常见血液病-AA
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特殊类型再障
AA伴PNH克隆
鉴于AA与PNH间的密切关联或重叠,诊断获得性AA时 应常规行Ham’s试验、血细胞糖基磷脂酰肌醇锚链蛋白(GPIAP)表达水平及 尿Rous试验以排除PNH。 流式细胞术检测血细胞GPI-AP,如CD55及CD59,发 现至少20~25%的获得性AA患者存在PNH小克隆,但Ham’s试验 (−),这种小克隆多见于中性粒细胞和单核细胞并具不确定性, 其规模既可能较长时间内稳定地保留,也可能逐渐增加,减 少甚或消失,故其临床意义有待进一步确认。
再障骨髓组织 (脂肪组织填充)
发病机制检查
• CD4+/CD8+ T细胞↓,Th1:Th2 T细胞↑
• 血清IL-2、IFN-γ 、TNF↑
• 骨髓细胞染色体核型正常,若核型异常,考虑诊断
MDS,或AA发生转化为克隆性疾病
• 骨髓铁染色示贮铁↑,NAP染色强阳性
• 溶血检查均阴性
再障的诊断标准
临床表现
重型再障:快速进展的贫血;感染、发热;广泛出血, 颅内出血危险 非重型再障:起病和进展较缓慢,病情较重型轻
血象
• • • • • • SAA呈重度全血细胞↓ WBC<2×109/L [N]<0.5×109/L PLT<20×109/L 网织红细胞绝对值<15×109/L NSAA:达不到SAA的程度
病 因
发病原因不明确,可能为: • 病毒感染:肝炎病毒、微小病毒B19
• 化学因素:氯霉素、苯
• 放射线 • 免疫异常
再障的发病机制
种子/虫子/土壤假说 细胞免疫异常是AA发病机制的主要环节 1. T细胞异常: AA患者T细胞处于预激活状态,对外来刺激的激活潜能大; 细胞毒性T细胞在抗原刺激下克隆性增殖,这些细胞的增殖可 能有自身细胞抗原以共同的机制诱导;AA发病中免疫激活的过 程同时伴有免疫耐受打破的过程。 2. 细胞因子的造血负调控: IFN-y、IL-2、TNF-a(由淋巴细胞分泌);靶细胞受体上调; 干组细胞凋亡。
MDS病态造血
Pelger-Hüet畸形
环形中性杆状核粒细胞 双核晚幼红细胞
巨核系病态造血
淋巴样小巨核细胞
RAS骨髓象
再障的鉴别诊断
IRP(免疫相关性全血细胞减少症) 急性自限性纯红再障 可呈全血细胞减少,起病急,有明确诱因,去除后可自行缓解,后者骨 髓象中可出现巨原红细胞。 纯红细胞再生障碍性贫血 进行性严重贫血,呈正常红细胞性或轻度大红细胞性贫血,伴网织红细 胞显著减少或缺如,周围血白细胞和血小板数正常或接近正常;骨髓有核细 胞并不减少,粒细胞和巨核细胞系列增生正常,但幼红细胞系列显著减少, 甚至完全缺乏。个别病例可见幼红细胞系列成熟停顿于早期阶段,出现原红 细胞小簇且伴巨幼样变,但缺乏较成熟的幼红细胞。铁动力学测定,显示其 本质是红细胞生成障碍。 溶血性贫血的再障危象 骨髓纤维化 低增生性急性白血病、毛细胞白血病、淋巴瘤、恶性组织细胞病等
特殊类型再障
病毒性肝炎相关性再障(HAAA)
为病毒性肝炎罕见且严重的并发症之一,常发生于肝炎 恢复期或治愈后。肝炎病毒遗传物质可整合到宿主DNA中, 对宿主细胞增殖及分化产生负调控效应,全部或大部分HSC 可被破坏,从而导致骨髓造血功能衰竭。 ①追问患者过去6~12月内有无病毒性肝炎史;②肝功能 检查;③肝炎病毒抗原或抗体检测,但已知的肝炎病毒的检 测通常是阴性。
根据1987年第四届全国再障学术会议修订的再障诊断标准,确定再障 诊断标准如下: ①全血细胞减少,网织红细胞绝对值减少。 ②一般无脾肿大。
③骨髓检查显示至少一部位增生减低或重度减低(如增生活跃, 巨核细胞应明显减少,骨髓小粒成份中应见非造血细胞增多。有条件 者应作骨髓活检等检查)。
