美沙拉嗪合成论文

美沙拉嗪的合成论文

目录

中文摘要 (1)

英文摘要 (2)

文献综述 (3)

材料方法 (6)

结果 (9)

讨论 (10)

结论 (11)

参考文献 (11)

中文摘要

目的：掌握硝化还原反应的原理，熟悉硝化还原反应的基本操作技能。

方法：以水杨酸为起始原料，经硝化得5-硝基-2-羟基苯甲酸，还原合成美沙拉嗪。

结果：本实验所得硝化粗品为4.0g、理论为6.6g、收率为60.6%、未得到还原样品。

结论：用水杨酸经硝化还原制备美沙拉嗪，此方法虽然可行，但收率较低，有待进一步研究。

关键词：美沙拉嗪；合成；

The Research on the Synthesis of Mesalamine Abstract:

Objective:To grasp the principles of nitrification and reduction reactions and to familiar with the basic skills in nitrification reduction reaction.

Methods:Salicylic acid as the starting material by nitration, reduction and end up with synthesis of mesalazine.

Results:the weight of nitrification production is 4.0 g,the theoretical yield is 6.6g.did not get the ideal production

Conclusions:with this method,we can not get the ideal production,it needs further exploration

Key words：Mesalazine synthesis ，structure identification

文献综述

1 概述

美沙拉嗪(Mesalazine ，MS)又名美沙拉明(Mesalamine)、马沙拉嗪，化学名5-氨基-2-羟基苯甲酸(5-amino-2-hydroxybenzolic acid, 5-ASA)，其结构式：

NH 2

HOOC

HO

美沙拉嗪可以抑制引起炎症的前列腺素的合成和炎性介质白三烯的形成，从而对肠粘膜的炎症起显著抑制作用。对有炎症的肠壁的结缔组织效果更佳。 用于溃疡性结肠炎、溃疡性直肠炎和克罗恩病(Crohn's Disease)。[1]

该药由瑞典pharmacia AB 开发，英国Tillots Labs 于1985年六月首先在英国上市（剂型主要为片剂和栓剂），随后引起各国研究人员的普遍关注，尤其是其在溃疡性结肠炎治疗方面的效果。近年来由于溃疡性结肠炎在我国发病率的上升，针对美沙拉嗪的研究也越来越多，其合成和修饰以及药物的联合应用成为药学工作者们的一个研究热点。

2 作用机理

活动性UC 患者的结肠黏膜中前列腺素E2 （PGE2）和白三烯B4 （LTB4）的含量很高。美沙拉秦可以剂量依赖方式抑制前列腺素的合成，减少PGE2在人结肠黏膜的释放。此外，美沙拉秦还可以抑制中性粒细胞的脂肪氧化酶活性。加入美沙拉秦培养人结肠黏膜细胞可对两种重要的炎症介质——趋化性LTB4和白三烯产生剂量效应抑制。高剂量时美沙拉秦能够抑制人中性粒细胞的某些功能，如迁移，脱粒，吞噬及氧自由基的合成。此外，美沙拉秦还可以抑制在炎症发生中起重要作用的血小板活动因子（PAF ）的合成。对有炎症的肠壁的结缔组织效果更佳。

3 体内代谢

本药口服在结肠释放后转化为乙酰水杨酸。乙酸水杨酸一部分被肠道内细菌分解，从粪便中排出。另一部分由肠粘膜吸收，约40%与血浆蛋白结合，在体内代谢生成乙酰化物，此乙酰化物约80%与血浆蛋白结合，从尿中排出，半衰期为5-10小时，很少透过胎盘和分泌入乳汁[2]

4 合成方法

该药的合成方法众多，但是很大一部分是在对以下三种方法进行改进，从而使其工艺

更简便、收率更高，产品纯度更好，以此来适应工厂化生产，使其真正为临床中所用，下面是对这三种方法的归纳和综述：

4.1 以水杨酸为起始原料，经硝化，还原合成美沙拉嗪

合成路线：

按文献水杨酸硝化反应用70％硝酸于70℃反应，收率仅为33％，且所用硝酸

浓度高，腐蚀性大。陆涛等[3]以冰乙酸为溶剂，用普通硝酸在适宜温度下反应，收率为31．15％。

4.2 苯胺经重氮耦合反应、还原反应制得美沙拉嗪

合成路线：

第一步、以苯胺为原料经重氮化偶联反应合成了中间产物5一苯基偶氮水杨酸

第二步、采用连二亚硫酸钠为还原剂进一步将中间产物还原成美沙拉秦。反应收率59．3％(质量分数)，产品纯度可达98％的美沙拉秦。

本法以雷尼镍为催化剂，苯偶氮水杨酸溶液直接加氢还原，在强碱性的苯偶氮水杨酸溶液中，雷尼镍催化剂的加氢活性和选择性均高，而且催化剂可以多次使用。本法的产品纯度高(>99％)，但收率仍不够理想，仅为605％(以水杨酸计)。

4.3 Kolbe合成法

合成路线：

此法收率高于90％，产品含量超过99％，主要的问题是反应条件需要高压，设备要求高，此外，所用催化剂没有报道出来。

5 结构确证

可以通过元素分析、紫外吸收光谱、红外吸收光谱、1H-核磁共振谱、13C-核磁共振谱和质谱等对其结构的进行确证。

6 其他相关药物

6.1 奥沙利嗪（olsalazine, OLZ ）：为两分子5-氨基水杨酸通过偶氮连接而成，在结肠中偶氮键被细菌分解而释放出俩分子的5-氨基水杨酸。

6.2 4-氨基水杨酸：比5-氨基水杨酸更为稳定，一直作为抗结核药物应用，近些年开发用于治疗溃疡性结肠炎，有很好的疗效。

6.3 巴柳氮（balsalazide）：该药是美沙拉嗪的一种前体药物，由美沙拉嗪经偶氮反应与4-氨基苯甲酰-β-丙氨酸相连。在结肠由细菌的偶氮还原酶切开偶氮键而释放出美沙拉嗪。

7 市售药物剂型

7.1 美沙拉嗪控释微小胶囊剂, 是时间依赖型缓释制剂, 用乙基纤维素包衣,由辉瑞(德国)公司生产。

7.2 美沙拉嗪肠溶片剂, 属于pH 依赖性缓释/树脂包衣, 采用Eudragil-L包裹,服后在小肠上端开始溶解。由霍克(德国)公司生产

7.3美沙拉嗪肠溶颗粒剂, 是pH 依赖性缓释/树脂包衣, 采用Endragit-S与Endragit-L 包裹美沙拉嗪, 由益普生(法国) 制药集团生产.

7.4 美沙拉嗪栓,适用于治疗溃疡性结肠炎的急性发作。