专题一、 微生物药物的研究概况2015
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-- Selman Abraham Waksman （1942）
（1888-1973）
抗生素的一般定义
• “抗生素”是在低微浓度下有选择地抑制或影响 它种生物机能的、是在微生物生命过程中产生的
具有生物活性的次级代谢产物及其衍生物。”
➢次级代谢产物：指微生物生长到一定阶段才产生的化学结 构十分复杂、对该生物无明显生理功能，或并非是微生物 生长和繁殖所必需的物质 ➢在稳定期活菌数目达到高峰期，细胞内大量积累代谢产物
IV-微生物药物的最新组成（1）
--已经用于临床的HMG-CoA还原酶抑制剂
• 开创了治疗高血脂症的新纪元
• 日本“生命科学与工业”杂志引述医药界权威的评价， 认为这种新型药物对治疗高血脂症是一场革命，其深远 影响就如同青霉素治疗感染性疾病一样
普伐他丁 （Pravastatin）
洛伐他丁 （Lovastatin）
革兰氏阳性细菌 癌及革兰氏阳性细菌 革兰氏阳性细菌及结核杆菌 革兰氏阳性细菌及结核杆菌 革兰氏阳性细菌及结核杆菌
口服 注射 注射 注射 口服、注射
思考题
• 根据抗生素作用机理，大致可以分为哪几 类？
➢作用于细胞壁 ➢作用于细胞膜 ➢作用于DNA ➢作用于蛋白质 ➢代谢类似物
参见教材-抗生素产品树（P4）
粘菌素 细菌
1950 革兰氏阴性细菌
口服、注射
四环素 链霉菌 1952 同金霉素
口服、注射
曲古霉素 链霉菌 1952 白念珠菌、阴道滴虫、酵母菌
口服、局部
红霉素 链霉菌 1952 革兰氏阳性及阴性细菌、立克次 口服
β-内酰胺类、氨基氏体糖及部苷分病类毒 和大环内酯类抗生
碳抗素霉癌素霉及素 其链链霉霉衍菌 菌 生11物995523 仍同 吉是田上氏目肉瘤前细胞临床上应用口注服 射的主要抗
3、使用玉米浆发酵使青霉素发酵单位有了很 大的提高。
III 抗 链霉素发现者 生 ➢ 生物化学家和微生物学家 素 ➢ 发明了一系列分离抗生素的方法 发 和技术 展 ➢ 获得1952年诺贝尔生理和医学奖 的 黄 金 时 代
Selman Abraham Waksman （1888-1973）
III-抗生素发展的黄金时代
II-抗生素时代的开创 ——青霉素发现的前后（1916~1940
年）
1912年，从真菌中分离得到曲酸（合成头孢类抗生素原料） 1913年，从真菌中分离得到青霉素酸 1924年，报道白放线菌素和绿脓菌蓝素 1927年，报道紫色杆菌素（紫色色杆菌） 1929年，报道青霉素（但不受重视） 1931年，发现橘霉素 1939年，Dubos发现短杆菌素
的微生物次级代谢产物数量已经超过22000种； • 目前还以每年发现约500种新化合物的速度增加
微生物代谢产物筛选系统中各学科分支的配合与交叉
微生物学 ·样品的采集 ·各种各样菌种的分离 ·发酵培养以增加代谢产物多样性 ·再次发酵 ·提高目标物的产量 ·菌种分离
分子生物学、药理学
·作用靶选择 ·筛选方法设计/实施 ·高产出筛选系统 ·活性的鉴定 ·有效性研究 ·作用机制
菌 同上、立克次氏体及部分病毒 革兰氏阴性细菌
注射、口服及外用 口服、外用 外用 注射、外用
口服、外用 注射、外用
1948 革兰氏阳性及阴性细菌、立克次 口服、注射 氏体及部分病毒和原虫
1949 1950
革兰氏阳性及阴性细菌、结核杆 菌
白念珠菌、酵母菌、阿米巴
局部 口服、局部
1950 同金霉素
口服、注射
I.从抗生素到微生物药物的发展概况
