使蘩楚糖襄转亿为脂膀量减少，不增艇俸重”】。
索增加值，血糖下降值珏：小，胰外作粥强大，详见灞３。
ＳＵＲ的基本结构笼磺基与脲酰蕊的结合决定其降糖作用，而辅 基的改变决定不同ＳＵＢ作用强度和时间口１；（３）为惟一被美国
活性。
表ｌ磺酰脲类降糖药的药劝学参数
Ｔａｂ １ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｉｎｅｆｉｃ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｏｆ ｓｕｌｆｏｎｙｌｕｒｅａ ａｎｆｌｄｉａｂｅｔｉｃ ｄｒｕｇ。
药物名称生鼍裂尹魔起器间．达瑟问饕撇ｍＬ－号ｍ臀期维篙间然寰）代谢部位
２格列美艨的蝮床廒用评价 格嚣美繇适用于单纯饮食和运动锻炼未能羧黼的ＮＩＤＤＭ
新磺酰脲类促胰岛素分泌药一格列美脲的作用 优势
屠建华（浙江省嘉善县第一人民医院药剂科，嘉兴市３１４１００）
中图分类号Ｒ９７７．１＋５
文献标识码Ｂ
文章编号１６７２—２１２４（２００７）０５—０３３６—０３
摘 要．目的：解析磺酰尿类促胰岛素分泌药格列美脲的作用优势，以期为临床合理应用提供参考。方法：采用国外文献进行综 述评价。结果与结论：格列美脲作为一种长效降糖药。作用具有双重作用机制。降糖活性更突出。主要不良反应有食欲不佳、恶 ：心、呕吐等。 关键词磺酰脲类；促胰岛素分泌药；作用优势；应用评价
（４）格苑美瑟瑟璇菠药过敏者禁霜；对ｌ型糖泵瘀者不宣 选用；急性、严重感染、手术、创伤、糖尿病合并器官（心、肝、肾、 脑、眼）并发症者繁用。妊娠及哺乳期妇女禁用；严重肝、肾功 爱撰衰襁透撰患豢蔡耀。
一项与格列本脲的双盲、对照的临床研究，４９个医疗中心 对１ ０４４例ＮＩＤＤＭ患者连续观察１年，其疗效两者相似，但格列 美脲用量比格列本脲小，４ｍｇ·ｄ“能控制血糖２４ｈ，且发生低血 糖者比后者少，尤其适用于一般ＳＵＲ不能控制的ＮＩＤＤＭ患 者‘“。 １格列美脲的作用机制与优势 １．１作用机制与优势
鏊终缀遂，一矮尧期１４ｗｋ麓多中·§、隧撬、双褰、安慰裁对
照试验中，３０４例ＮＩＤＤＭ患者分别鲻服安慰剂或格列美脲
ｌｍｇ·ｄ～、４ｍｇ—ｄ叫或８ｍｇ·ｄ～。结果ｌｍｇ·ｄ一、４ｒａｇ·ｄ。及
８ｍｇ·ｄ“缝分嬲降低空膜廒糖（ＦＢＧ）２．４ ｍｍｏ！·Ｌ一、 ３．９ ｍｍｏ！·Ｌ“帮４。Ｉｍｍｏ］·Ｌ～，糖合盘红蛋翻（Ｉ－ＩｂＡｌｃ）分羽降低 １．２％、１．８％和１．９％；餐后血糖（ＰＢＧ）分别降１．２％、１．８％和 １．９％；餐后２ｈ血糖（ＰＰＧ）分别降低３．５ｍｍｏｌ·Ｌ～、５。１ｍｍｏｌ·Ｌ“ 秘５．２ｍｎ婚！·Ｌ～。
（１）ＮＩＤＤＭ患者约有１０％的人在初始臌用ＳＵＲ治疗时，血 糖无法控制，称为ＳＵＲ原发性失效，有些经数月后疗效减弱或 瀵失荑｜ｌ势继发经受效，发生搴秀５％一１０％。萁霖嚣楚获鑫 Ｂ一细胞功能恶化和外周组织对胰岛素发生抵抗。对失效和所 有治疗尚未达标者，宜尽早联用双胍类、嚷唑烷二酮类增敏剂 纛获蒜索。
另一项多中心研究将ｌ（ＤＯ例ＮＩＤＤＭ患者分别纳入两组， 试验缎口服格列美脲ｌ一８ｍｇ·ｄ～，对照组干早餐前服格列本 骣２．５—２０ｒａｇ，连续１２ｔｏｏ。络塞曼忝嚣续控制孚均纛糖或 ＨｂＡｌｃ水平等效，识格列美脲糕降低ＦＢＧ水平和Ｃ胶水平的 作用较格列本脲更照著。可减少新确诊ＮＩＤＤＭ患者及替换药 物后发生低盘糖痉的危险，在派疗扔期格列荚脲赝致的低斑糖 症较格捌本繇组低５０％。另一壤研究中稻铡ＮＩＤＤＭ悫者曾 用格列本脲治疗者转换本品治疗，连续６ｔｏｏ，与高胰岛索血症 者相关的空腹血浆ＩＲＩ显著减少，此外，在治疗期闯胰鹞素抵 撬者鹣俸重赘显躐寝狰ｌ。
