免疫抑制剂的分类
免疫抑制剂
免疫抑制剂
01 英文翻译
03 临床主要
目录
02 的分类
免疫抑制剂是对机体的免疫反应具有抑制作用的药物，能抑制与免疫反应有关细胞（T细胞和B细胞等巨噬细 胞）的增殖和功能，能降低抗体免疫反应。免疫抑制剂主要用于器官移植抗排斥反应和自身免疫病如类风湿性关 节炎、红斑狼疮、皮肤真菌病、膜肾球肾炎、炎性肠病和自身免疫性溶血贫血等。
以环孢素（环孢菌素、环孢菌素A、山地明、赛斯平、环孢多肽A、环孢灵（Cy-A、Cs-A）、新出地明 （Neoral）和他克莫司为代表，为细胞因子合成抑制剂，主要作用是阻断免疫活性细胞的白细胞介素 2（IL-2） 的效应环节，干扰细胞活化，其以淋巴细胞为主而具有相对特异性。CsA和FK506已被FDA批准用于临床，其余药 物尚处于临床试验阶段，它们主要的副作用是具有肾毒性；
临床主要
环孢菌素 他克莫司
雷帕霉素 霉酚酸酯
环磷酰胺
咪唑立宾
芬戈莫德 （fingolimod）
七十年代后期瑞士的Borel发现了一种从霉菌酵解产物里提取的一种只含11个氨基酸的环形多肽，取名为环 孢素（CsA），可以有效地特异性抑制淋巴细胞反应和增生。对T细胞，尤其是TH细胞有较好的选择性抑制作用， 而对其他的免疫细胞的抑制作用则相对较弱，因此在抗器官移植排斥中取得了很好的疗效；也用于自身免疫病的 治疗，因此是一种具有很高临床使用价值的免疫抑制剂。经10年的临床试验应用研究证实其抗排斥反应作用较其 他药物强而且副作用小的多。故于八十年代末被批准正式注册投入市场应用。CsA近20年的临床应用显示了神奇 的效果，使得除小肠移植外，肝、肾、心及心/肺、胰移植的病人/移植物一年存活率达70－85%，而在此之前仅 30－50%。CsA相关性神经毒性症状的发生率大约为10-28%，是影响患者预后的一种较为重要的因素。轻度以头痛、 肢体震颤、感觉障碍等多见，中度以视力障碍为主。CsA相关神经毒性的重症表现发生率极低。
常用免疫抑制剂
常用免疫抑制剂一、激素类药物主要为甲基强的松龙（methylprednisolone）和强的松（prednisolone），前者在术后近期及急性排斥时静脉注射，以预防和治疗急性排斥；后者为术后口服维持。
作用机制：对免疫反应的许多环节均有影响，主要是抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理；也阻碍淋巴细胞DNA合成和有丝分裂，破坏淋巴细胞，使外周淋巴细胞数明显减少，并损伤浆细胞，从而抑制细胞免疫反应和体液免疫反应，缓解变态反应对人体的损害。
副作用：骨质疏松、溃疡病、糖尿病、高血压等。
二、细胞毒类药物1.硫唑嘌呤，Azathioprine （依木兰，Imuran）作用机制：主要抑制DNA、RNA和蛋白质合成。
对T细胞的抑制较明显，并可抑制两类母细胞，故能抑制细胞免疫和体液免疫反应，但不抑制巨噬细胞的吞噬功能。
副作用：抑制骨髓使白细胞、血小板减少；肝功能损害；感染等。
2.霉酚酯酸（mycophenolate mofetil, MMF,商品名：骁悉CellCept）作用机制：特异性抑制T和B淋巴细胞增殖，抑制抗体形成和细胞毒T细胞的分化。
副作用：1）消化道不适：食道炎、胃炎、腹痛、腹泻和消化道出血。
2）血液：中性白细胞减少症、血小板减少症和贫血。
三、钙调素抑制剂1.环孢素（ciclosporin，cyclosporinA）作用机制：可选择性作用于T淋巴细胞活化初期。
辅助性T细胞被活化后可生成增殖因子白细胞介素2（interleukin2，IL-2），环孢素可抑制其生成；但它对抑制性T细胞无影响。
它的另一个重要作用是抑制淋巴细胞生成干扰素。
副作用：多毛、震颤、胃肠道不适、齿龈增生以及肝、肾毒性；亦可见乏力、厌食、四肢感觉异常、高血压、闭经及抽搐发作等。
2.普乐可复（Prograf），又称FK506或他克莫司（tacrolimus）作用机制：作用机制与环孢素相同，主要是抑制白细胞介素-2的合成，作用于T细胞，抑制T细胞活化基因的产生（对 -干扰素和白细胞介素-2等淋巴因子的mRNA转录有抑制作用），同时还抑制白细胞介素-2受体的表达，但不影响抑制型T细胞的活化。
免疫抑制剂的种类
免疫抑制剂的种类
免疫抑制剂种类较多，常用的主要有五类：
（1)肾上腺皮质激素，可抑制细胞增殖，特别是胸腺依赖性淋巴细胞
的增殖，在高浓度时可使淋巴细胞溶解；抑制单核吞噬细胞系统的活性；抑制补体的活性。
常用药物如强的松等。
（2)抗淋巴细胞丙种球蛋白（ALG)，进入人体后即可与淋巴细胞结合，在吞噬细胞及补体参与下，使淋巴细胞被吞噬或溶解，从而导致外周
血中淋巴细胞数目减少。
该制剂是用人淋巴细胞免疫动物后，从血清
中提取丙种球蛋白制成的。
ALG常与肾上腺素、硫唑嘌呤等免疫抑制剂
