美沙拉嗪合成工艺研究方法
抗结肠炎药美沙拉嗪的合成改进研究
抗结肠炎药美沙拉嗪的合成改进研究【摘要】本文对美沙拉嗪的合成进行研究并对其含量进行测定。
测定方法：色谱柱为奥泰公司C18色谱柱（220mm×4.6mm，5μm），甲醇—乙腈—pH6.5磷酸盐缓冲液（23∶17∶60）为流动相，流速0.9mL·min-1；柱温：35℃；检测波长为237nm。
此测定方法准确、重现性好；该工艺路线操作简便，成本低，适合工业生产。
【关键词】美沙拉嗪；合成；研究美沙拉嗪化学名为5-氨基水杨酸（5-ASA），是SASP治疗溃疡性结肠炎的活性成分[1-5]。
沙拉嗪作用于肠道炎症粘膜，抑制引起炎症的前列腺素的合成和炎性介质白三烯的形成，从而对肠道壁炎症起显著的消炎作用[6-10]。
本实验对美沙拉嗪的合成工艺进行研究。
1.仪器与试剂1.1仪器WP-ROL-100落地式实验室专用废水处理机（四川沃特尔水处理设备有限公司）；FZG-4真空干燥箱（南京神威制药设备有限公司）；TU-1950系列紫外可见分光光计（北京普析通用仪器有限责任公司）；pHS-2C型精密酸度计（上海精科雷磁厂）；Flexar液相色谱仪（珀金埃尔默仪器（上海）有现公司）；HT-230色谱柱温箱（上海吉理科学仪器有限公司）；OS40（20）-Pro数显型顶置式（强力）电子搅拌器（大龙兴创实验仪器（北京）有限公司；JA1003N电子精密天平（上海佑科仪器仪表有限公司）；JULABO实验室温度控制器（优莱博技术（北京）有限公司）；HN超声波清洗机加热型（上海汗诺仪器有限公司）。
1.2色谱柱奥泰公司C18色谱柱（220mm×4.6mm，5μm）。
1.3试药乙腈（北京嘉康源科技发展有限公司）、甲醇（佛山市南海双氟化工有限公司）、氢氧化钠（武汉市黄陂区江城化工有限责任公司）、磷酸二氢铵（上海优浦科学仪器有限公司）、磷酸（江苏华宇化工有限公司）、水杨酸（武汉市黄陂区江城化工有限责任公司）、浓硝酸（重庆川东有限公司化学试剂厂）、铁粉（四川省什邡市易达化工有限责任公司）、冰醋酸（佛山市南海双氟化工有限公司）、浓盐酸（四川省什邡市易达化工有限责任公司）、亚硫酸氢钠（北京嘉康源科技发展有限公司）、无水碳酸钠（北京嘉康源科技发展有限公司）。
美沙拉嗪的合成工艺研究
美沙拉嗪的合成工艺研究一．合成路线1.在超声波作用下[ 16- 19] 以邻羟基苯甲酸钠为原料合成5- 胺基- 2- 羟基苯甲酸2.水杨酸经硝化、还原制得MS[4’51。
本法硝化收率偏低，且硝化的异构体产物易带入下步反应，成品难以纯化。
3.采用硝酸和浓硫酸混合硝化, 然后还原合成美沙拉嗪。
总产率为39. 2 % , 能进行工业规模生产且便于精制, 具有应用价值。
4.对氨基苯酚与C02进行羧基化反应，一步合成MS。
此法收率高于90％，产品含量超过99％，主要的问题是反应条件需要高压，设备要求高，此外，所用催化剂没有报道出来。
5.苯胺经重氮化，偶合，还原制得MS[71。
本法的产品纯度高(>99％)，但收率仍不够理想，仅为60．5％(以水杨酸计)。
二．原料、试剂的理化性质水杨酸物理性质外观与性状：白色针状晶体或毛状结晶性粉末。
CAS号：69-72-7 pH：2.4（饱和水溶液）熔点(℃)：160 相对密度（水=1）：1.44 相对蒸气密度（空气=1）：4.8 分子式：C7H6O₃分子量：138 饱和蒸气压(kPa)：0.17(114℃) 闪点(℃)：157 引燃温度(℃)：540 溶解性：溶于水，易溶于乙醇、乙醚、氯仿。
水中溶解度：0.22（g/100ml）[1]化学性质常温下稳定。
急剧加热分解为苯酚和二氧化碳。
具有部分酸的通性。
[硝酸物理性质纯硝酸为无色、容易挥发的液体，沸点约为83 °C，凝固点约为-42 °C，密度为1.51g/ml。
可以与水以任意比混溶。
浓硝酸因溶有NO2而显棕红色，也会挥发出棕红色的NO2。
一般的浓硝酸指的是16mol/L 的HNO3水溶液，密度为1.42g/ml。
化学性质具有很强的酸性,一般情况下认为硝酸的水溶液是完全电离的。
硫酸NO2+，这是硝化反应能进行的本质。
纯硝酸可以发生自偶电离：2HNO3<==>H2O+NO2++NO3-硝酸的水溶液无论浓稀均具强氧化性及腐蚀性，溶液越浓其氧化性越强。
美沙拉嗪合成
美沙拉嗪的合成一、美沙拉嗪的简介：美沙拉嗪由瑞典pharmacia AB开发，英国Tillots Labs 于1985年六月首先在英国上市（剂型主要为片剂和栓剂），随后引起各国研究人员的普遍关注，尤其是其在溃疡性结肠炎治疗方面的效果。
美沙拉嗪可以抑制引起炎症的前列腺素的合成和炎性介质白三烯的形成，从而对肠粘膜的炎症起显著抑制作用。
对有炎症的肠壁的结缔组织效果更佳。
广泛用于溃疡性结肠炎。
美沙拉嗪与柳氮磺胺吡啶SASP治疗效果相似，且毒副作用小，病人更易耐受，治疗效果更好。
【化学名】5-氨基-2-羟基-苯甲酸【别名】马沙拉嗪美沙拉嗪艾迪莎5-氨基水杨酸5-氨基水杨醇颇得斯安【英文名】Mesa amine ，5-Amino Salicylic Acid【CAS号】89-57-6【化学结构】【物理性质】灰白色结晶或结晶状粉末，无臭或有轻微臭味，在空气中颜色变深。
微溶于冷水、在乙醇，丙酮及甲醇中不溶。
【商品名】艾迪莎【性状】本品为白色片。
【用法用量】溃疡性结肠炎急性期：1 g qid ；缓解期：0.5 g tid - qid。
克罗恩病缓解期：2 g/天，分3-4次口服。
【不良反应】可能引起轻微胃部不适。
偶有恶心、头痛、头晕等。
【禁忌症】对水杨酸类药物及本品的赋形剂过敏者忌用。
二、实验目的1、掌握硝化、还原反应原理2、熟悉硝化、还原反应的基本操作技能三、实验原理合成路线：优点：合成路线仅两步反应，工艺流程简单缺点：由于水杨酸的硝化反应很不稳定，反应温度过低时，不易进行，反应温度过高时，因反应放热，温度不易控制而致使反应急剧升温、猛烈，极易发生冲料和爆炸的现象，且收率较低，硝化的异构体产物易带入下一步反应，成品难以纯化四、实验用品1.主要实验仪器：冷凝管、温度计、恒压滴液漏斗、三颈瓶（100ml）、集热式磁力搅拌器、电热套、烧杯、抽滤瓶、布氏漏斗、导气管、量筒2.主要实验试剂及规格：1.实验步骤1.15-硝基-2-羟基苯甲酸的合成在装有冷凝器（附有空气导管和气体吸收装置）、温度计和恒压滴液漏斗的100ml三口瓶中分别加入水杨酸14g（0.1mol）、水30ml及冰醋酸3ml，电磁搅拌下升温至50℃时滴加1-2滴浓硝酸，继续升温至70℃时，缓慢滴加剩余的浓硝酸（总的浓硝酸用量12ml），保持反应温度在70~80℃，滴毕，在70~80℃条件下搅拌反应1h。
抗结肠炎药美沙拉嗪的合成研究进展
１ 水杨酸硝化还原法
水杨酸硝化还原法是以水杨酸(１) 为原料ꎬ经硝
化反应合成 ５ － 硝基水杨酸(２) ꎬ再还原得 ５ － 氨基
水杨酸(３) ꎮ
物 [２] ꎮ 近年有研究表明 [３] ꎬ美沙拉嗪在治疗由视黄
醛循环障碍引起的视网膜疾病方面具有极好的应用
时ꎬ还生成了大量的 ３ － 硝基水杨酸ꎬ致使中间体分
收稿日期:２０２０ ０３ １６
基金项目:２０１９ 年江苏省大学生创新创业训练计划ꎮ
作者简介:巩冰倩(１９９９—) ꎬ女ꎬ药品生产技术专业在校学生ꎻ通讯作者:张文雯(１９６８—) ꎬ女ꎬ硕士ꎬ教授ꎮ 主要从事化学原料药合成的研究工作ꎬ
Ｅ￣ｍａｉｌ:ｗｗｚｈａｎｇ＠ ｅｍａｉｌ. ｃｚｉｅ. ｎｅｔꎮ
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ ｍｅｓａｌａｚｉｎｅ ｃｏｌｉｔｉｓ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
美沙拉嗪ꎬ又名马沙拉嗪ꎬ化学名 ５ － 氨基 － ２ －
羟基苯甲酸(５ － ＡＳＡ) ꎬ是治疗溃疡性结肠炎的药物ꎮ
随着人们生活方式的不断变化ꎬ溃疡性结肠炎的发病
率不断上升
[１]
ꎮ 与其它同类药物相比ꎬ美沙拉嗪具
