美沙拉嗪苯佐卡因磺胺等的合成

方法一:
췍
CH3 췍
Na2Cr2O7 ,H2SO4
→
췍
COOH 췍
Fe,H2O
(orSn,HCl→)
췍
COOH 췍
EtOH,H2SO4
→
췍
COOEt 췍
췍 췍
췍 췍
췍 췍
췍 췍
췍
췍
NO2 方法二:
CH3 췍
Ac2O
→
CH3 췍
췍
NO2
NH2
NH2
KMnO4
→
COOH 췍
췍
HCl
→
췍
COOH 췍
EtOH
滤液
加 入 40% 硫 酸 ,抽 滤 →
滤饼
干燥 →
粗产品
精制 →
美沙拉嗪
【实 验 步 骤 】
(1)5-硝 基-2-羟 基 苯 甲 酸 的 制 备 往100 mL 三 颈 烧 瓶 中 加 入 6.9g(50 mmol)水 杨 酸 和 10 mL 水,并 装 上 回 流 冷 凝 管、恒压滴液漏斗和磁力搅拌子,在回流冷凝管上装一气体吸收装置,用 NaOH 溶液吸收 尾气。在磁力搅拌 下 将 反 应 混 合 物 加 热 升 温 至 70℃,从 恒 压 滴 液 漏 斗 慢 慢 滴 加 9 mL 68%的硝酸 。 [1] 加完后在70℃继续搅 拌 反 应 1h。 反 应 完 毕,将 混 合 物 倒 入 100 mL 的 冰水中,继续搅拌30 min。抽滤,滤饼用水洗涤3次,所得粗产品用热水重结晶可得淡黄 色 的 5-硝 基-2-羟 基 苯 甲 酸 晶 体 。 产 量 5.9g,产 率 65% ,熔 点 为 228℃ ~230℃ 。 (2)美 沙 拉 嗪 的 制 备 往100mL 三颈烧瓶中加入10mL 水,搅拌下升温至70℃[2],然后加入1.5mL 浓盐 酸和14g铁粉,装 上 回 流 冷 凝 管、恒 压 滴 液 漏 斗。 加 热 回 流 后,交 替 加 入 38g 铁 粉 和 4.1g(22 mmol)5-硝 基-2-羟 基 苯 甲 酸 ,加 完 后 继 续 搅 拌 回 流1h。 冷 却 ,在 搅 拌 下 用40% 的 NaOH 溶液调节 pH 值至碱性,抽 滤,滤 渣 用 水 洗 涤;合 并 滤 液,向 滤 液 中 加 入 5.6g 保险粉,搅拌20 min,抽滤,滤液在搅拌下用40%的硫酸溶液调节 pH 值至2~3,析出灰 色固体,抽滤,滤饼干燥即得美沙拉嗪 粗 产 品。将 粗 产 品 倒 入 50 mL 水、2 mL 浓 盐 酸 和 0.5g活性炭的混合液中,加热回流10 min,趁热抽滤,冷却,滤液用15%的氨水调节 pH 值至2~3,此时有灰白 色 固 体 析 出,抽 滤,滤 饼 用 水 洗 涤,干 燥 后 可 得 到 纯 的 美 沙 拉 嗪。 产 量2.1g,产 率 62% ,熔 点 为 280℃ 。 本 实 验 需 6~8h。
(广 西 师 范 大 学 编 写 )
实验7-3 抗结肠炎药———美沙拉嗪的制备
【实 验 目 的 】
(1)掌 握 硝 化 反 应 的 基 本 操 作 。 (2)掌 握 铁 粉 — 盐 酸 还 原 反 应 的 基 本 操 作 。
【实 验 原 理 】
美沙拉嗪又名5-氨 基 水 杨 酸 (Mesalamine,5-Aminosalicylicacid)。 它 对 肠 壁 的 炎 症有显著的抑制作用。美沙拉嗪通过抑制引起炎症的前列腺素的合成和炎性介质白三
【实 验 原 理 】
苯 佐 卡 因 (Benzocaine)是 一 种 常 用 的 局 部 麻 醉 剂 ,主 要 应 用 于 手 术 后 创 伤 止 痛 、溃 疡 痛等伤痛和疾病的治疗。它是最早的局部麻醉剂可卡因的结构类似物及简化 物,克 服 了 可卡因易成瘾、毒性大等缺点,属 于 羧 酸 酯 类 局 部 麻 醉 剂。 可 卡 因 是 从 南 美 洲 植 物 古 柯 中提取得到的一种生物碱,具有 局 部 麻 醉 作 用,但 其 结 构 复 杂、来 源 有 限、毒 副 作 用 较 大 而限制了它的广泛应用。药物化学家通过对可卡因进行结构改造和构效关系 的 研 究,得 出了羧酸酯类局部麻醉剂的结 构 特 点:分 子 一 端 具 有 芳 香 酸 酯 结 构,另 一 端 常 具 有 仲 胺 或 叔 胺 结 构 ,两 个 结 构 单 元 由 1~4 个 原 子 长 度 的 “桥 ”给 连 接 起 来 。 普 鲁 卡 因 (Procaine) 是 具 有 这 样 典 型 结 构 的 局 部 麻 醉 剂 ,而 苯 佐 卡 因 的 结 构 则 在 此 基 础 上 进 一 步 简 化 。