联合使用，用来抑制同种异体脏器移植病人的移植排斥反应，以达到
延长移植器官的存活时间，保存脏器的功能。
（3)烷化剂，可与细胞中的DNA形成交联，破坏DNA的结构及功能，使
细胞（包括淋巴细胞)停止分裂繁殖甚至死亡。
如环磷酰胺（CP)和硫
唑嘌呤。
（4)抗代谢药物，可通过对参与代谢的酶的竞争，干扰DNA的合成，阻
止细胞（包括淋巴细胞)的分裂繁殖。
如巯基嘌呤，可缓延病变过程，
但不能根除疾病。
（5)中药免疫抑制剂。
中药中能活血化瘀、清热解毒的药物，多能抑
制免疫应答，对改善过敏性疾病的症状有一定效果。
免疫抑制剂
免疫抑制剂免疫抑制剂的用药护理免疫抑制剂定义是一类通过抑制细胞及体液免疫反应，而使组织损伤得以减轻的化学或生物物质。
其具有免疫抑制作用，可抑制机体异常的免疫反应，目前广泛应用于器官移植抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗。
免疫抑制剂的分类1、钙调素抑制剂类：环孢菌素CsA类、他克莫司（FK506）2、抗代谢类：硫唑嘌呤、霉酚酸脂（MMF）3、激素类：甲强龙、醋酸泼尼松4、生物制剂：抗T细胞球蛋白（ATG）、抗淋巴细胞球蛋白（ALG）免疫抑制剂用药原则1、预防性用药：环孢素A、FK506、霉酚酸脂（MMF）等。
2、治疗/逆转急性排斥反应（救治用药）：MP（甲基强的松龙）、ALG或ATG、霉酚酸脂（MMF）、FK506等。
3、诱导性用药（因急性肾小管坏死而出现延迟肾功能、高危病人、二次移植、环孢素肾毒性病人）：ATG、ALG等。
4、二联：激素（醋酸泼尼松）+抗代谢类（骁悉）三联：激素（醋酸泼尼松）+抗代谢类（骁悉）+环孢素A（新山地明）激素（醋酸泼尼松）+抗代谢类（骁悉）+FK506（他克莫司）常用免疫抑制剂1、环孢素(CsA)：新山地明（进口）田可、赛斯平（国产）作用机理属于钙神经蛋白抑制剂，可以选择性抑制免疫应答，通过破坏使T 细胞活化的细胞因子的表达，阻断参与排斥反应的体液和细胞效应机制，防止排斥反应的发生。
药物的吸收和代谢新山地明受进食和昼夜节律的影响较山地明小，所以服药时间不必将用餐考虑在内。
环孢素A依靠胆汁排泄，肝功能障碍，胆汁淤积症或严重胃肠功能障碍都会影响环保素A的吸收和代谢。
只有极少部分药物经肾脏排出，且不能经透析去除，所以对于肾脏功能不全者和需透析治疗的患者，均不需调整药物浓度。
副作用（1）肾毒性：血清肌酐、尿素氮增高；肾功能损害。
个体差异大，临床表现不典型，与其他原因引起的移植肾损害很难鉴别。
且发生肾损害时，血药浓度可能正常，甚至偏低。
（2）接近半数的患者会出现肝脏毒性，其发生率与用药量密切相关。
免疫抑制剂汇总2
适应症
• 1.肾移植术后。本品可有效抑制肾移植术后的排异反应和移植肾的抗 宿主反应,提高肾移植的成功率。
• 2.肾小球肾炎。对各类肾小球肾炎均有一定疗效,但对微小病变型肾病 及局灶节段性肾小球硬化疗效较好。
• 3.糖尿病肾病。本品可抑制免疫系统,使胰腺B细胞破坏减少,有利于提 高胰岛素疗效。对I型糖尿病疗效尚好。
作用机制
高效、选择性、非竞争性、可逆性地抑制次黄嘌呤核苷 酸脱氢酶(IMPDH)，阻断鸟嘌呤核苷酸的从头合成途径， 细胞内GMP和GTP的缺乏，阻断DNA的合成，使细胞分裂周 期停留在S期，抑制T/B淋巴细胞增殖。 选择性抑制T和B淋巴细胞增殖； 直接抑制活化的多克隆B细胞，减少抗体产生； 抑制细胞表面粘附分子的合成，发挥抗炎作用； 抑制血管平滑肌细胞和系膜细胞的增殖； 抗血管增殖作用，对血管炎病变疗效较好； 选择性抑制一氧化氮合酶，诱导活性T细胞凋亡。
不良反应
胃肠道反应最常见； 骨髓抑制（白细胞减少、贫血、血小板减少）； 常见巨细胞病毒感染和疱疹病毒感染。 抑制淋巴细胞嘌呤合成的高选择性，药物耐受性较好，没有肝脏和肾脏
毒性。
注意事项
MMF一般需与激素合用，激素剂量比单用激素稍小、减量稍快。 MMF与FK506合用时会相互增高血药浓度，与CsA合用无此作用。 MMF与雷帕霉素合用时可增加MPA浓度，增加骨髓抑制的风险。 MMF不能与硫唑嘌呤合用，但停药后可继续用硫唑嘌呤。
• 8.常规应用时，成人剂量应小于每天每千克体重5mg,小儿剂量应小于 每天每千克体重 6mg,以减少肾毒性的发生。
• 9.当血清肌酐持续升高超过原水平30%时，应减少剂量每天每千克体 重0.5~1mg。
• 10.当基础Scr异常时，本品开始剂量应小于每天每千克体重2.5mg。
免疫抑制剂的药理与临床应用讲解学习
硫唑嘌呤作用机理
通过多种途径干扰细 胞内嘌呤核苷酸的合成 和代谢，影响细胞 DNA以及RNA的合成 。
主要作用于效应T细胞 或B细胞的增殖期，也 作用于细胞分化过程, 也可以阻止IL-2的产生 。 2020/4/9
5-磷酸核糖 Aza （－） PRPP合成酶