有结肠定位释放ꎬ低毒性ꎬ低不良反应和耐受性强等
该法在 ２０ 世纪 ２０ 年代就已有报道 [５] ꎬ是一种较
早用于制备 ５ － 氨基水杨酸的方法ꎮ 硝化反应以不
同浓度 的 硝 酸 [５ ６] 或 硝 酸 与 硫 酸 [７] 或 硝 酸 与 冰 醋
酸 [８ １１] 的混合液作为硝化剂ꎮ 由于硝基苯分子中羟
基及羧基的定位作用ꎬ硝化反应在生成化合物 ２ 的同
关键词 美沙拉嗪 抗结肠炎 合成
Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｍｅｓａｌａｚｉｎｅ
美沙拉嗪合成
美沙拉嗪的合成一、美沙拉嗪的简介：美沙拉嗪由瑞典pharmacia AB开发，英国Tillots Labs 于1985年六月首先在英国上市（剂型主要为片剂和栓剂），随后引起各国研究人员的普遍关注，尤其是其在溃疡性结肠炎治疗方面的效果。
美沙拉嗪可以抑制引起炎症的前列腺素的合成和炎性介质白三烯的形成，从而对肠粘膜的炎症起显著抑制作用。
对有炎症的肠壁的结缔组织效果更佳。
广泛用于溃疡性结肠炎。
美沙拉嗪与柳氮磺胺吡啶SASP治疗效果相似，且毒副作用小，病人更易耐受，治疗效果更好。
【化学名】5-氨基-2-羟基-苯甲酸【别名】马沙拉嗪美沙拉嗪艾迪莎5-氨基水杨酸5-氨基水杨醇颇得斯安【英文名】Mesa amine ，5-Amino Salicylic Acid【CAS号】89-57-6【化学结构】【物理性质】灰白色结晶或结晶状粉末，无臭或有轻微臭味，在空气中颜色变深。
微溶于冷水、在乙醇，丙酮及甲醇中不溶。
【商品名】艾迪莎【性状】本品为白色片。
【用法用量】溃疡性结肠炎急性期：1 g qid ；缓解期：0.5 g tid - qid。
克罗恩病缓解期：2 g/天，分3-4次口服。
【不良反应】可能引起轻微胃部不适。
偶有恶心、头痛、头晕等。
【禁忌症】对水杨酸类药物及本品的赋形剂过敏者忌用。
二、实验目的1、掌握硝化、还原反应原理2、熟悉硝化、还原反应的基本操作技能三、实验原理合成路线：优点：合成路线仅两步反应，工艺流程简单缺点：由于水杨酸的硝化反应很不稳定，反应温度过低时，不易进行，反应温度过高时，因反应放热，温度不易控制而致使反应急剧升温、猛烈，极易发生冲料和爆炸的现象，且收率较低，硝化的异构体产物易带入下一步反应，成品难以纯化四、实验用品1.主要实验仪器：冷凝管、温度计、恒压滴液漏斗、三颈瓶（100ml）、集热式磁力搅拌器、电热套、烧杯、抽滤瓶、布氏漏斗、导气管、量筒2.主要实验试剂及规格：1.实验步骤1.15-硝基-2-羟基苯甲酸的合成在装有冷凝器（附有空气导管和气体吸收装置）、温度计和恒压滴液漏斗的100ml三口瓶中分别加入水杨酸14g（0.1mol）、水30ml及冰醋酸3ml，电磁搅拌下升温至50℃时滴加1-2滴浓硝酸，继续升温至70℃时，缓慢滴加剩余的浓硝酸（总的浓硝酸用量12ml），保持反应温度在70~80℃，滴毕，在70~80℃条件下搅拌反应1h。
美沙拉嗪苯佐卡因磺胺等的合成
美沙拉嗪苯佐卡因磺胺等的合成有机化学实验在装有搅拌器二回流冷凝管和温度计的三颈烧瓶中,加入4.0g 焦亚硫酸钠(0.021m o l )和30.0m L 水,加热至80?左右,搅拌使固体溶解三在搅拌下将上述粗油的乙醇溶液自冷凝管上口慢慢加到三颈烧瓶中,加热回流15m i n,得到透明溶液[4]三冷却让其结晶,抽滤,并用少量乙醇洗涤,得白色片状结晶,为4-苯基-2-丁酮亚硫酸氢钠的加成物三进一步提纯可用70%乙醇重结晶,干燥后得加成物纯品3~4g ,产率30%~40%三本实验需8~10h 三【注释】[1]氯化苄二乙酰乙酸乙酯都必须是重新蒸过的,无水乙醇要经过进一步的无水处理三[2]滴加速率不宜太快,以防止酸分解时逸出大量二氧化碳而冲料三[3]此粗产品可直接供后面加成之用,杂质可通过加成物的重结晶而除去三[4]如黄色油状物未作用完,则应补加少量焦亚硫酸钠,继续搅拌反应至油状物消失三【思考题】(1)简述乙酰乙酸乙酯和丙二酸二乙酯在有机合成中的用途三(2)反应完后,如果50%的氢氧化钠分解反应物,将会得到什么产物?请写出反应式和实验操作过程三(3)设计以乙酰乙酸乙酯和1-溴丁烷为原料合成己酸和2-庚酮的反应路线与实验操作步骤三(4)设计以1,4-二溴丁烷和丙二酸二乙酯为原料合成环戊基甲酸的合成路线三(广西师范大学编写)实验7-3 抗结肠炎药美沙拉嗪的制备【实验目的】(1)掌握硝化反应的基本操作三(2)掌握铁粉盐酸还原反应的基本操作三【实验原理】美沙拉嗪又名5-氨基水杨酸(M e s a l a m i n e ,5-A m i n os a l i c yl i ca c i d )三它对肠壁的炎症有显著的抑制作用三美沙拉嗪通过抑制引起炎症的前列腺素的合成和炎性介质白三烯的形成,从而对肠黏膜的炎症起显著抑制作用三对有炎症的肠壁的结缔组织效果更佳三主要用于治疗溃疡性结肠炎二溃疡性直肠炎和克隆氏病三目前美沙拉嗪的合成方法主要有两种三一种是通过水杨酸与重氮化合物发生偶联反应,再还原的方法制备;另一种是通过水杨酸的硝化再还原的方法制备三本书采用后者制备美沙拉嗪,其合成路线如下?:C OO HO H H N O ?3C OO HO H O 2NF e /?H C lC OO HO H H 2N178第七章综合性实验【实验预习与准备】(1)查阅通过水杨酸的重氮偶联还原的方法制备美沙拉嗪的原理和操作三(2)查阅硝基化合物的还原方法和应用范围三【仪器与试剂】仪器:三颈烧瓶(100m L ),恒压滴液漏斗,布氏漏斗,抽滤瓶,集热式恒温磁力搅拌器,循环水真空泵,电动搅拌器三试剂:水杨酸,硝酸,浓盐酸,铁粉,氢氧化钠,保险粉,硫酸(40%),活性炭,氨水三【实验流程】水杨酸,水(1)缓慢滴加68%硝酸(2)70?搅拌?1h反应液(1)倒入100m L 冰水中(2)搅拌?30m i n混合液抽滤滤饼热水重结晶5-硝基-2-羟基苯甲酸浓盐酸,水,铁粉(1)交替加入5-硝基-2-羟基苯甲酸和铁粉(2)搅拌回流?1h 反应液40%的N a O H 溶液调节p H ?值至碱性混合液抽滤滤液(1)加入保险粉(2)搅拌?20m i n 混合液?抽滤滤液加入40%硫酸,抽滤滤饼干燥粗产品精制美沙拉嗪【实验步骤】(1)5-硝基-2-羟基苯甲酸的制备往100m L 三颈烧瓶中加入6.9g (50mm o l )水杨酸和10m L 水,并装上回流冷凝管二恒压滴液漏斗和磁力搅拌子,在回流冷凝管上装一气体吸收装置,用N a O H 溶液吸收尾气三在磁力搅拌下将反应混合物加热升温至70?,从恒压滴液漏斗慢慢滴加9m L 68%的硝酸[1]三加完后在70?继续搅拌反应1h 三反应完毕,将混合物倒入100m L 的冰水中,继续搅拌30m i n 三抽滤,滤饼用水洗涤3次,所得粗产品用热水重结晶可得淡黄色的5-硝基-2-羟基苯甲酸晶体三产量5.9g ,产率65%,熔点为228?~230?三(2)美沙拉嗪的制备往100m L 三颈烧瓶中加入10m L 水,搅拌下升温至70?[2],然后加入1.5m L 浓盐酸和14g 铁粉,装上回流冷凝管二恒压滴液漏斗三加热回流后,交替加入38g 铁粉和4.1g (22mm o l )5-硝基-2-羟基苯甲酸,加完后继续搅拌回流1h 三冷却,在搅拌下用40%的N a O H 溶液调节p H 值至碱性,抽滤,滤渣用水洗涤;合并滤液,向滤液中加入5.6g 保险粉,搅拌20m i n ,抽滤,滤液在搅拌下用40%的硫酸溶液调节p H 值至2~3,析出灰色固体,抽滤,滤饼干燥即得美沙拉嗪粗产品三将粗产品倒入50m L 水二2m L 浓盐酸和0.5g 活性炭的混合液中,加热回流10m i n ,趁热抽滤,冷却,滤液用15%的氨水调节p H 值至2~3,此时有灰白色固体析出,抽滤,滤饼用水洗涤,干燥后可得到纯的美沙拉嗪三产量2.1g ,产率62%,熔点为280?三本实验需6~8h 三【注释】[1]务必在温度达到70?