钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂最新研究进展

SGLT2i影响促红素的机制
对骨代谢的作用
✓SGLT2i抑制钠葡萄糖的共转运蛋白，导致磷酸盐通过近端小管中的磷酸-钠 共转运蛋白重吸收增多，尿钙排泄增加
✓较高的血清磷酸盐浓度刺激调节体内磷酸盐稳态和维生素D代谢的FGF23 ✓为保持磷酸盐平衡，升高的血清FGF23抑制1,25-二羟基维生素D的产生 ✓1,25-二羟基维生素D浓度的降低会减少胃肠道的钙吸收，从而损害骨骼矿化 ✓由于尿钙排泄增多导致钙浓度降低导致继发性甲状旁腺功能亢进的发展，刺
✓ SGLT2is可通过阻止心血管疾病和慢性肾脏病来降低糖尿病的靶器官损伤和死亡率 ✓SGLT2is在非糖尿病患者中的作用是当前医学界最热门的话题之一
✓ 最近的临床试验DAPA-HF试验显示，dapagliflozin可阻止非糖尿病患者的心力 衰竭进展并降低心血管死亡率
✓ 肾脏疾病(DAPA-CKD)的类似研究由于“dapagliflozin在CKD患者中具有压倒 性的疗效”而被提前终止
SGLT2i的降糖外作用 SGLT2i和管球反馈 SGLT2i对机体的其他保护作用
SGLT2i和管球反馈机制
✓ ②尿液中葡萄糖和钠 排泄↑
✓ ③由于失去体内盐， 细胞外液体积收缩
✓ ④致密斑部感受的 Na +浓度增加↑ ，激 活NKCC2
✓ ⑤腺苷介导的信号 级联反应引起导致入 球小动脉收缩
✓ ⑥球外系膜细胞分泌 肾素被抑制
SGLT2i和管球反馈
✓这种现象在SGLT2i的临床试验 中可以看到，在治疗的最初几 周中GFR急剧下降，随后趋于 稳定。单剂量SGLT2i显示肾小 管肾小球反馈的急性改变，表 现为GFR的急剧下降。试验数 据表明，这种效果在停药30天 后是完全可逆的。
SGLT2i和袢利尿药的不同
✓前者↑ vs 后者↓管 球反馈
SGLT2i在肾脏疾病的应用
✓由于其对肾小管的独特作用，SGLT2i在中度或重度慢性肾脏疾病患者中功 效降低。因此，推荐将SGLT2i用于肾小球滤过率(eGFR)>60的患者，但 canagliflozin和empagliflozin可以以较低的剂量用于eGFR在45-75之间的患者。
基于肾功能风险分层的SGLT2i使用推荐
膜微血管的损伤 ➢视网膜细胞中肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS) 激活，高血压不受控制和血脂
异常，恶化细胞毒性反应 ✓血管生成，血管通透性，血管闭塞和神经变性的增加呈现出相关病理变化
糖尿病视网膜病变发生的病理机制
对视网膜病变的影响
✓在EMPA-REG OUTCOME临床试验中对于视网膜病变的结局分析发现 ➢视网膜病病变结局是指需要进行视网膜光凝治疗，玻璃体出血，糖尿病相关
预防建议
➢在临床应用时，为减少副作用的产生，建议： ✓预防尿路感染 ✓预防性局部抗真菌治疗 ✓减少利尿剂的使用 ✓监控PTH/VitD
SGLT2和SGLT2i 临床试验总结 临床处方建议
SGLT2i的降糖外作用 SGLT2i和管球反馈 SGLT2i对机体的其他保护作用
SGLT2i的 起始治疗
糖尿病肾病患者 SGLT2i治疗处方
转运蛋白接近饱和状态，从而导致多余的过滤葡萄糖从尿中排泄 ✓ 与健康个体相比，2型糖尿病患者在肾脏中表达的SGLT2数量增多，从而使葡萄糖的重吸收
率提高了约20％ ✓ SGLT2i作为抗糖尿病药物，通过抑制葡萄糖在肾脏内重吸收而起到降糖作用
SGLT1与SGLT2
SGLT2i的作用机制
不同的SGLT2i对SGLT1/2选择性差异
的失明或玻璃体内药物治疗 ➢Empagliflozin组在76位患者中发生率为1.6% ➢安慰剂组在48位患者中发生率为2.1% ➢虽有下降趋势，但两组之间无统计学差异 ➢且与HbA1C下降无关 因此对于视网膜病变的影响尚不清楚
对房颤/房扑的影响
✓在DECLARE-TIMI 58 (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events– Thrombolysis in Myocardial Infarction 58)试验中发现