PRPP
IMP
Aza （－）
2020/4/9
硫唑嘌呤 (Aza)
20世纪40年代 Eliton和Hitchings合成，临床用 于治疗白血病； 1959年 Schwarz和Damashek发现6-巯基嘌呤 可抑制皮肤迟发超敏反应； 1960年 Calne证实Aza可抑制狗移植肾的排斥反 应； 1963年Starzl将Aza与激素组合，成为经典的肾 移植免疫抑制方案，直到CSA问世。
• 主要通过杀伤多种免疫细胞而抑制机体 的免疫功能；亦可明显抑制NK细胞的 功能
2020/4/9
CTX用法
• 经典用法
– 200 mg/次 iv Qod – 或 100～150 mg/d，分1～2次口服 – 累积量达 6～8g 后停药
• 冲击疗法
– 0.8～1.0 g/次，加入生理盐水 250~500 ml中 – 静滴，2～3小时滴完，每月一次，共6月 – 以后每3月用1次，累计量≤150 mg/kg
2020/4/9
MMF
➢ MPA是一种高效、选择性、非竞争性、可逆性的 IMPDH抑制剂。在经典合成途径中起重要作用， 可导致细胞内 GMP 和 GTP 的缺乏，抑制 DNA合 成。 ➢淋巴细胞的嘌呤合成完全依靠经典合成途径细胞 将停留在S期而不再增殖，非淋巴细胞的嘌呤代谢可 通过补救途径进行，因此MMF很少引起骨髓抑制， 肝、肾毒性。
免疫抑制剂及免疫抑制疗法
免疫抑制剂及免疫抑制疗法一、免疫抑制剂目前发现的具有免疫抑制作用的药物主要有以下几类：（一）化学制剂用于免疫抑制治疗的化学制剂大部分来源于抗肿瘤物，主要有烷化剂和抗代谢药二大类。
1．烷化剂常用的烷化剂包括氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺等。
它们的作用主要是破坏DNA的结构，从而阻断其复制，导致细胞死亡，因此处于增殖中的细胞对烷化剂比较敏感。
T、B细胞被抗原活化后，进入增殖、分化阶段，对烷化剂的作用也较敏感，因此可以达到抑制免疫应答的作用，在烷化剂中，环磷酰胺的毒性较小，应用最广，它对B细胞有很强抑制作用，因此在适当剂量下可以明显抑制抗体的产生。
T细胞的不同亚类对环磷酰胺的敏感性不同，TS细胞较敏感，TH细胞稍差。
目前环磷酰胺主要用于器官移植和自身免疫病的治疗。
2．抗代谢药用于免疫抑制的抗代谢药主要有嘌呤和嘧啶的类似物，以及叶酸拮抗剂二大类。
前者如硫唑嘌呤，主要通过于干扰DNA复制而起作用；后者有氨甲蝶呤等，主要通过干扰蛋白质合成起作用。
硫唑嘌呤对淋巴细胞作用有较强的选择性抑制作用，因此在器官移植中应用较多。
（二）激素许多激素都可以通过神经-内分泌-免疫网络参与免疫应答的调节。
糖皮质激素具有明显的抗炎和免疫抑制作用，对单核-巨噬细胞、中性粒细胞、T、B细胞均有较强的抑制作用，因此在临床广泛应用于抗炎及各型超敏反应性疾病和治疗。
在器官移植中，糖皮质激素也是常用的免疫抑制剂。
（三）真菌代谢产物70年代后期起，陆续发现一些真菌的代谢产物具有选择性较好的强免疫抑制作用，主要有环孢素A和FK-506。
它们的临床应用极大推动了器官移植的发展。
1．环孢素A（cyclosporinA,CsA） CsA是从真菌培养液中分离出来的一种只含11个氨基酸的环形多肽。
对T细胞，尤其是TH细胞有较好的选择性抑制作用，而对其他的免疫细胞的抑制作用则相对较弱，因此在抗器官移植排斥中取得了很好的疗效；也用于自身免疫病的治疗，因此是一种具有很高临床使用价值的免疫抑制剂。
常用的免疫抑制剂的使用以和注意事项
常用的免疫抑制剂的使用以和注意事项免疫抑制剂是一类药物，其作用是抑制免疫系统的功能，减少免疫反应，从而减少或控制自身免疫性疾病或器官移植排斥反应。
常见的免疫抑制剂包括皮质类固醇、免疫抑制剂和靶向治疗药物。
在使用免疫抑制剂时，需要注意一些事项。
1.皮质类固醇：皮质类固醇是一类广泛使用的免疫抑制剂，常用于控制炎症反应和免疫介导的疾病。
然而，长期使用皮质类固醇可能会导致一系列副作用，如骨质疏松、易感染、激素依赖、高血压等。
因此，应在医生的指导下使用，并遵循逐渐减少剂量和定期监测体征的原则。
2.免疫抑制剂：免疫抑制剂包括环孢素、他克莫司和森立曲普等。
这些药物主要通过抑制T细胞的活性来减少免疫反应。
在使用免疫抑制剂时，需要监测药物的血药浓度，以确保治疗效果和减少药物毒性。
此外，免疫抑制剂还可能导致增加感染和肿瘤风险，因此需要加强个人卫生、预防接种和定期进行体检。
3.靶向治疗药物：靶向治疗药物是一类针对免疫细胞信号通路的药物，如生物制剂和小分子靶向药物。
这些药物通常用于治疗免疫介导性疾病，如风湿性关节炎、银屑病和强直性脊柱炎等。
在使用靶向治疗药物时，应遵循医生的建议，监测药物的疗效和不良反应。
一些常见的不良反应包括感染、胃肠道反应和肝功能异常等。