左右时才滴加硝酸三因为室温时刚滴加硝酸,反应未被引发,当温度上升,硝酸的量增加时,反应会突然引发,由于反应放出大量的热,会使溶液剧烈沸腾,无法控制,具有一定的危险性三[2]还原反应最好采用电动搅拌,并且使用玻璃搅拌棒,如果使用磁力搅拌或铁质搅179180有机化学实验拌棒,会使铁粉聚集在搅拌棒上,无法充分反应,影响反应产率三【思考题】(1)在制备5-硝基-2-羟基苯甲酸过程中会产生哪些尾气?(2)硝化反应时,为何硝酸要慢慢滴加,而不能一次性加入?(3)在制备美沙拉嗪的后处理过程中,加入保险粉的目的是什么?(4)在还原5-硝基-2-羟基苯甲酸的过程中,铁粉和5-硝基-2-羟基苯甲酸为何要交替加入?(广西师范大学编写)实验7-4局部麻醉剂苯佐卡因的合成【实验目的】(1)通过苯佐卡因的多步骤合成过程,掌握酰化二氧化二酯化等单元反应三(2)进一步巩固回流二抽滤二重结晶等基本操作三【实验原理】苯佐卡因(B e n z o c a i n e)是一种常用的局部麻醉剂,主要应用于手术后创伤止痛二溃疡痛等伤痛和疾病的治疗三它是最早的局部麻醉剂可卡因的结构类似物及简化物,克服了可卡因易成瘾二毒性大等缺点,属于羧酸酯类局部麻醉剂三可卡因是从南美洲植物古柯中提取得到的一种生物碱,具有局部麻醉作用,但其结构复杂二来源有限二毒副作用较大而限制了它的广泛应用三药物化学家通过对可卡因进行结构改造和构效关系的研究,得出了羧酸酯类局部麻醉剂的结构特点:分子一端具有芳香酸酯结构,另一端常具有仲胺或叔胺结构,两个结构单元由1~4个原子长度的桥给连接起来三普鲁卡因(P r o c a i n e)三是具有这样典型结构的局部麻醉剂,而苯佐卡因的结构则在此基础上进一步简化Array苯佐卡因的常用合成方法有两种,可以分别用对硝基甲苯和对氨基甲苯为起始原料来合成,合成路线:第七章综合性实验方法一:C H 3N O 2N a 2C r 2O 7,H 2S O ?4C OO H N O 2F e ,H 2O(o r S n ,H C l)C OO H N H 2E t O H ,H 2S O ?4C OO E t N H 2方法二?:C H 3N H 2A c 2??OC H 3N H C O C H 3KM n O ?4C OO H N H C O C H 3H C lC OO H NH 2E t O HH 2S O ?4C OO E t N H 2方法一是一条比较经济合理的路线,是工业制备苯佐卡因的方法三方法二虽然合成步骤多了一步,但原料易得,反应条件相对温和,操作方便,更适合用于实验室制备三【实验预习与准备】(1)查阅资料了解局部麻醉剂的概念二结构特点二发展历史等背景知识三(2)预习氨基的保护与脱保护二KM n O 4氧化二酯化反应的实验通法三(3)复习回流二重结晶等基本操作三(4)查阅资料了解本实验主要试剂的物理常数三【仪器与试剂】仪器:1000m L 烧杯,100m L 及250m L 圆底烧瓶,抽滤装置一套,回流反应装置一套,水浴锅,250m L 分液漏斗,搅拌棒等三试剂:对甲苯胺,浓盐酸,乙酸酐,醋酸钠,硫酸镁,高锰酸钾,浓硫酸,20%硫酸,氨水,冰醋酸,10%的N a 2C O 3溶液,95%乙醇,乙醚,pH 试纸等三【实验流程】对甲苯胺(1)加水(2)?加浓盐酸水溶液加入A c 2O 和?Na O A c ?冰浴?抽滤对甲基乙酰苯胺加入M g S O 4和H 2?O水溶液分批加入KM n O ?4保温搅拌抽滤M nO ?2滤液(1)H C l(2)?抽滤对乙酰氨基苯甲酸盐酸水解水解液加冷水(1)氨水中和(2)?加冰醋酸冰浴?冷却对氨基苯甲酸的晶体E t O H /H 2S O 4回流转入烧杯N a 2C O 3调节pH=9?乙醚萃取水相有机相浓缩油状物醇/?水重结晶苯佐卡因【实验步骤】(1)制备对甲基乙酰苯胺将7.5g (0.07m o l )对甲苯胺二175m L 水二7.5m L 浓盐酸加入500m L 烧杯中,温热搅拌使其溶解,制得对甲苯胺的盐酸盐水溶液,若溶液颜色较深,可用活性炭脱色三然后将对甲苯胺的盐酸盐溶液加热至50?,加入8m L(8.7g ,0.085m o l)乙酸酐后,立即加入预先制备好的醋酸钠溶液(12g 三水合醋酸钠溶于20m L 水而成),用玻璃棒充分搅拌后置于冰浴中冷却,即析出白色的对甲基乙酰苯胺固体,抽滤,冷水洗涤,干燥,称重,产181182有机化学实验量约7.5g,产率约72%,熔点148?~154?三(2)制备对乙酰氨基苯甲酸将7.5g对甲基乙酰苯胺(0.05m o l)二20g七水合结晶硫酸镁[1]和350m L水加入600m L烧杯中,水浴加热至85?,然后在充分搅拌的情况下于30m i n内分批加入预先配制好的热高锰酸钾溶液(20.5g高锰酸钾溶于70m L沸水而成),加完后继续保温搅拌15m i n三趁热用两层滤纸抽滤生成二氧化锰沉淀,用少量热水洗涤后,收集滤液三若此时滤液成紫色,可加入2~3m L乙醇煮沸直至紫色消退,过滤便得无色滤液三冷却后,用20%硫酸酸化至溶液呈酸性,此时析出白色对乙酰氨基苯甲酸固体,抽滤,水洗,干燥,称重,产量5~6g,产率55%~66%,熔点250?~252?三本步骤的湿产品可以直接用于下一步的合成三(3)对氨基苯甲酸的合成将上一步制得的对乙酰氨基苯甲酸加入250m L反应瓶中,每克湿产品加入5m L 18%的盐酸,然后缓慢加热回流30m i n三待反应物冷却后,加入30m L冷水,再用10%氨水中和至石蕊试纸恰成碱性,切勿使氨水过量三每30m L最终溶液加入1m L冰醋酸,充分摇振后置于冰浴中骤冷以引发结晶,必要时用玻棒摩擦瓶壁或放入晶种引发,抽滤所得的对氨基苯甲酸晶体,水洗,干燥,称重,产量约2.5g,产率约60%,熔点186?~ 187?三(4)对氨基苯甲酸乙酯的合成将2g(0.015m o l)对氨基苯甲酸二25m L95%乙醇置于100m L 反应瓶中,振摇使得大部分固体溶解三然后在冰浴冷却下,慢慢加入2m L浓H2S O4(边加边摇动反应瓶),立即产生大量沉淀[2],然后回流反应1h,其间时而振摇荡三将反应混合物转入烧杯中冷却,分批加入10%碳酸钠溶液中和直至无明显气体释放(约需12m L),在反应混合物接近中性时,检查溶液p H 值,再加入少量碳酸钠溶液至p H值为9左右三在中和过程中产生少量固体沉淀,将溶液转入分液漏斗中,并用少量乙醚洗涤固体后转入分液漏斗三向分液漏斗中加入40m L乙醚,萃取,取有机层,经无水M g S O4干燥后蒸去溶剂,得油状物约2m L三将油状物用乙醇和水混合液重结晶[3],得约1g黄色固体,产率约42%,熔点88?~90?三本实验约需10h三【注释】[1]高锰酸钾氧化对甲基乙酰苯胺会产生O H-,故需加入M g S O4以降低O H-浓度,防止其水解乙酰基三[2]生成对氨基苯甲酸的硫酸盐,不溶于乙醇中,故会产生大量沉淀,在回流过程会逐渐溶解三[3]直接将油状物重结晶往往会析不出晶体,可以先用少量乙醇将油状物溶解后,加水即可析出固体,再将所得固体用乙醇和水混合溶剂重结晶,注意避免过热,便可得产物晶体三【思考题】(1)对甲基乙酰苯胺的制备中,向对甲苯胺的盐酸盐溶液中加入乙酸酐后,立即加入醋酸钠的目的是什么?第七章综合性实验(2)在对氨基苯甲酸的合成中,加入氨水后,再加入冰醋酸的目的是什么?(3)酯化反应结束后,为什么要用碳酸钠溶液而不用氢氧化钠进行中和?为什么不中和至p H 值为7而要使溶液p H 值为9左右?(4)如何由对氨基苯甲酸为原料合成局部麻醉剂普鲁卡因?