中 国 抗 生 素 分 布 地 图
I-抗生素时代开创之前
•1876年，物理学家Tyndall曾记载过青霉菌属的一个菌株对细菌的生 长有抑制作用，但他认为青霉菌的作用是妨碍细菌吸收氧气; •1877年，Pasteur和Jonbert发现空气中某些细菌能够抑制炭疽杆菌 的生长，但他们的注意力似乎集中在免疫学上面，而未注意到细菌间的 拮抗作用。 •1885年，Babes用固体培养基及液体培养基试验出一种微生物可以产 生一种物质来阻止另一种微生物的生长。 •1887年，Garre记述了用明胶培养基检测拮抗性细菌的方法。 •1889年，Bouchard注意到铜绿假单胞菌有拮抗其他细菌的能力。
II-抗生素时代的开创 ——青霉素的发现
Alexander Fleming • 命名Penicillin（青霉素）
污染的青霉菌抑制周围葡萄球菌的生长
青霉素的发现 ——Florey 和 Chain的作用
• Florey是使青霉素重 见天日的中心人物， 他早期邀请Chain研究 Fleming发现的具有 抗菌作用的溶菌酶， 从而熟悉了关于自然 界的抗生物质的大量 文献。
• 一是研究系统化——进行了有目的、有计划的科 学研究，并且所使用的方法也十分严谨；
• 二是生产方法工业化——建立了大规模的抗生素 制药工业，且产品达到一定的纯度以及有明确的 作用和疗效；
• 三是传染病治疗方式的改变——推广了化学治疗 的范围并开辟了新的用途。
早期发现并在临床应用的一些重要的抗生素品种
甲羟戊二酰CoA 还原酶（HMGCoA 还原酶）抑 制剂的发现
乙酰CoA+乙酰乙酰 CoA
甲羟戊二酰CoA 还原酶
甲羟戊二酰CoA L-甲羟戊酸
1976年远藤等从桔青霉中发现； 1979年远藤等从红曲霉中发现， 并命名为monacolin K； 1980年Alberts从土曲霉中发 现mevinolin
鲨烯 羊毛胆固醇
2,4-脱氢胆固醇
7-脱氢胆固醇
胆固醇
胆固醇生物合成途径
洛伐他丁 （Lovastatin）
用于临床的HMG-CoA还原酶抑制剂销售情况
• 1987年美国默克公司率先上市销售洛伐他丁
销售额（亿元）
140
123
120
100
80
亿元
60
40
20
5.6
7.5
15
0
1989年 1990年 1992年 2009年
• 成绩评定 A、出勤率（20%） B、课堂表现和成绩（20%） C、课程综合考查（60%)
课程综合考核
• 考核形式：课程论文 • 课程论文要求：
➢ 字数：3000-5000字 ➢ 选题范围：与新型微生物药物相关的研究领域，
尽可能具体和明确 ➢ 格式：中文期刊发表综述的格式（题目，中英文
摘要，关键词，正文，参考文献）
生素 竹桃霉素 链霉菌 1954 同红霉素
口服
新生霉素 链霉菌 1955 革兰氏阳性细菌
口服、注射
环丝氨酸 链霉菌 1955 革兰氏阳性细菌及结核杆菌
口服
两性霉素B 链霉菌 1956 白念珠菌等
口服、注射
万古霉素 丝裂霉素 巴龙霉素 卡那霉素 利福霉素
链霉菌 链霉菌 链霉菌 链霉菌 链霉菌
1956 1956 1956 1958 1959
专题一、 微生物药物的研究概况
思考题
1、什么是微生物药物？ 2、微生物药物学主要研究什么？ 3、怎么样开展微生物药物研发？ 4、微生物药物学的发展方向是什么？
主要内容
1. 从抗生素到微生物药物的发展概况 2. 微生物药物的定义、组成及其研究内容 3. 寻找微生物药物的基本途径和方法 4. 微生物药物研究的热点及前沿问题
微生物药物学
授课教师：谷 峻 联系方式：gujun@scnu.edu.cn 办公室：生科2号楼116室