SGLT2和SGLT2i 临床试验总结 临床处方建议
SGLT2i的降糖外作用 SGLT2i和管球反馈 SGLT2i对机体的其他保护作用
SGLT2i的降糖外作用
SGLT2i的降糖外作用
对电解质的作用
✓SGLT2表达于小管的上皮细胞，必然会影响各种电解质的排出和重吸收。
钠
✓ 正常情况下，60-80%的钠在近端肾小管被重吸收 ✓ 右图显示抑制近端小管SGLT2后
钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2) 抑制剂
SGLT2和SGLT2i 临床试验总结 临床处方建议
SGLT2i的降糖外作用 SGLT2i和管球反馈 SGLT2i对机体的其他保护作用
背景
✓近期大量的临床试验均证实钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)对心血管和肾脏 的保护作用，特别是在患者已经使用ARB/ACEI的基础上仍具有保护作用
SGLT2和SGLT2i 临床试验总结 临床处方建议
SGLT2i的降糖外作用 SGLT2i和管球反馈 SGLT2i对机体的其他保护作用
SGLT2i相关临床研究
✓目前开展了5项SGLT2i相关的临床研究。 ✓下表为各项临床试验发布的时间和使用的药物
终点总结
其主要终点事 件是预防心血 管疾病，肾脏 疾病进展或心 力衰竭事件， 基本都是阳性 结果
镁
✓临床试验提示SGLT2抑制后引起血镁轻度增加 ✓下表显示不同SGLT2i对血镁的影响的Meta分析
DM患者血镁的变化机制
✓胰岛素调节远曲小管中 TRPM6镁通道的表达
✓胰岛素抵抗导致TRMP6活性 下降，肾脏镁丢失增多，导 致低镁血症
SGLT2i引起血镁升高的机制
磷
✓ 临床试验提示SGLT2抑制后引起血磷轻度增加
PGP9.5阳性小神经丢失
图示非糖尿病和糖尿病大鼠背部表皮内神经纤维密度和蛋白质基因产物(PGP)9.5阳性小神经纤维表 达变化。糖尿病(DM)组的PGP-9.5免疫阳性性小神经纤维明显减少。Empagliflozin治疗减少了神经 纤维的损失
糖尿病视网膜病变发生的病理机制
✓细胞内高血糖导致 ➢糖基化终末产物(AGEs)形成增加 ➢己糖胺途径上调 ➢多元醇途径上调 ➢蛋白激酶C(PKC)的活化增加 ✓由于以上多个毒性途径 ➢活性氧增加，从而增加了氧化应激，触发了炎症蛋白和生长因子的表达，引起视网
激PTH的分泌，抑制1,25-二羟基维生素D的产生 ✓SGLT2i可通过减肥间接增加骨骼更新 ✓血糖水平降低也会改善糖尿病患者的骨代谢 对骨骼的最终影响还没有定论
动物和人类试验 关于SGLT2i对 骨代谢的总结
SGLT2i对骨骼代谢的潜在机制
对神经病变的作用
✓改善糖尿病周围神经病变 ✓显著降低超敏反应 ✓Empagliflozin治疗显著改善
Empagliflozin反应更显著
钾
✓临床试验提示SGLT2抑制(Pillcanagliflozin)后引起血钾轻度增加 ✓右图示对于不同肾功能患者， pillcanagliflozin对血钾的影响
SGLT2i引起血钾升高的机制
血钾监测
✓虽然血钾的改变很轻微，但对于CKD患者需要严密检测血钾的变化，特别是 服用增高血钾药物的患者(如保钾利尿剂和RAAS抑制剂)
✓前者↓vs 后者↑交 感神经活动
✓前者↓vs 后者 ↑RAAS（肾素-血 管紧张素-醛固酮 系统）
SGLT2和SGLT2i 临床试验总结 临床处方建议
SGLT2i的降糖外作用 SGLT2i和管球反馈 SGLT2i对机体的其他保护作用
对促红素的作用
✓与安慰剂相比，SGLT2i治疗与血细胞比容的适度增加(2％–4％)相关 ✓而且对于4种SGLT2i (empagliflozin, canagliflozin, dapagliflozin, ertugliflozin)，
✓SGLT2is已成为近30年来，继血管紧张素系统抑制剂之后，治疗慢性肾病的又一神 器
SGLT2和SGLT2i
✓ SGLT（包括SGLT1和SGLT2）位于近曲小管细胞的管腔侧，负责葡萄糖的重吸收 ✓ SGLT2是一种高容量，低亲和力的转运蛋白，主要存在于近曲小管的S1片段中(负责90％的