(广西师范大学编写)实验7-5 对氨基苯磺酰胺的制备【实验目的】(1)学习氯磺化反应的原理及操作方法三(2)掌握氨基的保护方法三【实验原理】磺胺类药物是一类具有对氨基苯磺酰胺(简称磺胺,英文S u l f a n i l a m i d e)结构药物的总称,有广谱抗菌性,对革兰氏阳性和革兰氏阴性菌均有良好的抗菌活性三磺胺类药物是青霉素还未普及的第二次世界大战早期用于治疗伤口感染的药物,是当时的战场急救药物之一,它的使用拯救了许多士兵的生命三磺胺类药物种类可达数千种,其中常用于临床的有磺胺吡啶(S u l f a p y r i d i n e )二磺胺噻唑(S u l f a t h i a z o l e )二磺胺醋酰(N -((4-A m i n o -p h e n y l )s u l f o n y l )a c e t a m i d e )和磺胺脒(S u l f a gu a n i d i n e )等20余种三H 2NS N HO O OH 2NS N HO O NH 2NS N HO O NS H 2NS NHO O NH 2NH .66.6GG.6.6磺胺类药物作用的靶点为细菌的二氢叶酸合成酶,使其不能充分利用对氨基苯甲酸合成叶酸三磺胺药的药效团是对氨基苯磺酰胺结构,它与对氨基苯甲酸产生竞争性拮抗作用,从而阻止了细菌二氢叶酸的合成,进而抑制了细菌的生长繁殖三对氨基苯磺酰胺可通过下列反应制备?:N H C O C H 3C l S O 3?HN H C O C H 3S O 2C l N H 3四H 2?ON H C O C H 3S O 2NH 2(1)H 3O+(2)N a 2C O ?3N H 2S O 2NH 2【实验预习与准备】(1)查阅磺胺类药物的种类二作用机制及目前的应用情况三(2)查阅乙酰苯胺二产物磺胺和所使用的化学试剂的物理常数三(3)预习本实验涉及的实验装置三【仪器与试剂】仪器:锥形瓶,抽滤瓶,烧杯,圆底烧瓶,布氏漏斗三试剂:乙酰苯胺,氯磺酸,浓氨水,浓盐酸,碳酸钠,pH 试纸三183有机化学实验【实验流程】乙酰苯胺加入氯磺酸冰浴沸水浴加热?10m i n反应混合物倒入碎冰中搅拌抽滤对乙酰氨基苯磺酰氯滴加浓氨水搅拌煮沸10m i n对乙酰氨基苯磺酰胺浓盐酸?酸化回流0.5h冷却后抽滤滤液加N a 2C O 3pH=7-8?冷却?抽滤对氨基苯磺酰胺粗产品重结晶对氨基苯磺酰胺纯品【实验步骤】(1)对乙酰氨基苯磺酰氯的合成称取5g 乙酰苯胺(37mm o l )于干燥的100m L 锥形瓶中,在火焰上移动加热熔化乙酰苯胺,回荡烧瓶的内熔物,使之冷却成铺在瓶底上的一层乙酰苯胺固体[1]三将锥形瓶置于冰浴中冷却,立刻一次性加入10m L 氯磺酸(17.5g ,151mm o l )[2],迅速装上气体吸收装置[3]三移去冰水浴,轻轻地振荡锥形瓶中的反应物至乙酰苯胺溶解为止三待固体溶解后,将烧瓶置于沸水浴中加热10m i n,使反应完全三取出反应瓶用冰水充分冷却后,在通风橱中,在强烈的搅拌下,慢慢倒入盛有约100g 碎冰的烧杯中[4],用少量冷水洗涤锥形瓶,洗涤液倒入烧杯中,搅拌片刻,并将大块固体压碎,直到得一均匀的悬浮液三抽滤产品以少量冰水洗涤2~3遍二压干三立即进行下一步反应三(2)对乙酰氨基苯磺酰胺的合成将上述粗产物转移到100m L 烧瓶中,边搅拌边慢慢加入20m L 浓氨水(28%,相对密度0.9),立即发生放热反应,待加完后,继续搅拌15m i n,使反应完全三加热沸腾10m i n以除去过量的氨,进行下一步反应[5]三(3)对氨基苯磺酰胺的合成在上述反应烧瓶中,加入7.5m L 浓盐酸,然后加热回流30m i n ,冷却后得黄色澄清溶液三加入少量活性炭煮沸15m i n(若溶液无色可省去此步)三过滤,将滤液转移到大烧杯中,在搅拌下,小心地分批加入粉末状碳酸钠刚好呈碱性(大约4g)[6]三在冰水浴中冷却,抽滤,滤饼用少量冰水洗涤2~3次,压干三粗产物用水重结晶得纯品,产量约3g ,产率47%,熔点164.5?~166.5?三本实验约需4h 三【注释】[1]氯磺化反应比较激烈,将乙酰苯胺凝结成块状后再反应,可使反应较缓和三[2]氯磺酸有强烈的腐蚀性,遇空气会冒出大量氯化氢气体!故取用时应戴橡胶手套,特别注意不能碰到皮肤和水三含氯磺酸的废液也不能倒入水槽三通常保存在通风阴凉干燥处三[3]导气管的末端要接近水面而不能碰到,以免倒吸而发生严重事故三[4]反应完毕,将反应液慢慢倒入碎冰中,防止局部过热而使对乙酰氨基苯磺酰氯水解三[5]为了节省时间,这一步的粗产物可不必分出三若要得到这步中间体,可在冰水浴中冷却,抽滤,用冰水洗涤,干燥即得三纯品熔点219?~220?[6]用碳酸钠中和盐酸时有大量二氧化碳气体产生,故需不断搅拌,以免产品溢出;产品可溶于过量碱中,故中和时必须控制碳酸钠的用量,以免降低产量三184第七章综合性实验【思考题】(1)为什么苯胺要乙酰化后再氯磺化?可否直接氯磺化?(2)试比较苯磺酰氯与苯甲酰氯水解反应的难易三(3)为什么对氨基苯磺酰胺可溶于过量的碱液中?(玉林师范学院编写) 实验7-6 鲁米诺的制备与化学发光【实验目的】(1)学习芳香烃硝化反应的基本理论和方法,进一步掌握重结晶操作三(2)掌握鲁米诺的合成方法以及发光的原理三(3)了解鲁米诺化学发光的应用三【实验原理】由于化学反应的结果而发光的现象叫化学发光三大多数化学反应是以热的形式释放能量,也有一些化学反应主要是以光的形式释放能量三鲁米诺在碱性条件下与氧分子的作用就是一个典型的化学发光例子三鲁米诺(L u m i n o l ),又名发光氨,化学名称为3-氨基邻苯二甲酰肼三鲁米诺在中性溶液中以偶极离子形式存在,它本身见光后可发出弱的蓝色荧光,但在碱性溶液中,它可以转变成二价负离子,后者可以被氧气氧化生成不稳定的过氧化物,过氧化物分解放出氮气,生成3-氨基邻苯二甲酸负离子,其电子从激发态回到基态时,发射光子产生荧光三在鲁米诺中加入不同的荧光染料,可发出不同颜色的光,如加入曙红,荧光颜色为橘红色;加入罗丹明B ,发出绿色荧光;加入荧光素,则发出黄绿色光三发光机理:O O 2N O O 3NN O O 2NN 2O OOO 2OH-H 2O O O 2OO O 2+NH NH NH NH NH NH NH NH hν鲁米诺常温下是一种黄色晶体或粉末,它经由邻苯二甲酸酐硝化二水解而得到的3-硝基邻苯二甲酸与水合肼酰胺化,最后还原而制得三O O OH N O 3H 2S O ?4N O 2C OO H C OO H+O 2NC OO H ??C OO HN O 2C OO H C OO HN H 2N H ?2OO2NO NH NH N a 2S 2O ?4OO2NH NH NH 鲁米诺化学性质稳定,对眼睛二皮肤二呼吸道有一定刺激作用三由于血红蛋白含有铁,而铁能催化过氧化氢的分解,让过氧化氢变成水和氧气,氧气再氧化鲁米诺让它发光三所以鲁米诺与过氧化氢的混合物多用于现代刑侦的血液检测三185。
美沙拉嗪的合成研究路线选择
美沙拉嗪的合成研究一、产品概述:美沙拉嗪是一种新型抗溃疡性结肠炎药物。
发挥抗炎作用，具有疗效显著、持效时间长、副作用小等优点，是治疗溃疡性结肠炎的首选药物•中文别名：5-氨基水杨酸•英文名称：5-Aminosalicylic acid•CAS号：89-57-6•分子式：C7H7NO3•线性分子式：H2NC6H3-2-(OH)CO2H•分子量：153.14•纯度：≥99.0%•MDL号：MFCD00007877•Beilstein号：2090421•EC号：201-919-1进实验室注意事项：一、学生进入实验室，必须严格遵守实验室的各项规章制度，听从指导，服从管理。
二、实验前必须接受安全教育，实验时必须注意安全，防止人身和设备事故的发生。
三、实验课前，必须认真预习有关实验内容的实验指导书和教材，理解实验目的、原理和方法，未经预习或无故迟到者，指导人员有权停止其实验。
四、进入实验室要穿实验服，不得在室内随便串走、饮食、乱扔杂物。
不准搬弄与本实验无关的仪器设备，实验过程中保持安静，不得喧哗。
不得将与实验无关的物品带入实验室，不得将实验室物品带出实验室。
五、学生必须以实事求是的科学态度进行实验，自己动手测定数据，认真做好实验原始记录并由带课老师签字，不得草率从事，实验后要独立完成实验报告，按时交任课老师，不得抄袭或臆造。
六、使用仪器设备时，应严格遵守操作规程，若发现异常现象应停止使用，并及时向实验指导人员报告。
如违犯操作规程或不听从指导而造成仪器设备损坏等事故者，按学校有关规定进行处理。