课程安排
• 授课时间：1-6周 • 课程内容： 1、微生物药物的研究概况（9月9日） 2、微生物药物生产中的若干重要问题（9月16日） 3、微生物药物作用机制（9月23日） 4、微生物的耐药性（9月30日） 5、新型微生物药物开发（10月7日？） 6、微生物药物实践课程（10月14日）
IV-微生物药物的最新组成（2） --已经用于临床的alpha-葡萄糖苷酶抑制剂
• 开创治疗糖尿病的新方法
• 阿卡波糖
• 伏格列波糖
• 米格列醇
• 乙格列酯
阿卡波糖
米格列醇
IV-微生物药物的最新组成（3）
--已经用于临床的免疫抑制剂
• 环孢菌素A：作用于T细胞，抑制其增殖和分化 • 他克莫司（tacrolimus，FK-506） • 西罗莫司（sirolimus；也称雷帕霉素，rapamycin）
理化性质(如溶剂分配系数、TLC、HPLC以及光谱分析等) 已知或新结构 种的确定
IV.微生物药物的热点及前沿问题
寻找新微生物药物的主要途径
一．建立新的筛选模型寻找微生物新药 二．扩大微生物来源寻找微生物新药 三．以微生物来源的生理活性物质为先导化合物，进行化学改
Baidu Nhomakorabea
Florey
Chain
青霉素的发现
——Florey 和 Chain的具体选择
青霉素研究的原因
• 第一，Fleming已经指出青霉素对葡萄球菌有抗 菌作用，他用纯度不到5%的粗品进行小鼠实验， 取得了惊人的效果。而当时普遍使用的磺胺药对 葡萄球菌相对来说已经没有作用。
• 第二，青霉素是一个不稳定的化学物质，对作为 生物化学家的Chain来说具有挑战性，他希望在 青霉素提纯过程中有所创新。
微生物药物学的研究内容： • 产生菌的菌种选育 • 产物的分离纯化 • 微生物药物生物合成的代谢调控 • 作用机制和耐药机制的研究 • 寻找新微生物药物的方法和途径
微生物药物的应用
• 临床医学 • 农业 • 畜牧业 • 食品保藏
在全球临床上所使用的药物总量 中，约有30%～40%来源于微 生物产生的代谢产物或其半合成 化合物，而在我国则超过50%.
IV-微生物药物的最新组成
--微生物来源的其他生理活性物质
• 微生物来源酶抑制剂筛选的先驱－梅 泽滨夫（Hamao Umezawa）
✓ 发现卡那霉素（上世纪50年代） ✓寻找抗肿瘤抗生素-sakamycin（60年代） ✓酶抑制剂概念的提出
--抗蛋白酶、弹性蛋白酶抑制剂等
1914-1986，Japan
• 工业
• 科学研究中
III.寻找微生物药物的基本途径和方法
发现微生物新药的情况
• 在20世纪40年代，仅发现了20种抗生素； • 50年代为300～400种； • 60年代大约800～1000种； • 至70年代已经发现了2500种抗生素；至那时起，大约
每隔10年被发现的化合物数量翻倍； • 至80年代约发现了5000种； • 至90年代约发现了10000种； • 至2000年已经发现了20000种抗生素类化合物； • 至2002年，在各种文献和专利中发表的具有生理活性
青霉素的发现
——希特利的功劳
• 由于Chain受溶菌酶的影响，认为青霉素也 是一种蛋白质，故一直得不到纯品。希特 利发明了反萃取，得到了纯度很高的青霉 素。
II-抗生素时代的开创 ——实现青霉素工业化生产的主要贡献 1、有机酸等浸没深层发酵技术已经成熟；
2、用X-线照射进行青霉素菌种的诱变育种取 得了成功；
抗生素 名称
产生菌 年份
能被抑制的主要病原体
临床给药方法
青霉素 青霉菌 灰黄霉素 青霉菌 短杆菌素 短杆菌 链霉素 链霉菌