在使用免疫抑制剂时，还需要注意以下事项：1.与医生密切合作：免疫抑制剂的使用需要在医生的指导下进行，医生会根据患者的病情和体质特点确定剂量和疗程。
在使用药物期间，定期回访医生，并告知他们任何疗效或副作用的变化。
2.遵循用药规定：使用免疫抑制剂时，应严格按照药物说明书上的剂量和用药方法进行。
不得自行调整剂量或停药，以免影响治疗效果或引发不良反应。
3.注重个人卫生：免疫抑制剂可能会降低免疫功能，增加感染的风险。
因此，患者在使用药物期间应特别注意个人卫生，包括勤洗手、避免接触病原体和定期接种疫苗等。
4.定期检查：定期进行相关的检查，包括血常规、肝肾功能、乙型肝炎病毒等，并根据检查结果进行调整治疗方案。
免疫功能调节药物分类临床应用
免疫功能调节药物分类临床应用免疫功能调节药物在临床上被广泛应用，可以通过不同的机制来调节免疫系统的功能。
这些药物被用于治疗自身免疫性疾病、器官移植排异反应以及其他免疫相关疾病。
根据其作用机制和临床应用范围的不同，免疫功能调节药物被分为多个分类。
一、免疫抑制剂
1. 糖皮质激素：糖皮质激素是目前应用最广泛的免疫抑制剂之一，通过调节细胞因子的表达实现对免疫系统的抑制作用。
常见的糖皮质激素包括地塞米松、泼尼松等，广泛用于治疗自身免疫性疾病、移植排异反应等。
2. 钙调素抑制剂：如环孢素、他克莫司等，主要通过抑制T细胞的活化和增殖来达到免疫抑制的效果，适用于器官移植患者以预防器官排异反应。
3. 抗代谢药物：如硫唑嘌呤、环磷酰胺等，通过影响细胞的代谢过程来干扰免疫系统的功能，常用于治疗类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等免疫相关疾病。
二、免疫增强剂
1. 白三烯受体拮抗剂：如莫沙必利，通过抑制白三烯受体的活化来调节炎症反应，适用于治疗关节炎、炎症性肠病等免疫性疾病。
2. 免疫调节剂：如干扰素、白细胞介素等，可以调节机体的免疫应答，增强抗感染能力，常用于治疗病毒性感染、恶性肿瘤等。
3. 自噬促进剂：如雷帕霉素，能够促进细胞的自噬过程，清除受损细胞和代谢产物，有助于维持细胞内环境的稳定，适用于治疗自噬相关疾病。
综上所述，不同类别的免疫功能调节药物在临床上有着各自独特的应用价值，通过精准选择合适的药物可以有效调节免疫系统的功能，帮助患者恢复健康。
在使用免疫功能调节药物时，医生应根据患者的具体情况进行合理的选择和调整，以达到最佳的治疗效果，同时注意药物的副作用和安全性，确保患者的治疗效果和生活质量。
IBD常用的免疫抑制剂
02
IBD治疗中免疫抑制 剂的应用
IBD治疗原则及策略
01
02
03
个体化治疗
根据患者的具体病情、病 变部位、严重程度以及合 并症等因素，制定个体化 的治疗方案。
综合性治疗
采用药物治疗、营养支持 、心理治疗等综合手段， 全面改善患者的生活质量 。
长期管理
建立长期随访制度，及时 调整治疗方案，降低复发 风险。
实验室指标改善
如C反应蛋白（CRP）、血沉等炎症 指标的下降，以及血红蛋白、白蛋 白等营养指标的改善。
安全性评估指标及方法
不良事件发生率
记录并分析患者在使用免疫抑制 剂过程中发生的不良事件，如感
染、恶心、呕吐等。
实验室安全性指标
定期监测患者的肝肾功能、血常 规等指标，评估免疫抑制剂对机
体的影响。
药物相互作用
免疫抑制剂在IBD治疗中的地位
一线治疗药物
对于中重度IBD患者，免 疫抑制剂是一线治疗药物 ，可有效控制病情，减少 并发症。
维持治疗
免疫抑制剂可用于维持治 疗，减少复发风险，提高 患者的生活质量。
联合用药
免疫抑制剂可与其他药物 联合使用，提高治疗效果 ，减少药物副作用。
不同类型IBD的免疫抑制剂选择
免疫抑制剂主要用于中重度或难治性IBD患者，需根据患者病情、 年龄、并发症等因素综合考虑。
个体化治疗
不同患者对免疫抑制剂的反应存在差异ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ应根据患者的具体情况制 定个体化的治疗方案。
副作用监测
免疫抑制剂可能引发感染、骨髓抑制等副作用，应定期监测患者的 血常规、肝功能等指标。
患者教育与心理支持
知识普及
他克莫司
一种大环内酯类抗生素，通过抑制钙调神经磷酸酶的活性，阻止活化T细胞核转 录因子去磷酸化和易位，从而阻止各种细胞因子基因的转录，发挥免疫抑制作 用。
器官移植后的免疫抑制剂治疗
器官移植后的免疫抑制剂治疗随着人类寿命的延长和医学技术的不断提高，器官移植手术已经成为了治疗器官衰竭或失去功能的最有效手段之一，能够为患者带来新生。
不过，在器官移植后的治疗过程中，免疫抑制剂是必不可少的一环。
1. 免疫抑制剂的作用器官移植后，人体会视异体移植器官为外来物体并发起免疫反应，以摆脱异体器官。
免疫反应可引起移植器官的排斥，严重时可导致器官死亡。