七、增强学生的安全环保意识，按有关规定领用、存放和处理生化试剂，放射、剧毒物品，病菌，动物等实验用品。
八、实验完毕，应清理实验场地，并将仪器、工具等放还原位，经指导老师同意后，方可离开实验室。
一、已有的合成工艺路线1.第一种合成方法：水杨酸还原法经改进工艺条件合成了美沙拉秦（1）第一步、以苯胺为原料经重氮化偶联反应合成了中间产物5一苯基偶氮水杨酸第二步、采用连二亚硫酸钠为还原剂进一步将中间产物还原成美沙拉秦。
美沙拉嗪的制备实验论文
学校代码：10226本科实验报告实验题目：美沙拉嗪的制备所在院系：哈尔滨医科大学药学院专业：临床药学年级：学号：姓名：指导教师：日期：年月目录中文摘要………………………………………………………英文摘要………………………………………………………文献综述………………………………………………………材料方法………………………………………………………结果………………………………………………………讨论………………………………………………………结论………………………………………………………参考文献………………………………………………………炎症性肠病（IBD）是一种病因尚未明确的慢性非特异性肠道炎症性疾病。
因其病因不明，一直是消化科较为棘手的疾病。
美沙拉嗪（5-氨基水杨酸）是临床治疗IBD并预防其复发的最常用的氨基水杨酸类药物。
本文简要综述其合成工艺。
Inflammatory bowel disease (IBD) is a kind of chronic non-specific inflammatory bowel disease, the cause of which is not clear yet. It is a difficult disease in Gastroenterology owing to its unclear cause. Mesalazine (5-Amino Salicylic Acid) is the most commonly used salicylates in clinical to treat IBD and prevent its recrudescence. The essay is to summarize the synthesis Crafts of Mesalazine.2文献综述1概述美沙拉嗪（Mesalazine ，MS ），化学名为5-氨基水杨酸(5-ASA)，又名马沙拉嗪、美沙拉嗪（莎尔福），是治疗溃疡性结肠炎常用药物柳氮磺吡啶SASP 的活性成分。
美沙拉秦的合成
美沙拉秦的合成一、美沙拉秦的概述英文名称：5-Aminosalicylic acid其它名称：5-氨基水杨酸、艾迪莎、氨水杨酸、美少胺、颇得斯安、2-羟基-5-氨基苯甲酸;3-羧基-4-羟基苯胺;间氨基水杨酸;5-氨基-2-羟基苯甲酸化学结构：分子式：C7H7NO3分子量：153.14CAS登记号：[89-57-6]化学性质：白色至粉红色结晶，熔点约280℃(分解)。
溶于盐酸，略溶于热水，微浴于冷水或乙醇。
用途：抗结肠炎药。
为抗慢性结肠炎药抑氮磺吡啶(SASP)的活性成分。
疗效与SASP相同，适用于因副作用和变态反应而不能使用SASP的患者，国外己广泛用于治疗溃疡性结肠炎。
又为抗结核药。
主要用于溃疡性结肠炎，是治疗克罗恩氏病和溃疡性结肠炎的首选药物，为抗慢性结肠炎柳氮磺吡啶(SASP)的活性成分，适用于因副作用和变态反应而不能使用柳氮磺吡啶的患者。
抗结肠炎药大多数病人应用本品后无柳氮磺胺吡啶的副作用，少数人有头痛、腹痛、腹泻、恶心发生。
由于本品在肠道内释放，故不能与乳果糖(半乳糖苷果糖)以及能使pH值降低的药物共用；肾功能不全者不宜使用，老年人慎用。
药物毒理：根据临床结果，美沙拉秦经口服和直肠给药的治疗价值是因其与炎性肠道组织的直接局部作用，并不是因其通过全身吸收而产生药理作用。
炎性肠道疾病患者的炎性肠道组织出现白细胞移行加快、异常细胞因子产生加快、花生四烯酸代谢物的产生加快，特别是白三烯B4及自由基形成加快。
美沙拉秦具有体内和体外药理作用，可抑制白细胞的趋化作用、降低细胞因子和白三烯的产生及清除自由基。
用法与用量：成人·常规剂量·口服给药 1、溃疡性结肠炎：(1)急性发作，每次1g，每日4次。
(2)维持治疗，每次0.5g，每日3次。
2、Crohn病：每次1g，每日4次。
·直肠给药·每次1粒栓剂，每日1-2次。
儿童·常规剂量·口服给药对于2岁以上儿童，每日20-30mg/kg，分次给药3002二、目的与要求1、掌握硝化、还原反应原理。
美沙拉嗪合成方案
美沙拉嗪的合成2011年11月1日美沙拉嗪广泛用于溃疡性结肠炎、溃疡性直肠炎和克隆氏病。
文献报到，美沙拉嗪的合成主要有：1.从水杨酸经硝化、还原；2.苯偶氮水杨酸还原制取；3.对氨基苯酚与二氧化碳一步合成。
方法2偶氮还原需要高压条件下合成，方法3的催化剂未明确，方法1在常压下即可操作，操作相对简单，实验室条件下，本实验采用方法1，并对传统方法进行一点改进。
化学名 5-氨基-2-羟基-苯甲酸别名 马沙拉嗪化学结构NH 2HOOCHO外文名：Mesalamine ，5-Amino Salicylic Acid药理作用及用途：对肠壁的炎症有显著的抑制作用；美沙拉嗪可以抑制引起炎症的前列腺素的合成和炎性介质白三烯的形成，从而对肠粘膜的炎症起显著抑制作用。
对有炎症的肠壁的结缔组织效果更佳。
用于溃疡性结肠炎、溃疡性直肠炎和克隆氏病(Crohn's Disease)。
不良反应：可能出现轻度的胃部不适。
①对水杨酸类药物以及本品的赋形剂过敏者忌用。
②肝肾功能不全者慎用；妊娠及哺乳期妇女慎用；两岁以下儿童不宜用。
③与氰钴胺片(VitB12片)同有，将影响氰钴胺片的吸收。
④服药时要整粒囫囵吞服，绝不可嚼碎或压碎。
【通用名】 美沙拉嗪 缓释剂【商品名】 艾迪莎【药品类别】 其他消化系统药物【性状】 本品为白色片。
【药理毒理】 本品在包肠衣后于肠中崩解，大部分药物可抵达结肠，作用于炎症黏膜，抑制引起炎症的前列腺素合成和炎症介质白三烯的形成，对肠壁炎症有显著的消炎作用，对发炎的肠壁结缔组织效用尤佳。
【药代动力学】本品由乙基纤维素包衣的美沙拉嗪微颗粒组成，在胃中开始崩解，微粒穿过幽门进入小肠，不需胃的排空，无药物大量倾释现象，在胃残留时间短，服药后20分钟内血中即可测出本品，在肠道内以常数持续均匀释放。
已表明肠传送时间的降低对美沙拉嗪的释放影响极小，且吸收相对没有改变。
【适应症】溃疡性结肠炎、节段性回肠炎（克罗恩病）。
美沙拉嗪实验室合成方法研究
美沙拉嗪又名马沙拉嗪， 化学名为 ５ ． 氨基水杨酸（ ５ 一 ＡＳ Ａ） ，
改进后实验操作： 在三颈烧 瓶中依次加入 １ ３ ． ８ ｇ水杨酸 、 搅拌下， 缓慢滴加浓硝酸 １ ８ ｍｌ ， 控制时间在 ２ ０分钟之 内， 滴加 完全之后 反应约 ２小时， 注意控制温度在 ７ Ｏ ℃以内。停止反 应后将 反应液倒入 １ ０ ０ ｍｌ 冰蒸馏水 中， ４ ＂ Ｃ放置 ２小时后析 出 固体 ， 抽滤 ， 得到滤饼 ， 即为产品 ２ ， 并干燥 称重。
即得粗品。称量， 随后将其溶 于 ３ ５ ０ ｍ ｌ 热水 中， 加入亚硫酸氢
ｎ Ｎ Ｉ
、 ？
钠０ ． ３ ３ ｇ ， 活性炭 ０ ． ６ ７ ｇ ， 加热回流 ５ ｍｉ ｎ ， 热过滤， 合并滤液和洗
液。迅速冷却至 ５ ℃， 保温 １ ｈ后取 出过滤， 冰水冲洗两次， 干
图 １
合成 实验 。但是实验存在实验 时间较长，硝 化反应现象较为 剧烈 ， 且产 品产率较低等问题 ， 导致学生在实验期间容 易出现