氯霉素 链霉菌 多粘菌素 多粘杆
菌 金霉素 链霉菌
新霉素 链霉菌
制霉菌素 链霉菌 土霉素 链霉菌
1929 1939 1939 1944
1947 1947
革兰氏阳性细菌和部分阴性细菌 发癣菌及表皮癣菌 革兰氏阳性球菌 革兰氏阳性及阴性细菌、结核杆
环孢菌素A
他克莫司
IV-微生物药物的最新组成（4）
--已经用于临床的其他微生物药物
• 免疫增强剂：乌本美司 • 胰脂酶抑制剂：奥利司他 • 抗帕金森氏：溴隐亭 • 耐药肿瘤细胞外泵抑制剂：PSC833
乌本美司
II.微生物药物的定义、组成以及研究内容
抗生素的定义
• “抗生素是微生物在其代谢过程中所产生的、 具有抑制它种微生物生长及活动甚至杀灭它种 微生物性能的化学物质。”
化学
·活性化合物的鉴定 ·理化属性/排重 ·分离/纯化 ·结构阐明
发 现 微 生 物 新 药 的 基 本 途 径
排重数据库的产生
过程 菌株采集 菌株分离 菌株发酵
样品制备 初筛 再次发酵 扩大生物试验 分离和纯化 结构测定 菌种分类
适用的信息 地理和生态环境 生长特性、分离条件和形态学 在不同培养条件下的生长特性 粗略估计化合物的极性和酸碱度 在靶测定体系中的灵敏度、特异性和活性 重现性和稳定性
微生物药物的定义
• 由微生物（包括重组微生物）在其生命活动过 程中产生的、在低微浓度下具有生理活性的次 级代谢产物及其衍生物。
• 这些具有生理活性的次级代谢产物包括：具有 抗微生物感染、抗肿瘤和抗病毒的所谓传统的 抗生素,以及具有调节原核生物和真核生物生 长、复制等生理功能的特异性酶抑制、免疫调 节、受体拮抗、抗氧化等作用的化学物质。
（1888-1973）
抗生素的一般定义
• “抗生素”是在低微浓度下有选择地抑制或影响 它种生物机能的、是在微生物生命过程中产生的
具有生物活性的次级代谢产物及其衍生物。”
➢次级代谢产物：指微生物生长到一定阶段才产生的化学结 构十分复杂、对该生物无明显生理功能，或并非是微生物 生长和繁殖所必需的物质 ➢在稳定期活菌数目达到高峰期，细胞内大量积累代谢产物
IV-微生物药物的最新组成（1）
--已经用于临床的HMG-CoA还原酶抑制剂
• 开创了治疗高血脂症的新纪元
• 日本“生命科学与工业”杂志引述医药界权威的评价， 认为这种新型药物对治疗高血脂症是一场革命，其深远 影响就如同青霉素治疗感染性疾病一样
普伐他丁 （Pravastatin）
洛伐他丁 （Lovastatin）
革兰氏阳性细菌 癌及革兰氏阳性细菌 革兰氏阳性细菌及结核杆菌 革兰氏阳性细菌及结核杆菌 革兰氏阳性细菌及结核杆菌
口服 注射 注射 注射 口服、注射
思考题
• 根据抗生素作用机理，大致可以分为哪几 类？
➢作用于细胞壁 ➢作用于细胞膜 ➢作用于DNA ➢作用于蛋白质 ➢代谢类似物
参见教材-抗生素产品树（P4）
粘菌素 细菌
1950 革兰氏阴性细菌
口服、注射
四环素 链霉菌 1952 同金霉素
口服、注射
曲古霉素 链霉菌 1952 白念珠菌、阴道滴虫、酵母菌
口服、局部
红霉素 链霉菌 1952 革兰氏阳性及阴性细菌、立克次 口服
β-内酰胺类、氨基氏体糖及部苷分病类毒 和大环内酯类抗生
碳抗素霉癌素霉及素 其链链霉霉衍菌 菌 生11物995523 仍同 吉是田上氏目肉瘤前细胞临床上应用口注服 射的主要抗
3、使用玉米浆发酵使青霉素发酵单位有了很 大的提高。
III 抗 链霉素发现者 生 ➢ 生物化学家和微生物学家 素 ➢ 发明了一系列分离抗生素的方法 发 和技术 展 ➢ 获得1952年诺贝尔生理和医学奖 的 黄 金 时 代