为了防止这种情况的发生，移植患者需要通过口服或注射免疫抑制剂来抑制自身免疫反应，以接受外来器官。
免疫抑制剂的主要作用是抑制免疫系统的特异性和非特异性免疫反应，减少排异反应的发生。
2. 免疫抑制剂的分类目前免疫抑制剂可分为四类：皮质类固醇激素、细胞毒性抗代谢药、免疫抑制剂和其他药物。
其中，皮质类固醇激素是最常用的免疫抑制剂，主要通过抑制T细胞功能来减少排异反应。
但皮质类固醇激素在长期使用中会产生许多副作用，如骨质疏松、肌肉萎缩、免疫抑制等，因此仅可用于短期或临床急需。
细胞毒性抗代谢药主要通过杀灭T细胞、B细胞、巨噬细胞等来抑制免疫反应，常见药物有环磷酰胺、甲氨蝶呤等。
这类免疫抑制剂可抑制排异反应，但其抑制T细胞等正常免疫细胞的效果也较为强烈，容易引发一系列不良反应。
免疫抑制剂是针对模拟天然免疫防御机制的生物分子而设计的，包括单克隆抗体、白细胞介素-2受体拮抗剂、免疫球蛋白等，其作用是在特定的免疫反应步骤中干扰免疫反应，抑制排异反应。
其他药物包括促进免疫抑制的药物，如生长抑素、噻唑嘧啶等，其作用是调节体内免疫系统的代谢和功能，以从根本上抑制排异反应。
3. 免疫抑制剂治疗的副作用免疫抑制剂是有效控制器官移植排异反应的药物，但它们也有一定的副作用。
免疫抑制剂的影响范围不仅仅局限于移植器官，还会影响到整个免疫系统，导致各种免疫抑制相关的问题。
比如免疫抑制药物的长期使用可能会降低患者的免疫力，增加感染的风险。
对于心脏、肾脏及其他脏器等移植患者，该免疫抑制药物可能会导致出现肝病、洛伊迪小体病、肾脏病、感染、恶性肿瘤等疾病。
免疫抑制剂分类、作用机制与策略原则
2.融合蛋白质(Fusion proteins )
球蛋白类: CTLA4 lg; 毒素类: IL-2 toxin
免疫抑制剂的分类、作用机制和策 略原则
常用免疫抑制剂的作用机理及 临床应用
免疫抑制剂的分类、作用机制和策 略原则
T淋巴细胞介导的细胞免疫应答
1. 第一信号通路：T细胞受体/CD3复合物 2. 2. 第二信号通路：树突状细胞表面CD86和CD80与
T 细胞表面CD28结合。
信号转导途径：钙－神经钙蛋白途径 MAPK途径 蛋白激酶C-NKγB途径
免疫抑制剂的分类、作用机制和策 略原则
AZA不良反应
2. 抑制细胞分裂/核酸代谢
a) 非选择细胞毒药物: Aza, CTX b) 淋巴细胞选择性: MMF、Mizoribine、
leflunomide
3. 自然物质：皮质激素类、雷公藤内酯醇(triptolide) 4. 虫草提取物：FTY 720
免疫抑制剂的分类、作用机制和策 略原则
生物性制剂
1.抗体类
免疫抑制剂的分类、作用机制和 策略原则
免疫抑制剂的分类、作用机制和策 略原则
内容提纲
＊ 免疫抑制剂的历史 ＊ 常用免疫抑制剂的分类 ＊ 免疫抑制剂的机理和临床应用 ＊ 应用免疫抑制剂的策略及原则
免疫抑制剂的分类、作用机制和策 略原则
免疫抑制剂的发展历史
1960年 环磷酰胺、硫唑嘌呤、激素 1970年 抗T细胞抗体 1980年 环孢素A， OKT3和其他单克隆抗体 1990年 普乐可复、霉酚酸酯、西罗莫司、来氟
免疫抑制剂
❖ 4 常见的皮肤症状有脱发，但停药后可再生细小新发。
❖ 5 长期应用，男性可致睾丸萎缩及精子缺乏；Байду номын сангаас女可致闭 经、
卵巢纤维化或致畸胎。孕妇慎用。
❖ 6 偶可影响肝功能，出现黄疸及凝血酶原减少。肝功能不良者
慎用。
.
注意：肝肾功能异常时可使CTX毒性加强，药 酶诱导剂如巴比妥类、皮质激素、别嘌呤醇 及氯霉素等对本品的代谢、活性和毒性均有 影响，并用时应注意。
❖ 3、促进脂肪分解，抑制其合成。可激活四肢皮下 脂酶，使脂肪分解并重新分布于面、颈和躯干部。
❖ 4、水盐代谢：有弱的保钠排钾，引起低血钙，也 能增加肾小球滤过率和拮抗ADH的抗利尿作用。
.
药理作用：抗炎、抗休克、抗过敏、抗免疫
.
不良反应
1、 长期大量应引起的不良反应 ❖ 1） 皮质功能亢进综合征。满月脸、水牛背、
不适、齿龈增生以及肝、肾毒性，亦可见乏力、厌 食、四肢感觉异常、高血压、闭经及抽搐发作等
.
禁忌 ❖ 1、对环孢素过敏者。 ❖ 2、严重肝、肾损害、未控制的高血压、
感染及恶性肿瘤者忌用或慎用。 ❖ 3、孕妇和哺乳期妇女禁用。
.
注意事项 ❖ 1、本品必须在专科医师指导下遵照医嘱用药。 ❖ 2、定期检测肝、肾功能和监测血药浓度，以
高血压、多毛、糖尿、皮肤变薄等。为 GCS使代谢紊乱所致。 ❖ 2） 诱发或加重感染。 ❖ 3） 诱发或加重溃疡病。 ❖ 4） 诱发高血压和动脉硬化。 ❖ 5） 骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合延缓。 ❖ 6）诱发精神病和癫痫。
.