原实验操作 ： 在三颈烧瓶 中投入 ３ ｍｌ 浓盐酸和 ３ ５ ｍｌ 水， 时间较长注意力不集中， 或者是现象剧烈引起 的恐慌及中间 加热 至 ６ ０ ＂ Ｃ， 加铁粉 ２ ． ３ ｇ ， 加 热回流 ３ ￣ ４ ａｉ ｒ ｎ 。投入 ５ ． 硝基水 产物产率过低造成的实验无法正常完成等现象 。 笔者通过实 杨酸 （ ６ ． １ ｇ ） 的ｌ ／ ４ 量， 剧烈搅拌 ５ ａｉ ｒ ｎ 后， 将剩余的 ５ ． 硝基水杨 验 比较 ， 通过调整实验时间， 简化实验步骤， 增加实验产率 ， 使 酸及 ６ ． ７ ｇ 铁粉 分三批 ， 间隔 ５ ａｉ ｒ ｎ 加入 。 升温在 １ ０ ０ ＊ Ｃ反应 １ ． ５ 其更适合大学实验教学。 ｈ后 ， 停止反应， 趁热用 ５ ０ ％氢氧化钠溶液调节 ｐ Ｈ至 １ １ ￣ １ ２ ，
美沙拉嗪
实验注意事项
对易燃、易爆的物品或试剂要小心使用，必 须征得教师同意在明确了操作要领后，方可进行 相应实验。严禁擅自取用危险品或操作危险实验。 爱护实验室一切设施，珍惜实验室的仪器及 药品，不随便多取药品，不得将仪器、器材作它 用，保证实验正常开展。 进行实物操作时要细心、专心，严禁嬉笑和 打闹。 实验操作时，注意防止化学药品损伤自己或 他人的眼睛、皮肤和衣物。
实验步骤
一、5-硝基2羟基苯甲酸制备
1、水杨酸14g， 水30ml,冰醋酸3ml 70℃下缓缓滴加 70%浓硝酸12ml，控制温度在70-80℃ ，继续保温搅拌 1h。 2、反应液 倒入150ml冰水中，放置1h后抽滤，水洗 3、滤饼（黄加水150ml，加热至沸腾，待全部溶解，热抽 滤，滤液充分冷却，抽滤 4、得5-硝基-2-羟基苯甲酸（浅黄色）
浓硝酸： 纯HNO3是无色有刺激性气味的液体， 分子式：HNO3 质量分数：约为65%， 密度：约为1.4g/cm3， 沸点：为83℃， 其他：易挥发，可以任意比例溶于水。质量分数为98%以上的硝酸叫“发烟 硝酸”，因这种酸更易挥发，遇潮湿空气形成白色烟雾，有腐蚀性。 浓硫酸： 纯硫酸是一种无色无味油状液体。 质量分数：98.3%， 密度：1.84g•cm-3， 其物质的量浓度98.3%时，为18.4mol•L-1。 熔点：10℃； 沸点：338℃。 硫酸是一种高沸点难挥发的强酸，易溶于水，能以任意比与水混溶。浓硫 酸溶解时放出大量的热，因此浓硫酸稀释时应该“酸入水，沿器壁，慢慢倒， 不断搅
已有合成路线
路线1： 以水杨酸为起始原料，经硝化，还原合成美 沙拉嗪
美沙拉嗪最佳合成路线
以水杨酸为起始原料，经硝化，还原合成美沙拉嗪
反应技术
美沙拉嗪的合成
美沙拉嗪的合成合成方法的选择 已有路线：1. 以硝酸和浓硫酸混合硝化水杨酸，然后还原合成美沙拉嗪，总产率为39.2%，该法在常压下即可操作，操作相对简单。
HOOCHOHOHOOCNO 2HOOCHONH 2Fe/HCl(浓)32. 以氨基苯酚与二氧化碳进行羧基化反应，一步合成美沙拉嗪。
此法收率高于90%，产品含量高于99%，但是反应需要高压条件下，设备要求高，所以不采用。
3. 以水杨酸为原料，经重氮化反应、重氮耦合反应和还原反应制得美沙拉嗪，总收率60%，产品含量≥99.0%一、 实验目的1. 掌握硝化、还原反应原理2. 掌握合成、结晶的基本操作技能二、 基本原理HOOCHOHOHOOCNO 2HOOCHONH 2Fe/HCl(浓)3三、 实验原料原料名称 规格 用量 摩尔数 摩尔比 水杨酸 CP 14g 0.1 2 浓硝酸CP12ml0.295.8冰醋酸 CP 3ml 0.05 1铁粉 CP 10.4g 0.15 3 浓盐酸CP3.4ml0.051四、实验步骤1.水杨酸的硝化水杨酸14g（0.1mol）、水30ml、3ml冰醋酸，搅拌下于70氏度下缓慢滴加70%浓硝酸12ml，控制温度在70-80摄氏度之间。
保温反应1h。
倒入冰水150ml中，放置1h后抽滤。
取滤渣加水150ml加热至沸腾，热抽滤，得浅黄色固体。
2.5-硝基-2-羟基苯甲酸还原水50ml加温至60C以上，加浓盐酸3.4ml、铁粉3.5g，加热至沸腾。
将其余铁粉和5-硝基-2-羟基苯甲酸交替投入，保温搅拌1h。
降温至80C，以40%氢氧化钠溶液调节PH至10，抽滤，水洗，合并滤液和洗液。
加入1.3g保险粉和少量活性炭，搅拌，脱色10min，抽滤，取滤液用40%硫酸调节PH至5，析出固体，抽滤，干燥，得到粗品。
向粗品中加水100ml，浓硫酸4.5ml，加热至固体物全部溶解，趁热过滤，冷却，滤液用15%氨水调至PH=5，析出固体，过滤，水洗，干燥，得精品。
美沙拉嗪的制备方法
美沙拉嗪的制备1.实验目的及意义实验目的：通过实验设计阶段培养了学生的自我创新能力，让学生养成勤动脑，勤动手， 勤查资料的好习惯；实验阶段通过学生的自我操作，提高了学生的实验操作，分析问题，解决问题的能力，加强了对相关知识的理解，拓展了学生的思维和对专业领域的再认识。
2.实验的注意事项1、准时进入实验室，在任课教师指示下，由组长负责至准备室领取器材，并清点器材种类、数量。
2、不得携带饮料、食物入内。
并保持实验室安静，不得喧譁嬉戏。
3、在实验前应先了解实验内容与操作方法，并特留心各有关注意事项，俟无疑难后，始着手进行实验。
4、实验过程中随时注意实验态度与精神，认真观察且记细记录，并作适切演算、验证。
5、实验器材及药品之使用，必须谨慎，避免浪费，注意安全。
6、实验结束前应将仪器、水槽、桌面擦拭干净，并将废弃物分项投入指定桶槽，切勿随意丢掷，以免发生危险。
7、实验结束后，清点仪器再将仪器送回准备室。
3.1已有的合成路线文献报到，美沙拉嗪的合成主要有：1.从水杨酸经硝化、还原 HOOC HO HO HOOC NO 2HOOCHO NH 2Fe/HCl(浓)3；硝基还原法收率较低，产物提纯困难，将逐渐被淘汰。
水杨酸偶氮中间还原法适用性强，尤其适合小企业生产，将被继续采用。
用氢气作还原剂，具有环境友好性，符合未来化工发展的要求，是发展的方向之一。
Kolbe 法合成路线短，收率高，污染小，适合大规模生产，也将继续得到快速发展。
2.苯偶氮水杨酸还原制取；3.对氨基苯酚与二氧化碳一步合成。
优缺点：硝基还原法收率较低，产物提纯困难，将逐渐被淘汰。
水杨酸偶氮中间还原法适用性强，尤其适合小企业生产，将被继续采用。
用氢气作还原剂，具有环境友好性，符合未来化工发展的要求，是发展的方向之一。
Kolbe法合成路线短，收率高，污染小，适合大规模生产，也将继续得到快速发展。
3.2选定的合成路线选择以丙酮为溶剂用普通硝化合成5-硝基水杨酸。
案例8 抗溃疡药美沙拉嗪原料药的合成
案例8 抗溃疡药美沙拉嗪原料药的合成抗溃疡药美沙拉嗪（Mesalazine）,化学名：5-氨基水杨酸，1985年由英国首次上市，目前广泛用于治疗溃疡性结肠炎。
药效学研究表明：该药通过作用于肠道炎症黏膜，抑制引起炎症的前列腺素合成及炎性介质白三烯的形成，从而对肠道壁起显著的抗炎作用。
美沙拉嗪原料药的合成是以水杨酸为原料，在苯环上引入硝基，然后将硝基还原。
合成路线如下：COOHOH HNO3COOHOHO2NFe,HClCOOHOHH2N水杨酸（2-羟基苯甲酸）5-硝基-2-羟基苯甲酸（美沙拉嗪）5-氨基-2-羟基苯甲酸问题：该合成的关键是在水杨酸的苯环特定的位置上引入硝基的反应。
硝基是通过什么反应引入的？其反应机制是什么？引入的硝基为什么进入5-位？案例分析：苯环上的硝基是通过硝化反应引入的，其反应机制是属于亲电取代反应：硝酸产生亲电试剂NO2+进攻苯环，形成碳正离子中间体，然后脱去质子，在苯环上引入硝基。
硝基进入的位置是由水杨酸上的羟基和羧基共同决定的。
羟基为邻对位定位基，羧基为间位定位基，两者的定位效应一致。
拓展：由1,3-苯二酚(俗名:雷琐酚，间苯二酚)合成2-硝基-1,3-苯二酚(又名2-硝基雷琐酚)时，采取的合成路线如下：OHOH 24OHOHSO3HHO3SHNO3OHOHSO3HHO3S NO2水蒸气蒸馏OHOHNO224问题：为什么不能直接硝化？磺化反应在有机合成上有什么意义？案例分析：由于１,３-苯二酚的4,6位很容易硝化,反应过程中为了使4,6位不被硝化，必须先把这两个部位保护起来，即在4,6位引入磺酸基，再硝化时，磺酸基和羟基的定位效应一致，反应完成以后再水解去掉保护基磺酸基，生成2-硝基1,3-苯二酚。