Selman Abraham Waksman （1888-1973）
III-抗生素发展的黄金时代
II-抗生素时代的开创 ——青霉素发现的前后（1916~1940
年）
1912年，从真菌中分离得到曲酸（合成头孢类抗生素原料） 1913年，从真菌中分离得到青霉素酸 1924年，报道白放线菌素和绿脓菌蓝素 1927年，报道紫色杆菌素（紫色色杆菌） 1929年，报道青霉素（但不受重视） 1931年，发现橘霉素 1939年，Dubos发现短杆菌素
的微生物次级代谢产物数量已经超过22000种； • 目前还以每年发现约500种新化合物的速度增加
微生物代谢产物筛选系统中各学科分支的配合与交叉
微生物学 ·样品的采集 ·各种各样菌种的分离 ·发酵培养以增加代谢产物多样性 ·再次发酵 ·提高目标物的产量 ·菌种分离
分子生物学、药理学
·作用靶选择 ·筛选方法设计/实施 ·高产出筛选系统 ·活性的鉴定 ·有效性研究 ·作用机制
菌 同上、立克次氏体及部分病毒 革兰氏阴性细菌
注射、口服及外用 口服、外用 外用 注射、外用
口服、外用 注射、外用
1948 革兰氏阳性及阴性细菌、立克次 口服、注射 氏体及部分病毒和原虫
1949 1950
革兰氏阳性及阴性细菌、结核杆 菌
白念珠菌、酵母菌、阿米巴
局部 口服、局部
1950 同金霉素
口服、注射
I.从抗生素到微生物药物的发展概况
中 国 抗 生 素 分 布 地 图
I-抗生素时代开创之前
•1876年，物理学家Tyndall曾记载过青霉菌属的一个菌株对细菌的生 长有抑制作用，但他认为青霉菌的作用是妨碍细菌吸收氧气; •1877年，Pasteur和Jonbert发现空气中某些细菌能够抑制炭疽杆菌 的生长，但他们的注意力似乎集中在免疫学上面，而未注意到细菌间的 拮抗作用。 •1885年，Babes用固体培养基及液体培养基试验出一种微生物可以产 生一种物质来阻止另一种微生物的生长。 •1887年，Garre记述了用明胶培养基检测拮抗性细菌的方法。 •1889年，Bouchard注意到铜绿假单胞菌有拮抗其他细菌的能力。
II-抗生素时代的开创 ——青霉素的发现
Alexander Fleming • 命名Penicillin（青霉素）
污染的青霉菌抑制周围葡萄球菌的生长
青霉素的发现 ——Florey 和 Chain的作用
• Florey是使青霉素重 见天日的中心人物， 他早期邀请Chain研究 Fleming发现的具有 抗菌作用的溶菌酶， 从而熟悉了关于自然 界的抗生物质的大量 文献。
• 一是研究系统化——进行了有目的、有计划的科 学研究，并且所使用的方法也十分严谨；
• 二是生产方法工业化——建立了大规模的抗生素 制药工业，且产品达到一定的纯度以及有明确的 作用和疗效；
• 三是传染病治疗方式的改变——推广了化学治疗 的范围并开辟了新的用途。
早期发现并在临床应用的一些重要的抗生素品种
甲羟戊二酰CoA 还原酶（HMGCoA 还原酶）抑 制剂的发现
乙酰CoA+乙酰乙酰 CoA
甲羟戊二酰CoA 还原酶
甲羟戊二酰CoA L-甲羟戊酸
1976年远藤等从桔青霉中发现； 1979年远藤等从红曲霉中发现， 并命名为monacolin K； 1980年Alberts从土曲霉中发 现mevinolin
鲨烯 羊毛胆固醇
2,4-脱氢胆固醇
7-脱氢胆固醇
胆固醇
胆固醇生物合成途径
洛伐他丁 （Lovastatin）
用于临床的HMG-CoA还原酶抑制剂销售情况
• 1987年美国默克公司率先上市销售洛伐他丁
销售额（亿元）