葡萄糖重吸收) ✓ SGLT1是一种低容量，高亲和力的转运蛋白，位于S2/S3片段中并吸收剩余的10％的葡萄糖 ✓ 正常情况下，每天在肾小球自由过滤的约180g葡萄糖几乎全部被SGLT完全吸收 ✓ 葡萄糖的最大吸收速率约为375mg/min。当血浆葡萄糖超过200-250mg/100ml的极限时，共
EuDKA发生机制
EuDKA易发因素
✓大多数患者使用SGLT2i后并不会发生EuDKA ✓饥饿或低碳水化合物饮食，尿道感染，脱水，严重急性疾病，剧烈运动或过
量饮酒，胰岛素减少或终止使用时，易发生EuDKA ✓ 然而，对于大多数病例，仍无法确定触发因素
EuDKA诊断
✓ EuDKA患者可能由于没有明显的高血糖症而没有典型的DKA临床症状和体 征，易错过诊断
100mg和300mg的canagliflozin，每1000名患者/年的发生率分别为0.52和0.76
EuDKA与I型和II型DM引起的DKA比较
EuDKA发生机制
✓SGLT2is通过抑制近端小管中的葡萄糖重吸收导致尿葡萄糖排泄，适度降低 血糖水平，且酮体重吸收增加
✓血糖降低反过来会减少胰腺β细胞的胰岛素分泌，并刺激胰岛α细胞的胰高血 糖素分泌
渗透性肾病和急性肾损伤
✓AJKD曾报道过一例与SGLT2i相关 的渗透性肾病和急性肾损伤
患者的病理改变
(A)低倍和(B)高倍镜示渗透性 肾小管病的近端小管(PAS染色) (C) oil red O染色显示近端小管 中存在阳性脂质沉积 (D) 电镜 显示近端肾小管内有明显的液 泡，与脂滴相关 (E) 免疫荧光 显示近端小管醛糖还原酶阳性 (F)免疫荧光示果糖激酶阳性
➡ 管腔中Na增多 ➡ 输送至致密斑的Na增多 ➡ 管球反馈增加，入球小动脉收缩产生利钠作用
✓ 尽管为负钠平衡，但临床研究显示血清钠水平没有变化 ✓ 其原因可能是钠重新分布，从细胞内至细胞外
伴SIADH的患者
✓对于伴SIADH的患者 ➢与安慰剂相比，
Empagliflozin显著增加血钠 ➢ 基础血钠值低的患者对
✓增加的胰高血糖素与胰岛素的比例会增加脂解和脂肪分解作用，触发游离脂 肪酸(FFA)的产生，通过肝脏中的β-氧化转化为酮体
✓胰岛素水平的降低通过肉碱棕榈酰转移酶-I(CPT-I)的活化而促进了酮体的合 成，该酶负责将FFA转运到线粒体中，从而增加了β-氧化的速率
✓ SGLT2i引起的利尿和渗透性利尿可能导致负容量状态
终 点 总 结
uDKA)
✓在2015年，FDA对使用SGLT2i发出了有关EuDKA风险的警告 ✓EuDKA的特征是在血糖水平正常或适度增加的情况下，发生代谢性酸中毒
和酮症，在大多数情况下，血糖值低于250mg/dl ✓与其他副作用相比，尿道炎的发生为<1/500患者，而EuDKA的发生更低。
✓任何服用SGLT2i的糖尿病患者出现诸如腹痛，恶心，呕吐或疲劳之类的症 状，都应引起对EuDKA的怀疑
✓诊断EuDKA，主要的酮体是β-羟基丁酸酯，在血液中进行测量 ✓仅测量尿酮体（乙酰乙酸）可能会漏诊，因其敏感性低
EuDKA治疗
✓一旦确定诊断，建议立即停止SGLT2i并水化和胰岛素治疗，并按照与DKA 相同的方案纠正电解质紊乱
这种作用是一致的 ✓SGLT2与产生ATP的Na/K泵偶联 ✓正常情况下，近端小管周围的成纤维细胞(蓝色细胞)产生促红素 ✓对于糖尿病患者，由于近端小管通过SGLT2重吸收糖增多，导致ATP消耗增
多，耗氧增多，造成局部缺氧。近端小管上皮细胞应激，炎症因子分泌增多， 促进成纤维细胞转分化为肌成纤维细胞(红色细胞)，丧失产生促红素能力 ✓对糖尿病患者使用SGLT2i可减少糖重吸收，减少ATP消耗，改善微环境的缺 氧和炎症状态，从而减少成纤维细胞转分化
SGLT2i血磷升高机制
✓SGLT2i抑制钠葡萄糖的共转运蛋白，导致磷酸盐通过近端小管中的磷酸-钠 共转运蛋白重吸收增多，血磷增加
SGLT2i对电解质的影响
✓SGLT2i → 糖尿，利钠 和渗透性利尿
✓ 轻度↑血钾和血镁 ✓↑血磷 → FGF23 →
↓1,25(OH)2 D 和 ↑PTH
SGLT2和SGLT2i 临床试验总结 临床处方建议