案例8 抗溃疡药美沙拉嗪原料药的合成

案例8 抗溃疡药美沙拉嗪原料药的合成
抗溃疡药美沙拉嗪（Mesalazine）,化学名：5-氨基水杨酸，1985年由英国首次上市，目前广泛用于治疗溃疡性结肠炎。

药效学研究表明：该药通过作用于肠道炎症黏膜，抑制引起炎症的前列腺素合成及炎性介质白三烯的形成，从而对肠道壁起显著的抗炎作用。

美沙拉嗪原料药的合成是以水杨酸为原料，在苯环上引入硝基，然后将硝基还原。

合成路线如下：
COOH
OH HNO3
COOH
OH
O2N
Fe,HCl
COOH
OH
H2N
水杨酸
（2-羟基苯甲酸）5-硝基-2-羟基苯甲酸
（美沙拉嗪）
5-氨基-2-羟基苯甲酸
问题：
该合成的关键是在水杨酸的苯环特定的位置上引入硝基的反应。

硝基是通过什么反应引入的？其反应机制是什么？引入的硝基为什么进入5-位？
案例分析：
苯环上的硝基是通过硝化反应引入的，其反应机制是属于亲电取代反应：硝酸产生亲电试剂NO2+进攻苯环，形成碳正离子中间体，然后脱去质子，在苯环上引入硝基。

硝基进入的位置是由水杨酸上的羟基和羧基共同决定的。

羟基为邻对位定位基，羧基为间位定位基，两者的定位效应一致。

拓展：
由1,3-苯二酚(俗名:雷琐酚，间苯二酚)合成2-硝基-1,3-苯二酚(又名2-硝基雷琐酚)时，采取的合成路线如下：
OH
OH 24
OH
OH
SO3H
HO3S
HNO3
OH
OH
SO3H
HO3S NO2
水蒸气蒸馏
OH
OH
NO2
24
问题：
为什么不能直接硝化？磺化反应在有机合成上有什么意义？
案例分析：
由于１,３-苯二酚的4,6位很容易硝化,反应过程中为了使4,6位不被硝化，必须先把这两个部位保护起来，即在4,6位引入磺酸基，再硝化时，磺酸基和羟基的定位效应一致，反应完成以后再水解去掉保护基磺酸基，生成2-硝基1,3-苯二酚。

磺化反应可逆，磺酸基能上能下，利用它的占位作用以便使取代基进入所需位置。