140
123
120
100
80
亿元
60
40
20
5.6
7.5
15
0
1989年 1990年 1992年 2009年
• 成绩评定 A、出勤率（20%） B、课堂表现和成绩（20%） C、课程综合考查（60%)
课程综合考核
• 考核形式：课程论文 • 课程论文要求：
➢ 字数：3000-5000字 ➢ 选题范围：与新型微生物药物相关的研究领域，
尽可能具体和明确 ➢ 格式：中文期刊发表综述的格式（题目，中英文
摘要，关键词，正文，参考文献）
生素 竹桃霉素 链霉菌 1954 同红霉素
口服
新生霉素 链霉菌 1955 革兰氏阳性细菌
口服、注射
环丝氨酸 链霉菌 1955 革兰氏阳性细菌及结核杆菌
口服
两性霉素B 链霉菌 1956 白念珠菌等
口服、注射
万古霉素 丝裂霉素 巴龙霉素 卡那霉素 利福霉素
链霉菌 链霉菌 链霉菌 链霉菌 链霉菌
1956 1956 1956 1958 1959
专题一、 微生物药物的研究概况
思考题
1、什么是微生物药物？ 2、微生物药物学主要研究什么？ 3、怎么样开展微生物药物研发？ 4、微生物药物学的发展方向是什么？
主要内容
1. 从抗生素到微生物药物的发展概况 2. 微生物药物的定义、组成及其研究内容 3. 寻找微生物药物的基本途径和方法 4. 微生物药物研究的热点及前沿问题
微生物药物学
授课教师：谷 峻 联系方式：gujun@scnu.edu.cn 办公室：生科2号楼116室
课程安排
• 授课时间：1-6周 • 课程内容： 1、微生物药物的研究概况（9月9日） 2、微生物药物生产中的若干重要问题（9月16日） 3、微生物药物作用机制（9月23日） 4、微生物的耐药性（9月30日） 5、新型微生物药物开发（10月7日？） 6、微生物药物实践课程（10月14日）
IV-微生物药物的最新组成（2） --已经用于临床的alpha-葡萄糖苷酶抑制剂
• 开创治疗糖尿病的新方法
• 阿卡波糖
• 伏格列波糖
• 米格列醇
• 乙格列酯
阿卡波糖
米格列醇
IV-微生物药物的最新组成（3）
--已经用于临床的免疫抑制剂
• 环孢菌素A：作用于T细胞，抑制其增殖和分化 • 他克莫司（tacrolimus，FK-506） • 西罗莫司（sirolimus；也称雷帕霉素，rapamycin）
理化性质(如溶剂分配系数、TLC、HPLC以及光谱分析等) 已知或新结构 种的确定
IV.微生物药物的热点及前沿问题
寻找新微生物药物的主要途径
一．建立新的筛选模型寻找微生物新药 二．扩大微生物来源寻找微生物新药 三．以微生物来源的生理活性物质为先导化合物，进行化学改
Baidu Nhomakorabea
Florey
Chain
青霉素的发现
——Florey 和 Chain的具体选择
青霉素研究的原因
• 第一，Fleming已经指出青霉素对葡萄球菌有抗 菌作用，他用纯度不到5%的粗品进行小鼠实验， 取得了惊人的效果。而当时普遍使用的磺胺药对 葡萄球菌相对来说已经没有作用。
• 第二，青霉素是一个不稳定的化学物质，对作为 生物化学家的Chain来说具有挑战性，他希望在 青霉素提纯过程中有所创新。
微生物药物学的研究内容： • 产生菌的菌种选育 • 产物的分离纯化 • 微生物药物生物合成的代谢调控 • 作用机制和耐药机制的研究 • 寻找新微生物药物的方法和途径
微生物药物的应用
• 临床医学 • 农业 • 畜牧业 • 食品保藏
在全球临床上所使用的药物总量 中，约有30%～40%来源于微 生物产生的代谢产物或其半合成 化合物，而在我国则超过50%.