本 实 验 需 8~10h。
【注 释 】
[1]氯化苄、乙酰 乙 酸 乙 酯 都 必 须 是 重 新 蒸 过 的,无 水 乙 醇 要 经 过 进 一 步 的 无 水 处 理。
[2]滴 加 速 率 不 宜 太 快 ,以 防 止 酸 分 解 时 逸 出 大 量 二 氧 化 碳 而 冲 料 。 [3]此 粗 产 品 可 直 接 供 后 面 加 成 之 用 ,杂 质 可 通 过 加 成 物 的 重 结 晶 而 除 去 。 [4]如黄色油状 物 未 作 用 完,则 应 补 加 少 量 焦 亚 硫 酸 钠,继 续 搅 拌 反 应 至 油 状 物 消 失。
【实 验 预 习 与 准 备 】
(1)查 阅 通 过 水 杨 酸 的 重 氮 偶 联 — 还 原 的 方 法 制 备 美 沙 拉 嗪 的 原 理 和 操 作 。 (2)查 阅 硝 基 化 合 物 的 还 原 方 法 和 应 用 范 围 。
【仪 器 与 试 剂 】
仪器:三颈烧瓶(100 mL),恒压滴 液 漏 斗,布 氏 漏 斗,抽 滤 瓶,集 热 式 恒 温 磁 力 搅 拌 器 ,循 环 水 真 空 泵 ,电 动 搅 拌 器 。
(广 西 师 范 大 学 编 写 )
实验7-4 局部麻醉剂———苯佐卡因的合成
【实 验 目 的 】
(1)通 过 苯 佐 卡 因 的 多 步 骤 合 成 过 程 ,掌 握 酰 化 、氧 化 、酯 化 等 单 元 反 应 。 (2)进 一 步 巩 固 回 流 、抽 滤 、重 结 晶 等 基 本 操 作 。
反应,再还原的方法制备;另一 种 是 通 过 水 杨 酸 的 硝 化 再 还 原 的 方 法 制 备。 本 书 采 用 后
者 制 备 美 沙 拉 嗪 ,其 合 成 路 线 如 下 :
COOH OH
췍
HNO3
→
COOH
OH
췍
Fe/HCl
→
COOH OH
췍
췍
췍
췍
췍 췍 췍
O2N
H2N
第 七 章 综 合 性 实 验 179
热水重结晶 →
5-硝 基-2-羟 基 苯 甲 酸
浓 盐 酸 ,水 ,铁 粉
(1)交 替 加 入 5-硝 基-2-羟 基 苯甲酸和铁粉
(2)搅拌回流1h → 反 应 液
40%的 NaOH 溶液调
节 pH 值至碱性
抽滤 → 混合液 → 滤液
(1)加 入 保 险 粉
(2)搅 拌
20
→ min
混合液
抽滤 →
【注 释 】
[1]务必在温度达到 70℃ 左右时才滴加硝酸。因为室温时刚滴加硝酸,反应未被引 发,当温度上升,硝酸的量增加时,反应会突然引发,由于反应放出大量的热,会 使 溶 液 剧
烈 沸 腾 ,无 法 控 制 ,具 有 一 定 的 危 险 性 。
[2]还原反应最好采用电动搅拌,并且使用玻璃搅拌棒,如果使用磁力搅拌 或 铁 质 搅
【实 验 流 程 】
对甲苯胺
(1)加 水 (2)加浓盐酸→ 水 溶 液
加入
Ac2O 和
NaOAc →
冰浴 →
抽滤 →
对甲基乙酰苯胺
加入 MgSO4 和 H2O →
△ → 水溶液
分批加入 KMnO4 →
保温搅拌 →
抽滤 → MnO2
→ → 滤液
(1)HCl (2)抽 滤→
对乙酰氨基苯甲酸
盐酸水解 →
水解液
烯的形成,从而对 肠 黏 膜 的 炎 症 起 显 著 抑 制 作 用。 对 有 炎 症 的 肠 壁 的 结 缔 组 织 效 果 更
佳 。 主 要 用 于 治 疗 溃 疡 性 结 肠 炎 、溃 疡 性 直 肠 炎 和 克 隆 氏 病 。
目前美沙拉嗪的合成方法主要有两种。一种是通过水杨酸与重氮化合物发生偶联
【实 验 预 习 与 准 备 】
(1)查 阅 资 料 了 解 局 部 麻 醉 剂 的 概 念 、结 构 特 点 、发 展 历 史 等 背 景 知 识 。 (2)预习氨基的保护与脱保护、KMnO4 氧化、酯化反应的实验通法。 (3)复 习 回 流 、重 结 晶 等 基 本 操 作 。 (4)查 阅 资 料 了 解 本 实 验 主 要 试 剂 的 物 理 常 数 。