Ｆｉｇ ３ Ｒａｔｉｏ ｏｆ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｖａｌｕｅ ｏｆ ｐｌａｓｍａ ｉｎｓｕｌｉｎ ｌｅｖｅｌ ｔｏ ｄｅｃｒｅａｓｅ ｖａｌｕｅ ｏｆ ｂｌｏｏｄ ｓｕｇａｒ ｌｅｖｅｌ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｂｙ ｓｅｖｅｒａｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｄｒｕｇｓ
近年静掰究证瞬貉梦ｊ荚繇降糖梳铡还涵盖其他冗个方瑟： （１）增加周围缀织对胰岛索的敏感性Ｈ】，干扰胰岛素酶对胰岛
另一顼研究对穰刿美骣秘掇列齐特进行比较，入选２ ２９１ 铡ＮＩＤＤＭ患者持续进行秀麓１４ｗｋ治疗。络栗聿筹弼美躲组平 均ＨｂＡｌｃ的变化从基线降低０．０２％，格列齐特组则降低 ０。０３％。试验还表明ｈｎｇ格列夔脲与８０ｍｇ撩列齐特有相当的 疗效。
一项双盲、安慰剂对照的临床研究借以评估格列美脲并用 罗格列酮的疗效，８０例ＮＩＤＤＭ患者随机分成两组，分别阴服格 戮美瑟线安惑裁，建续６ｗｋ；熬爱联会罗掺翱羯（４ｍｇ·ｄ“或８ ｍｇ·ｄ“）治疗，连续２０ｗｋ。观察斑糖、ＨｂＡｌｃ、ＦＢＧ、ＴＧ和体重的 改变。结果４０例格列美脲组ＨｂＡｌｃ为７．９％士０．６％，４０例安 慰裁缀为８。４％±０．６％；ＦＢＧ分别为１５５土２２。９ｍｇ·ｄＬ。繇１８０．２ ±３６．９ｍｇ·ｄＬ～；ＨｂＡｌｃ获基线分籍降低１２％裰０。３％（Ｐ＜ ０．００１），ＦＢＧ由基线降低２４．４ｍｇ·ｄＬ“和５．９ｒａｇ·ｄＬ～；两组中达 到ＨｂＡｌｃ．（７。Ｏ％目标者分别有７０％和３３％…Ｊ。 ３捺到美脲的疲用原瓣
患者。初始剂量为ｌｍｇ·ｄ～，早餐含服最好，其剂最低，临床研 究证实无论６ｍｇ·ｄ。或１次３ｍｇ，１日２次，在短期内均可控制 纛糖，溪舞治疗筠有夷葑豹耐受毪；黼篌应震捐羹约上限，１耩 １次也是安全的，详见图４。
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阐４佳和洛２４ｈ中血糖浓度变化 Ｃｈａｎｇｅ ｏｆ ｂｌｏｏｄ ｓｕｇａｒ ｌｅｖｅｌ ｏｆ Ｊｉａｈｅｌｕｏ ｉｎ ２４ｈ
为比较格列美脲、二甲双胍、匹格列酮的短期疗效，在印度 选择９７例年龄３０一６０岁、体重指数（ＢＭＤ＜３０ｋｇ／ｍ２初次被诊 錾戆ＮＩＤＤＭ患考，淡ＨｂＡＩｃ＜８．５％者俸隽对照缝（饮食秘运 动）；ＨｂＡｌｃ＞８．５％一１１．Ｏ％者被随机分别接受格列美脲、二甲 双胍、毗格列酮。连续１２—１４ｗｋ，监测血糖、棚）Ａｌｃ、血脂、ＨＯＭＡ
Ａｃｔｉｏｎ Ａｄｖａｎｔａｇｅｓ ｏｆ Ｎｅｗ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｓｕｌｆｏｎｙｌｕｒｅａ Ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ Ｄｒｕｇ——Ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ ＴＵ Ｊｉａｎｈｕａ（Ｄｅｐｔ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｊｉａｓｈａｎ Ｃｏｕｎｔｙ Ｆｉｒｓｔ Ｐｅｏｐｌｅ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｊｉａｘｉｎｇ ３１４１００，Ｃｈｉｎａ）
格列美脲为一种长效降糖药，其作用具有双重性，分别在 胰腺内、外直击糖尿病的两个环节，见图１。
胰内通过与胰腺ｐ一细胞表面的磺酰脲６５ＫＤａ受体（相对 分子质量为６．５×１０＇的蛋白质）结合。此受体与ＡＴＰ敏感的 Ｋ＋通道相耦连，促使Ｂ一细胞上的Ａ１１Ｐ依赖的Ｋ通道（Ｋ＋ ＡＴＰ）关闭，引起细胞膜的去极化，使电压依赖性钙通道开放， Ｃａ２＋内流而促使胰腺ｐ一细胞胰岛素的释放，并抑制肝脏葡萄