IV-微生物药物的最新组成
--微生物来源的其他生理活性物质
• 微生物来源酶抑制剂筛选的先驱－梅 泽滨夫（Hamao Umezawa）
✓ 发现卡那霉素（上世纪50年代） ✓寻找抗肿瘤抗生素-sakamycin（60年代） ✓酶抑制剂概念的提出
--抗蛋白酶、弹性蛋白酶抑制剂等
1914-1986，Japan
• 工业
• 科学研究中
III.寻找微生物药物的基本途径和方法
发现微生物新药的情况
• 在20世纪40年代，仅发现了20种抗生素； • 50年代为300～400种； • 60年代大约800～1000种； • 至70年代已经发现了2500种抗生素；至那时起，大约
每隔10年被发现的化合物数量翻倍； • 至80年代约发现了5000种； • 至90年代约发现了10000种； • 至2000年已经发现了20000种抗生素类化合物； • 至2002年，在各种文献和专利中发表的具有生理活性
青霉素的发现
——希特利的功劳
• 由于Chain受溶菌酶的影响，认为青霉素也 是一种蛋白质，故一直得不到纯品。希特 利发明了反萃取，得到了纯度很高的青霉 素。
II-抗生素时代的开创 ——实现青霉素工业化生产的主要贡献 1、有机酸等浸没深层发酵技术已经成熟；
2、用X-线照射进行青霉素菌种的诱变育种取 得了成功；
抗生素 名称
产生菌 年份
能被抑制的主要病原体
临床给药方法
青霉素 青霉菌 灰黄霉素 青霉菌 短杆菌素 短杆菌 链霉素 链霉菌
氯霉素 链霉菌 多粘菌素 多粘杆
菌 金霉素 链霉菌
新霉素 链霉菌
制霉菌素 链霉菌 土霉素 链霉菌
1929 1939 1939 1944
1947 1947
革兰氏阳性细菌和部分阴性细菌 发癣菌及表皮癣菌 革兰氏阳性球菌 革兰氏阳性及阴性细菌、结核杆
环孢菌素A
他克莫司
IV-微生物药物的最新组成（4）
--已经用于临床的其他微生物药物
• 免疫增强剂：乌本美司 • 胰脂酶抑制剂：奥利司他 • 抗帕金森氏：溴隐亭 • 耐药肿瘤细胞外泵抑制剂：PSC833
乌本美司
II.微生物药物的定义、组成以及研究内容
抗生素的定义
• “抗生素是微生物在其代谢过程中所产生的、 具有抑制它种微生物生长及活动甚至杀灭它种 微生物性能的化学物质。”
化学
·活性化合物的鉴定 ·理化属性/排重 ·分离/纯化 ·结构阐明
发 现 微 生 物 新 药 的 基 本 途 径
排重数据库的产生
过程 菌株采集 菌株分离 菌株发酵
样品制备 初筛 再次发酵 扩大生物试验 分离和纯化 结构测定 菌种分类
适用的信息 地理和生态环境 生长特性、分离条件和形态学 在不同培养条件下的生长特性 粗略估计化合物的极性和酸碱度 在靶测定体系中的灵敏度、特异性和活性 重现性和稳定性
微生物药物的定义
• 由微生物（包括重组微生物）在其生命活动过 程中产生的、在低微浓度下具有生理活性的次 级代谢产物及其衍生物。
• 这些具有生理活性的次级代谢产物包括：具有 抗微生物感染、抗肿瘤和抗病毒的所谓传统的 抗生素,以及具有调节原核生物和真核生物生 长、复制等生理功能的特异性酶抑制、免疫调 节、受体拮抗、抗氧化等作用的化学物质。