磺化反应可逆，磺酸基能上能下，利用它的占位作用以便使取代基进入所需位置。
美沙拉嗪药物的合成工艺研究方法
美沙拉嗪药物的合成工艺研究一．药理作用及用途:美沙拉嗪又名美沙拉明,化学名 5 -氨基 - 2 -羟基苯甲酸 ,为治疗溃疡性结肠炎常用药物柳氮磺吡啶 (SASP)的活性成分 ,其疗效与 SASP相同 ,但能避免 SASP由磺胺部分引起的溶血、贫血、皮炎、头痛、血样便等严重副作用 ,特别适于对 SASP不耐受的患者作维持治疗用对肠壁的炎症有显著的抑制作用；美沙拉嗪可以抑制引起炎症的前列腺素的合成和炎性介质白三烯的形成，从而对肠粘膜的炎症起显著抑制作用。
对有炎症的肠壁的结缔组织效果更佳。
用于溃疡性结肠炎、溃疡性直肠炎和克罗恩病。
二．合成路线:1.以水杨酸为原料：水杨酸的硝化反应很不稳定, 反应温度过低时, 不易进行, 反应温度过高时, 因反应放热, 温度不易控制而致使反应急剧升温、猛烈, 极易发生冲料和爆炸的现象。
2.苯胺为原料制取：三.确定合成路线我们用以水杨酸为原料经过硝化、还原合成美沙拉嗪。
因为第二种的偶氮还原需要在高压条件下合成，而传统的合成方法只需在常压下进行，较容易。
四．实验仪器和试剂仪器：锥形瓶250ml 搅拌器温度计三口烧瓶水浴锅布氏漏斗恒压滴液漏斗胶头滴管烧杯（500ml，250ml各一个，50ml 两个）电热套抽滤瓶量筒（10ml，50ml各一个）PH试纸（一包滤纸玻璃棒回流冷凝管乳胶管玻璃管弯形干燥管玻璃管橡胶塞试剂（理化性质）：五.反应技术及反应原理第一步：第二步:五.实验步骤:1.水杨酸的硝化置备5-硝基-2-羟基苯甲酸水杨酸69g、水70ml,搅拌升温至70℃，滴加70％硝酸87.5ml，滴毕，继续保温搅拌1h。
反应完毕，倒入冰水700ml中，放置1h。
过滤，得粗品。
用650ml水重结晶，得浅黄色固体30.4g（30％），mp227-230.2. 5-硝基-2-羟基苯甲酸还原合成美沙拉嗪在反应瓶里，加入水250ml，加温至60℃以上，加浓盐酸17ml、铁粉14g，加热回流后，交替加入铁粉38g和5-硝基-2-羟基苯甲酸41g，加毕，继续保温搅拌1h。
美沙拉嗪
Ｉ
表２．１因素与水平
苯胺（Ａ）
ＮａＮ０２ Ｏ．１００ｍｏｌ
盐酸（Ｂ）
２０．Ｏｍｌ
氢氧化钠（Ｃ）
０．２２０ｍｏＩ
２
Ｏ．１１５ｍｏｌ
２２．５ｍ１
０．２４５ｍｏｌ
３
０．１３０ｍｏｌ
２５．Ｏｍｌ
０．２７０ｍｏｌ
固定每次水杨酸的用量为Ｏ．１ｍｏｌ（１３．８９） ４．２正交表
华中科技大学同济医学院
试验号
１ ２ ３ ４ ５ ６ ７ ８
９
表２－２ 正交设计表
Ａ
Ｂ
１
１
２
ｌ
３
１
１
２
２
２
３
２
１
３
２
３
３
３
硕士学位论文
Ｃ ｌ ２ ３ ２ ３ ｌ
３ １ ２
４．３实验方法 按正交表，在２５０ｍｌ三颈烧瓶中装入苯胺Ａｍｏｌ，加入Ｂｍｌ盐酸和２０ｍｌ
水，混匀，用冰盐水降温至０＂Ｃ，搅拌下逐滴加入ＮａＮ０２Ａｍｏｌ和２０ｍｌ 水的溶液。加完后搅拌１０ｒａｉｎ。另取一个２５０ｍ１三颈烧瓶，装入水杨酸 ０．１ｍｏｌ，加入Ｃ ｔｏｏｌ氢氧化钠和４５ｍｌ水的溶液，搅拌使溶解，用冰盐水 降温至２。Ｃ，加入上面制得的溶液，温度不超过５℃，加完后搅拌１小时， 过滤、干燥、称重。
－ Ｐｏｓｔｇｒａｄｕａｔｅ Ｙａｎｇ ｘｉ－ｘｉｏｎｇ
Ｉ
Ｄｉｒｅｃｔｏｒ Ｐｒｏｆ．Ｚｈｕｊｉｎｇ－ｓｈｅｎ
ＡＢＳＴＲＡＣＴ
Ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｍａｓａｌａｚｉｎｅ ｈａｄ ｂｅｅｎ ｅｘｔｅｎｓｉｖｅｌｙ ｅｘｐｌｏｒｅｄ ｉｎ ｔｈｉｓ ｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｂｙ ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ｄｅｓｉｇｎ，ａｎ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｒｏｕｔｅ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ２－ｈｙｄｒｏｘｙ一５一ａｚｏｂｅｎｚｏａｔｅ ｗａｓ ｆｏｔｍｄ ａｎｄ ｔｈｅ ｒａｔｅ ｏｆｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｗａｓ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ．
实验12----美沙拉嗪的合成实验报告
实验12--- 美沙拉嗪的合成实验报告实验目的：本实验旨在通过经典的DCC偶联反应来合成美沙拉嗪，学习并掌握有机合成反应的基本原理和实验技巧。
实验原理：美沙拉嗪是一种广泛用于治疗疼痛的非处方药。
它是通过苯丙酰胺和氨基甲酸乙酯经过几步反应合成而来。
其中最关键的是苯丙酰胺和氨基甲酸乙酯的底物之间的偶联反应，反应需要一个活性的偶联试剂来促进反应。
在本实验中我们使用DCC（二羟甲基丙酰胺）作为偶联剂。
DCC是一种经常用于酰化反应中的活性化合物，它可以在加入底物后快速的将底物进行酰化反应。
在本实验中，苯丙酰胺和氨基甲酸乙酯在DCC的帮助下进行酰化反应，形成美沙拉嗪这一重要化合物。
实验步骤：步骤一：准备化合物首先，我们需要准备好要用到的化合物，包括苯丙酰胺、氨基甲酸乙酯、DCC和二甲基甲酰胺（DMF）等。
这些化合物应按实验所需即时称取好。
步骤二：反应条件的调整接下来，我们需要将苯丙酰胺、氨基甲酸乙酯、DCC和DMF按一定比例加入反应体系。
此时，需要调整反应体系的温度、搅拌速度和时间等因素，以保证反应能顺利进行。
一般来说，反应温度为室温或略高于室温，搅拌速度为较小的转速，反应时间为数小时。
步骤三：反应结束与产物的分离提纯反应结束后，我们需要使用氯仿等有机溶剂来依次洗涤产物。
这样可以将没有反应完全的底物和杂质等杂质进行去除。
最后，从有机相中蒸发溶剂，即可得到基本纯度上乘的美沙拉嗪产物。
实验结果：通过实验，我们成功的合成了美沙拉嗪这一化合物。
最终得到的产物的纯度较高，可以作为相关化合物的原料用于后续实验研究。
本实验主要运用了DCC偶联反应来合成美沙拉嗪，实现了反应体系的调配与反应条件的掌控，保证了实验能够顺利进行。
通过实践，我们还了解了有机合成反应原理和技术，并能够对实验结果进行分析资料比对，深刻认识到化学实验的重要性和必要性。
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美沙拉嗪合成工艺研究
美沙拉嗪
美沙拉嗪
中文名
称
Mesalazine
英文文
号
中文别
5-氨基水杨酸
名
5-Aminosalicylic Acid
英文别
名
分子式C7H7NO3
用途美沙拉嗪可以抑制引起炎症的前列腺素的合成和炎性介质白三烯的形成，从而对肠粘膜的炎症起显著抑制
作用。
进入实验室注意事项：
1、学生做实验前，应进行实验预习，指导老师须先向学生讲清操作规程和注意事项。
学生做实验时，必须严格按规程进行操作，尤其是使用酒精灯、电炉等，更要注意安全。
2、对于能产生有毒气体的实验操作，必须在通风橱中进行。
绝对禁止用口偿药品，带防毒面具。
3、实验剩余的剧毒、易燃、易爆等危险品，要及时送交实验室管理员妥善保管。
对于有毒废液，应集中处置。
4、实验室内严禁吸烟、严禁就餐。
5. 纸屑、棉花、火柴梗等固体废物，以及具有强腐蚀性、强毒性的废液，应投入废液缸（桶）里。
6、实验课结束后，学生一律不允许滞留在实验室，严禁学生将实验室仪器、药品带出实验室。
7、实验结束后，值日的学生必须关闭实验室的电源、水源、气源和门窗等，经指导老师检查同意后方可离开实验室。
注意:
1.水杨酸切勿入眼，否则立即用大量水冲洗。
2.硝酸取用时需带手套、口罩。
3.亚硝酸钠切勿口服。
已有合成路线:
1.