不良反应
停药反应 1） 肾上腺皮质萎缩或功能不全。长期用药 者减量过快或突然停药，可引起肾上腺皮质 功能不全。 当久用GCS后，可致皮质萎缩。 突然停药后，如遇到应激状态，可因体内缺 乏GCS而引发肾上腺危象发生。
免疫抑制剂的分类及临床应用经典
AZa
抑制DNA的合成
+++
选择性
-
骨髓影响
++
肝影响
++
感染
++
血管形成影响
-
黏附分子影响
-
对血管炎抑制
-
MMF +++
+ ++ ++ ++ ++
目录
? 免疫抑制剂的应用现状 ? 免疫抑制剂的分类 ? 免疫抑制剂的作用机理及作用特点的比较 ? 免疫抑制剂应用的原则与策略 ? 免疫抑制剂临床应用
应用原则
量25％。
副作用
? 显著关注的肾毒性。 ? 肝毒性 ? 电解质：高钾、高氯 ? 神经系统异常 ? 胃肠道症状 ? 牙龈增生
疗效
? 83例患儿 ? 转阴45（54％）；部分缓解（28％）；未缓解（18％）。 ? MSD、MsPGN效果好。 ? 一月内有疗效。 ? 复发率25％。再服仍有效。
MMF
作用机理
? 霉酚酸阻断DNA及RNA的合成 ? 选择性阻断，抑制活化的淋巴细胞 ? 抑制B细胞增殖 ? 抑制血管炎：内皮细胞、平滑肌细胞增生
适应症
? 器官移植 ? 各型SLEN，尤其Ⅳ型 ? 大血管炎 ? 其它自身免疫系统疾病 ? 难治性肾病
用法
? 剂量：20-30mg／Kg·d（250mg） ? 可联合小剂量强的松
副作用
? 耐受好，副作用较小 ? 胃肠道 ? 感染 ? Байду номын сангаас细胞下降 ? 偶胰腺炎及肺纤维化
? 我们坚信在不久的将 来
? 治愈免疫疾病不再是 梦想
疫抑制剂在肾病中的应用
恶心、呕吐、消化不良；
腹泻、腹痛；
粒细胞减少；
贫血。
MMF治疗副作用
250mg/粒，17.036元/粒，40粒/盒。
20～40mg/kg.d，儿童不超过0.75 q12h。
尿蛋白转阴改为10-20mg/(kg.d)，以后停用或小剂量维持。国外一项多中心研究提出疗程至少6个月。多数认为一年以上为好。
6
有qd×3天； qod×3天； qm×3月； qom×3次；等
7
MP静脉冲击治疗注意事项
环磷酰胺
环磷酰胺是临床常用的细胞毒药物之一， 为烷化抗细胞代谢药物， 主要作用于免疫系统的定向干细胞，故起效缓慢， 作用持久， 它对B、T 淋巴细胞免疫应答均有直接抑制作用， 既能抑制体液免疫反应，又能抑制细胞免疫反应， 特别对抑制特异性抗体产生的效应显著； 可诱导肾小球系膜细胞的凋亡，从而减轻肾小球炎症， 并有改善肾间质病变， 防止肾组织纤维化的作用。由于传统的口服疗法不良反应大， 近年来国内外已普遍采用CTX 静脉冲击治疗。
恶心、呕吐；
高血压；
感染；
消化性溃疡；
高凝状态；
心功能不全。
MP静脉冲击治疗副作用
40mg/支 30.81元；500mg/支 153.71元。
1
冲击量 15~30mg/kg，每天1次。
2
冲击时间：以3小时左右为宜。
3
冲击剂量：最大不超过1000mg。
4
需要心电监护、血压监护。
5
冲击当天不需要口服激素；冲击后第二天就要维持。
需空腹服用，脂溶性，同服脂性物质降低药效。同食物隔开1.5小时。
150mg/m2·d治疗8周；可减少激素的用量，半年后可减量，一般不超过2年。
免疫抑制疗法中哪些常见的药物
免疫抑制疗法中哪些常见的药物免疫抑制疗法中常见的药物包括肾上腺皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂、抗增殖和抗代谢药、抗体类等。
肾上腺皮质激素是最常用的免疫抑制剂之一，主要包括泼尼松、甲泼尼龙等。
这些药物对细胞免疫有较强的抑制作用，常用于治疗自身免疫性疾病和抑制器官移植排异反应。
然而，长期使用肾上腺皮质激素可能会引起一系列副作用，如骨质疏松、糖尿病、高血压等。
钙调磷酸酶抑制剂是另一种常用的免疫抑制剂，主要包括环孢素和他克莫司等。
这些药物能够与钙调磷酸酶结合并抑制其活性，从而发挥免疫抑制作用。
钙调磷酸酶抑制剂在临床上广泛应用于预防和治疗器官移植后的排斥反应，同时也用于治疗自身免疫性疾病。
然而，长期使用钙调磷酸酶抑制剂也可能会引起一些副作用，如肾毒性、高血压等。
抗增殖和抗代谢药也是常见的免疫抑制剂，主要包括西罗莫司、霉酚酸酯、硫唑嘌呤等。
这些药物通过干扰细胞代谢和增殖过程来发挥免疫抑制作用，常用于治疗自身免疫性疾病和器官移植排斥反应。
然而，长期使用抗增殖和抗代谢药也可能会引起一些副作用，如骨髓抑制、肝功能异常等。
抗体类也是免疫抑制剂的一种，主要包括抗淋巴细胞球蛋白、莫罗单抗、巴利昔单抗等。
这些药物通过与淋巴细胞结合并抑制其功能来发挥免疫抑制作用，常用于治疗自身免疫性疾病和器官移植排斥反应。
然而，抗体类药物的生产成本较高，价格昂贵，限制了其在临床上的广泛应用。
除了上述药物外，还有一些其他免疫抑制剂如雷公藤多苷等，也常用于自身免疫性疾病的治疗。
需要注意的是，不同药物的疗效和适用范围不同，应在医生的指导下根据患者的具体情况进行选择和使用。
同时，长期使用免疫抑制剂可能会引起一系列副作用和并发症，应密切监测患者的病情和药物反应，及时调整治疗方案。
此外，免疫疗法是一种复杂的治疗方法，需要综合考虑患者的病情、年龄、性别、健康状况等多方面因素。
因此，在使用免疫抑制剂进行治疗时，应由专业的医生进行全面的评估和监测，确保治疗的安全性和有效性。
免疫抑制剂应用的药物相互作用预防与治疗
免疫抑制剂应用的药物相互作用预防与治疗第一章概述免疫抑制剂是用于减轻免疫系统反应的药物。