加冷水 →
(1)氨 水 中 和 (2)加 冰 醋 酸→
冰浴 冷→却
对氨基苯甲酸的晶体
EtOH/H2SO4 回流 →
转入烧杯 Na2CO3 调节
O CO
N CH3
H2N H2N
O
C2H5
C O CH2CH2 N
C2H5
O
C O CH2CH3
R 8
O
R1
C O (CH2)n N
5GG2FTG,4E
R
R2
苯佐卡因的常用合成方法有两种,可以分别用对硝基甲苯和对氨基甲苯 为 起 始 原 料
来 合 成 ,合 成 路 线 :
第 七 章 综 合 性 实 验 181
178 有 机 化 学 实 验
在装有搅拌器、回流冷凝管 和 温 度 计 的 三 颈 烧 瓶 中,加 入 4.0g 焦 亚 硫 酸 钠 (0.021 mol)和30.0 mL 水,加热至80℃左右,搅拌使固体溶解。在搅拌下将上述粗油的乙醇溶 液自冷凝管上口慢慢加到 三 颈 烧 瓶 中,加 热 回 流 15 min,得 到 透 明 溶 液 。 [4] 冷 却 让 其 结 晶,抽 滤,并 用 少 量 乙 醇 洗 涤,得 白 色 片 状 结 晶,为 4-苯 基-2-丁 酮 亚 硫 酸 氢 钠 的 加 成 物。 进 一 步 提 纯 可 用 70% 乙 醇 重 结 晶 ,干 燥 后 得 加 成 物 纯 品 3~4g,产 率 30% ~40% 。
【仪 器 与 试 剂 】
仪器:1000 mL 烧杯,100 mL 及250 mL 圆底 烧 瓶,抽 滤 装 置 一 套,回 流 反 应 装 置 一 套,水浴锅,250 mL 分液漏斗,搅拌棒等。
试剂:对甲苯 胺,浓 盐 酸,乙 酸 酐,醋 酸 钠,硫 酸 镁,高 锰 酸 钾,浓 硫 酸,20% 硫 酸,氨 水,冰醋酸,10%的 Na2CO3 溶液,95%乙醇,乙醚,pH 试纸等。
→
H2SO4
췍
COOEt 췍
NH2
NHCOCH3
NHCOCH3
NH2
NH2
方法一是一条比较经济合理的路线,是工业制备苯佐卡因的方法。方 法 二 虽 然 合 成
步 骤 多 了 一 步 ,但 原 料 易 得 ,反 应 条 件 相 对 温 和 ,操 作 方 便 ,更 适 合 用 于 实 验 室 制 备 。
180 有 机 化 学 实 验
拌 棒 ,会 使 铁 粉 聚 集 在 搅 拌 棒 上 ,无 法 充 分 反 应 ,影 响 反 应 产 率 。
【思 考 题 】
(1)在 制 备 5-硝 基-2-羟 基 苯 甲 酸 过 程 中 会 产 生 哪 些 尾 气 ? (2)硝 化 反 应 时 ,为 何 硝 酸 要 慢 慢 滴 加 ,而 不 能 一 次 性 加 入 ? (3)在 制 备 美 沙 拉 嗪 的 后 处 理 过 程 中 ,加 入 保 险 粉 的 目 的 是 什 么 ? (4)在还原5-硝基-2-羟基苯甲酸的过程中,铁粉和5-硝 基-2-羟 基 苯 甲 酸 为 何 要 交 替 加入?
试 剂 :水 杨 酸 ,硝 酸 ,浓 盐 酸 ,铁 粉 ,氢 氧 化 钠 ,保 险 粉 ,硫 酸 (40% ),活 性 炭 ,氨 水 。
【实 验 流 程 】
水 杨 酸 ,水
(1)缓 慢 滴 加 68% 硝 酸 (2)70℃搅拌1h → 反 应 液
(1)倒入100 mL 冰水中
抽滤
(2)搅拌30 min → 混 合 液 → 滤 饼
【思 ห้องสมุดไป่ตู้ 题 】
(1)简 述 乙 酰 乙 酸 乙 酯 和 丙 二 酸 二 乙 酯 在 有 机 合 成 中 的 用 途 。 (2)反应完后,如果50%的氢氧化钠分解反应物,将会得到什么产物? 请写出反应式 和实验操作过程。 (3)设 计 以 乙 酰 乙 酸 乙 酯 和 1-溴 丁 烷 为 原 料 合 成 己 酸 和 2-庚 酮 的 反 应 路 线 与 实 验 操 作步骤。 (4)设 计 以 1,4-二 溴 丁 烷 和 丙 二 酸 二 乙 酯 为 原 料 合 成 环 戊 基 甲 酸 的 合 成 路 线 。