2.
3.水杨酸溶于氢氧化钠，在搅拌下慢慢加人重氮盐溶液, 进行偶合反应，加入50g氢氧化钠升温至60℃ , 加入130g保险粉, 加毕在80℃反应3h冷却, 静置分层回收上层对氨基苯乙醚油状物, 分取下层反应液, 用盐酸调至PH=4，冰箱放置过夜, 过滤, 水洗后得,美沙拉嗪粗品。
再精制。
4.以邻氯苯甲酸为起始原料,经硝化、水解、还原反应后,制得美沙拉嗪。
5.苯胺经重氮化，偶合，还原制得美沙拉嗪。
我们组选择这种合成路线：水杨酸作原料
实验步骤：
1. 水杨酸的硝化在装有冷凝器（附有空气导管，安全瓶及碱性吸收池），温度计和滴液漏斗的三口瓶中，加入水杨酸14g（0.1mol），水30ml 3ml冰醋酸，电磁搅拌下于70摄氏度下缓缓加70%浓硝酸12ml，控制温度在70-80摄氏度之间，保温反应1h。
倒入150ml冰水中，放置1h后抽滤。
用水洗涤滤渣，得粗品。
取粗品加水150ml，加热至沸腾，待全部溶解，热抽滤。
滤液充分冷却，抽滤，得浅黄色结晶。
（mp227-230℃）
2. 5-硝基-2-羟基苯甲酸的还原在装有电动搅拌器,冷凝管及温度计的250ml三口瓶中加入60ml水，加热至60摄氏度以上，加浓盐酸4.2ml，铁粉4g（0.07mol），加热至沸腾。
交替加入铁粉6g（0.11mol）和制得的5-硝基-2-羟基苯甲酸10g(0.56mol)，保温搅拌1h，待反应完全，降温至80摄氏度，用40%氢氧化钠调节PH至2-3，析出固体，过滤干燥，得固体粗品。
向粗品中加水100ml，浓硫酸4.5ml和少量的活性炭，加热回流10分钟，趁热抽滤，冷却，滤液用15%氨水调至ph=2-3，析出固体，过滤，水洗，干燥，得精
品。
（mp274-280℃）
所需仪器与药品：
序号名称数量序号名称数量
1 250ml烧杯 1 13 滤纸适量
2 500ml烧杯 2 14 抽滤瓶 1
3 250ml锥形瓶 2 15 电热套 1
4 PH试纸适量16 胶头滴管 1
5 回流冷凝管 1 17 量筒 1
6 乳胶管 2 18 长颈漏斗 2
7 玻璃管 2 19 布氏漏斗 1
8 弯型干燥管 2 20 水浴锅 1
9 玻璃塞 2 21 温度计 1
10 三口烧瓶 2 22 搅拌器 1
11 玻璃棒 1
药品：
原料名称规格用量摩尔数摩尔比
水杨酸CP 14g 0.1 2
浓硝酸CP 12ml 0.29 5.8
冰醋酸CP 3ml 0.05 1
铁粉CP 10.4g 0.15 3
浓盐酸CP 3.4ml 0.05 1
活性炭CP 适量
浓硫酸CP 0.1
15%氨水CP
装置图
水杨酸：分子式: C7H6O3 分子量: 138.12 沸点: 211℃熔点: 158-161℃中文名称: 水杨酸2-羟基苯甲酸柳酸邻羟基苯甲酸
性质：白色针状结晶或单斜棱晶。
有辛辣味。
易燃。
低毒。
在空气中稳定，但遇光渐渐改变颜色。
熔点159℃，相对密度1.443，沸点211℃（2.66kPa）。
在76℃时升华。
急剧加热时分解为酚及二氧化碳。
1克本品能溶于460毫升水，15毫升热水，2.7毫升醇，3毫升丙酮，42毫升氯仿，3毫升醚，135毫升苯，52毫升松节油。
饱和水溶液的pH为2.4。
其水溶液呈酸性反应。
用途: 水杨酸是医药、香料、染料、橡胶助剂等精细化学品的重要原料。
在医药工业中，水杨酸本身用作消毒防腐药，
用于局部角质增生及皮肤霉菌感染。
浓硫酸：
性质：H2SO4纯品是无色油状液体。
98.3%硫酸，密度1.834。
熔点1049℃。
沸点338℃。
在340℃时分解。
工业品如果含有杂质，则呈黄、棕等色。
是一种活泼的二元强酸，能与许多金属或金属氧化物作用而生成硫酸盐。
浓硫酸有强烈的吸水作用和氧化作用。
与水猛烈结合同时放出大量的热。
切勿将水注入硫酸，以防浓硫酸猛烈地飞溅，引起事故
保险粉：中文名：连二亚硫酸钠；保险粉
英文名：Sodium hyposulfite;Sodium dithionite
分子式：
Na2S2O4 分子量：174.11
外观与性状：白色砂状结晶或淡黄色粉末。
略有硫磺味
主要用途：印染工业中作还原剂，丝、毛的漂白，用于医药、选矿、硫脲及其硫化物的合成等。
熔点（℃）：300 溶解性：不溶于乙醇。
溶于水，并
分解。
氢氧化钠：
分子式：NaOH 分子量：40.0 CAS号：1310-73-2 外观与性状无色至青白色棒状、片状、粒状、固块或液体，易潮解。
主要用途用于肥皂工业、石油精炼、造纸、人造丝、染色、制革、医药、有机合成等。
熔点（℃）318.4 相对密度(水=1) 2.12
沸点（℃）1390 饱和蒸气压（kPa） 0.13(739℃) 溶解性易溶于水、乙醇、甘油，不溶于丙酮
氨水：
基本性质
性状：无色透明液体，有强烈的刺激性气味。
熔点：-77℃
蒸汽压：1.59kPa（20℃）
相对密度：氨含量越多，密度越小。
质量分数28％的氨水相对密度0.91，35％的0.88。
电离常数：K=1.8×10ˇ-5（25℃）
稳定性：受热或见光易分解
其它：极易挥发出氨气。
浓氨水对呼吸道和皮肤有刺激作用，并能损伤中枢神经系统。
具有弱碱性
主要性质
挥发性
氨水易挥发出氨气，随温度升高和放置时间延长而增加挥发率，且浓度的增大挥发量增加。
腐蚀性
氨水有一定的腐蚀作用，碳化氨水的腐蚀性更加严重。
对铜的腐蚀比较强，钢铁比较差，对水泥腐蚀不大。
对木材也有一定腐蚀作用。
弱碱性
铁粉：分子式：Fe
分子量：55.84
性质：密度7.86。
熔点1535°C。
沸点3000°C。
水溶性
盐酸：要成分：HCl 含量: 工业级 36％。
外观与性状：无色或微黄色易挥发性液体，有刺激性气味一般实验室使用的盐酸为0.1mol/L pH=1 ，一般使用的盐酸pH在2~3左右（呈强酸性）
熔点(℃)： -114.8(纯HCl)
沸点(℃)： 108.6(20%恒沸溶液) 。
相对密度(水=1)： 1.20相对蒸气密度(空气=1)： 1.26 饱和蒸气压(kPa)：30.66(21℃) ，溶解性：与水混溶，溶于碱液。
禁配物：碱类、胺类、碱金属、易燃或可燃物。
冰醋酸：CH3COOH分子量：60.05有酸性气味的无色透明液体,密度：1.05；冰点：16.6℃；沸点：118.1℃。
用于制色素生产等工业。
浓硝酸：分子式：NHO3
分子量: 63.01
外观与性状：微黄色，有刺鼻性气味，易溶于水。
98%以上的硝酸溶液称为发烟硝酸
参考资料
【1】郑玉梅,金锡然.1999美沙拉嗪的合成[J] .黑龙江医药，12（4）：204-205.
【2】朱志庆,吕自红,周聪颖.1999马沙拉嗪的催化氢解法制备[J] .中国医药工业杂志，30（1）：8-9.
【3】莫芬珠,史益强,赵次英等.1997马沙拉嗪的合成新方法[J] .
中国医药工业杂志,28(8):341-342.
【4】颜延仁,武引文,耿慧琳等.1994马沙拉嗪合成工艺的改进[J] .中国医药工业杂志，25（12）：539-540.。