它们经常用于预防或治疗排异反应、自身免疫性疾病以及其他免疫系统过度反应的疾病。
免疫抑制剂具有广泛的用途，但同时也存在药物相互作用的风险。
合理地使用免疫抑制剂有助于减少药物相互作用，避免不必要的风险和损害。
第二章免疫抑制剂的类型和用途免疫抑制剂可以分为多种类型，如：糖皮质激素、环孢素A、西罗莫司、霉酚酸酯等。
不同类型的免疫抑制剂对于不同类型的疾病具有不同的疗效。
糖皮质激素经常被用于抑制自身免疫性疾病的症状；环孢素A以及西罗莫司常用于预防和治疗器官移植术后的排异反应；霉酚酸酯则常作为化疗药物的辅助药物。
第三章免疫抑制剂的药物相互作用免疫抑制剂的药物相互作用是常见的，并且在药物治疗过程中容易出现。
与其他药物相互作用的免疫抑制剂主要有三个方面的危害。
1.增加有毒作用：许多药物会增加免疫抑制剂的有毒作用，因此需要在使用时注意相互作用可能会增加不必要的风险。
2.降低疗效：一些药物有可能降低免疫抑制剂的疗效，降低治疗效果。
3.导致不必要的中毒症状：一些药物会导致免疫抑制剂中毒症状，可能会使治疗过程变得更加复杂和困难。
第四章预防和治疗免疫抑制剂的药物相互作用在使用免疫抑制剂治疗疾病时，需要注意相互作用的风险，采取必要的措施进行预防和治疗。
以下是常见的方法：1.减少使用药物的数量：减少使用药物数量是减少药物相互作用的有效方法之一。
药物的数量越少，相互作用的风险就越低。
2.选择相互作用较弱的药物：在选择药物时，应根据患者的特殊情况选择能够最小化药物相互作用的药物，并明确相互作用类型以及影响程度。
3.注意药物与饮食的相互作用：很多药物会与特定的饮食产生相互作用，造成药物的作用发生改变或副作用增加的情况。
因此，在使用免疫抑制剂时，需要遵循医生或药剂师所建议的饮食规定。
4.注意不良反应：免疫抑制剂的使用会增加许多不良反应的风险。
如患者出现新的症状或症状加剧时，要及时通知医生或药剂师，尽早发现并处理不良反应问题。
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1969-1970年瑞士山道士公司在巴塞尔微生物研 究所进行抗真菌药物筛选时,从美国和挪威土壤 中分离到两种不完全真菌即光泽柱孢菌和多孔木 霉(后正名为雪白白僵菌)产生窄谱抗真菌抗生素 即环孢素。
1974年进行动物体内免疫抑制活性研究 1978年首次应用于临床肾移植实验 1980年实现CsA全合成 1983年FDA批准用于临床器官移植
中性十一环肽化合物
作用机制： 抑制T细胞活化过程中IL-2 基因的转录 增加TGF-β的表达
IL-2： 活化的T细胞产生 T细胞增殖和产生细胞因子 B细胞增殖分泌抗体
NF-AT
是一种T细胞特异性转录因子 完整的NF-AT有两个亚基组成： NF-Atn位 于核内， NF-Atc位于胞浆内
是第一个用专门设计的免疫抑制剂筛选模型筛选 出来的免疫抑制剂, 同时发现具有抗真菌活性 1988年阐明结构
1989年完成化学合成
1994年FDA批准作为器官移植用的免疫抑制剂应用
于临床
在结构上与CsA不相关，但两者作用机制相似，均 通过钙调磷酸酶的作用而阻断IL-2 的转录
不同点： FK506胞内的结合蛋白为 FKBP, FK506的肾毒性要比CsA小得多，因而治疗 窗口要大得多 FK506免疫抑制作用约为CsA的100倍，不良 反应亦较CsA少，故有望取代CsA成为器官 移植术后首选的免疫抑制剂 联合用药亦可取得协同效应
化学性质：
是一种中性、高亲脂性的由11个氨基酸组 成环聚肽免疫抑制剂。 氨基酸序列变异大，尤其是在2位 除CsA外，其天然的同系物有30多种
Me Me CH (MeLeu) CH2 Me
C C
H (MeBmt) (Abu) CH3 CH2
(MeVal) Me Me Me CH
CH2 H HO CH Me CH Me
（1）体外筛选方法： 1）促细胞分裂剂诱导小鼠脾细胞的增殖作用 典型的T-淋巴细胞促细胞分裂剂是两种植物促 细胞分裂素：CoA、PHA 淋巴细胞的刺激程度可以在加进植物凝集素的 条件下通过测定培养物中的增殖细胞或通过测 定3H-胸腺嘧啶掺进新合成的DNA的量而判定
淋巴细胞＋植物凝集素＋免疫增强剂组的 3H-胸腺嘧啶掺入淋巴细胞的量>不加免疫 增强剂的对照组 淋巴细胞＋植物凝集素＋免疫抑制剂组的 3H-胸腺嘧啶掺入淋巴细胞的量<不加免疫 抑制剂的对照组 CyA、B、C和灵红菌素就是用这种方法筛选 出来的
一、免疫反应及其调节
参与免疫反应的细胞主要有：APC 、T淋巴细胞、 B淋巴细胞 APC的作用 T细胞按功能分为Th、Ts和 Tc （CTL） B细胞产生抗体，是免疫反应的效应细胞
免疫细胞间的调节作用：T- Mφ ，T-B， Th Ts ， Ts - Tc ，其中Th 、 Ts 在免疫调节中起关键 作用
1896年Gosio发现的抗真菌抗生素
1952年阐明其化学结构
60年代用于治疗牛皮癣等自身免疫性疾病 1969年实现化学全合成 1995年FDA批准作为免疫抑制剂应用于临床
作用机制：抑制IMPDH脱氢酶 直接与B淋巴细胞作用抑制抗体产生 MPA 较少引起严重的骨髓抑制。无明显肝、肾毒 性，可用于基础肝、肾功能不良的器官移植患者。 用 MPA 代替 AZP 的新三联治疗可明显提高移植肾存 活率，减少CyA和激素的用量 吗替麦考酚脂(MMF):MPA的2-乙基脂类衍生物
与FK506结构非常相似
但作用于免疫系统的方式不同
RPM进入胞内与FK506竞争结合FKBP RPM-FKBP复合物作用的靶蛋白不是钙调磷 酸酶，而是RPM 的靶分子（mTOR) RPM的主要作用抑制细胞因子（IL-2)与其 受体结合所启动的信号转导途径，细胞因 子作用抑制剂
RPM（ 阻断IL-2驱动的T细胞增殖）与CsA （阻断IL-2的合成）具有强烈的协同作用 RPM与FK506合用时由于要竞争与FKBP的结 合，故存在拮抗作用,不宜合用 对T淋巴细胞抑制作用可以维持12小时以上， 高出环孢素、FK506近10小时,可望用于慢 性移植物排斥反应
微生物产生的其他生理活性物质
20 世纪60 年代初,Umezawa 提出了酶抑制 剂的概念 认为微生物有机体内酶及其抑制剂是共存 的 导致了许多新的筛选模型与方法的建立， 开创了从微生物代谢产物中寻找其他生理 活性物质的新时代
微生物来源的免疫调节剂
基本概念
免疫反应（immunoreaction）：机体免疫系统
70年代末，真菌产物环孢菌素A （cyclosporin A,CsA）的发现及其在抗移 植排斥反应中的应用揭开了从微生物产物 中寻找新型免疫抑制剂的序幕 来源菌：真菌、链霉菌为主、稀有放线菌、 细菌也可 结构分类：大环内酯类、杂环类、肽类、 芳香族类（康乐霉素C）
几种重要的免疫抑制剂
1.环孢素Ａ(CsA，商品名新山地明)
Me (Sar) N CH2 3 CO NMe
MeN CH CO N L CO 10 Me CH CH2 CH L 9 Me (MeLeu) NMe 8 D CO CH N CO Me H (D-Ala)
CH C N CH CO N CH C L L L O H 2 OL L L CH N CO CH N C CH N CO CH Me (Ala) CH2 Me CH Me Me (MeLeu) CH Me Me (Val) CH2 CH Me Me (MeLeu)
根据制备来源分类：
微生物发酵产物：环孢菌素A、他克莫司、西罗莫 司、咪唑立宾 全合成类：激素类、硫唑嘌呤、来氟米特、布列 奎钠 半合成类：麦考酚酸、SDZIMM125、脱氧精胍菌素 生物制剂：抗淋巴细胞球蛋白、抗胸腺细胞球蛋 白、单克隆抗体
根据应用先后分类：
第1代：以皮质激素、硫唑嘌呤、抗淋巴细胞球 蛋白为代表－非特异性、广泛免疫抑制 第2代：以环孢菌素A、他克莫司为代表－对T细 胞的相对特异性 第3代：以单克隆抗体、西罗莫司、麦考酚酸为 代表－作用于抗原呈递和分子间相互作用 第4代：以抗白细胞介素-α受体单克隆抗体、 FTY20为代表－针对改变细胞因子环境
疫功能，达到预防和治疗疾病目的，或称免疫治疗
免疫增强治疗（immunopotentiate therapy） 免疫增强剂（immunopotentiator）
免疫抑制治疗（immunosuppressive therapy）
免疫抑制剂（immunosuppressant） 免疫调节剂（immunomodulator）
免疫抑制治疗始于1959年，分四个阶段：
利用全身X－ray照射和细胞毒药物（如环磷酰胺、 硫唑嘌呤）杀伤体内迅速分裂的细胞 采用选择性的药物（如类固醇、激素）和全身淋 巴组织照射以消除免疫活性细胞 选择性作用于免疫活性细胞的亚群，代表药物CyA、 抗淋巴细胞单克隆抗体 在同种移植反应中诱导对外来抗原的耐受性
细胞因子的免疫调节：免疫细胞释放的可溶 性因子也参与免疫反应的调节，这些因子包 括IFN 、IL、CSF
二、微生物来源的免疫抑制剂 移植的种类： 自体移植 同种同基因移植 同种异基因移植 异种移植
移植排斥反应的类型
超急性排斥 急性排斥 急性体液性排斥 急性细胞性排斥 慢性排斥 自身免疫性疾病：机体免疫系统对自身 成分发生免疫应答而导致的疾病状态
Rapa除开发为免疫抑制剂外, 现已成功开 发为用于治疗心血管病的“Rapa支架”和 作用机理独特、毒性低的新抗癌药CCI-779
4、麦考酚酸（Mycoyehenolic ，MPA）
从霉菌(Penicillium brevicompactu)菌株 的培养液里提取精制得到 为苯呋喃类化合物
免疫抑制剂的分类
根据药理作用分类： 激素类免疫抑制剂：糖皮质激素 DNA或RNA合成抑制剂：环磷酰胺、硫唑嘌呤、麦 考酚酸、咪唑立宾 细胞因子合成抑制剂：环孢菌素A、他克莫司 细胞因子作用抑制剂：西罗莫司、来氟米特、胍 立莫司、SKF105685、MNA 生物学免疫抑制剂：抗淋巴细胞球蛋白、莫罗单 抗－CD3、达克力莫、巴斯力莫、抗白细胞介素α受体抗体 中药及其有效成分：冬虫夏草、雷公藤多甙
2）混合淋巴细胞反应（MLR）
定义：来自同种异体混合的淋巴细胞，在体外培 养时发生母细胞的转化而产生有丝分裂反应，获 得杀伤细胞的能力 靶细胞的增殖、应答细胞刺激作用的程度可通过 测定3H-胸腺嘧啶掺进靶细胞的量来判断，免疫增 强剂可增进这个反应，而抑制剂则减少这种反应。 FK506、FR-900520、FR-900523、FR-65814就是 通过这种方法筛选出来的
细胞因子合成抑制剂（CsA,FK-506)
在胞浆与受体蛋白-免疫亲和素结合 CyPA-CsA和FKBP-FK506的作用靶-钙调磷酸 酶 抑制NF-AT活性与IL-2基因的表达
3 雷帕霉素（RPM，西罗莫司,雷帕鸣）
是Ayerster实验室于1975年从太平洋Easler岛 (RapaNui)的土壤样品中分离的吸水链霉菌所产生 的代谢产物 因其分离场所名称为RapaNui岛，所以又被称为雷 帕霉素(Rapamycin) 1977年发现具有免疫抑制作用 1999年FDA允许将其作为一种安全性较高的药物用 于防治肾移植后排斥反应 是一种亲脂性31元环三烯大环内酯类