④能除外其他引起全血细胞减少的疾病,如阵发性睡眠性血红蛋 白尿、骨髓增生异常综合征中的难治性贫血、急性造血功能停滞、骨 髓纤维化、急性白血病、恶性组织细胞病等。 ⑤一般抗贫血药物治疗无效。
先天性骨髓衰竭综合征
范尼可贫血 FA(染色体断裂检测法) 先天性角化不良 DC(流式-FISH检测血淋巴细胞亚型的端 粒长度) Diamond-Blackfan贫血 DBA(红细胞ADA检测) Shwachman-Diamond综合征 SDS(血清胰蛋白酶原检测 (任何年龄)、异淀粉酶检测(三岁以后)) 严重先天性中性粒细胞减少症 SCN(排除周期性和免疫性 中性粒细胞减少检测) 无巨核细胞血小板减少症 Amega(排除免疫性血小板检测) 桡骨缺失血小板减少综合征 TAR(桡骨缺如鉴定)
治疗
对症支持治疗 免疫抑制治疗 Immunosuppressive therapy (IST) 异基因造血干细胞移植 Allo-HSCT 雄激素 Androgen 造血细胞生长因子: Hematopoietic Growth Factors (HGFs)
再生障碍性贫血
再生障碍性贫血的定义
• • • • • • 获得性骨髓造血功能衰竭症 骨髓造血功能低下、全血细胞减少 贫血、出血、感染 免疫抑制剂治疗有效 重型再障(severe aplastic anemia,SAA) 非重型再障(NSAA)
再由于多种原因引起的骨髓造血功能衰竭。其主要发 病机制是造血干细胞数量减少或质有缺陷。临床上以全血 细胞减少为主要表现。 再障是一组异质性疾病,是一组综合征。 再障是一种自身免疫性疾病,其主要机制是T细胞功能亢 进引起的造血组织损伤。 骨髓衰竭综合征不等于再障,再障只是该综合征中的一种
鉴别诊断
与全血细胞减少的其他疾病相鉴别
• • • • • • • 阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH) 骨髓增生异常综合征(MDS) 自身抗体介导的全血细胞减少 白细胞不增高性白血病 恶性组织细胞病 急性造血功能停滞 Fanconi贫血
再障的鉴别诊断
PNH:
可有轻度溶血性黄疸,Ret常轻度增高,骨髓中红系细胞增生多活跃, Ham’s试验及尿Rous试验常阳性,如有发作性血红蛋白尿则不难鉴别。但 对于受累红细胞<10%的PNH,溶血检查常为阴性,不能检测出PNH克隆的 存在。补体敏感试验(mCLST)提高了检测PNH的灵敏度,但mCLST只局 限于检测受累红细胞,对早期或红细胞未受累的PNH仍无法凭其确定诊断。 目前认为PNH克隆是从粒细胞逐渐发展到红细胞,首先受累的是造血祖细 胞;当外周血细胞尚无GPI-AP分子缺陷时,骨髓细胞可能已有GPI-AP分子 缺陷,因此检测骨髓细胞比外周血细胞更有意义。
再障的诊断标准
国外常用的是1979年Camitta所提出的标准,分为重型和轻型 重型再障诊断标准如下 (1) 骨髓细胞增生程度<正常的25%;如<正常的50%,则造血细胞 应<30%。 (2) 血象:须具备下列三项中的两项:粒细胞<0.5×109/L;网织 红细胞<1%或绝对值<4×109/L;血小板<20×109/L,若中性粒细胞 <0.2×109L为极重型。 轻型再障诊断标准如下。 (1) 骨髓增生减低。 (2) 全血细胞减少。 英国皇家进修院Gordn-Smith于1983年提出的再障诊断标准 (1) 全血细胞减少,网织红细胞减少,淋巴细胞、单核细胞及中性粒细 胞都减少(儿童淋巴细胞可不减少),中性粒细胞碱性磷酸酶增加。 (2) 骨髓应除外“微量白血病”。骨髓活检示增生减低,网状纤维不增 加。 (3) 除外阵发性睡眠性血红蛋白尿症及Faneconi贫血等。
• 骨髓或外周血CD55+、CD59+细胞↓
骨髓增生异常综合征(MDS)
临床表现:不明原因的进行性贫血和/或伴有出血、感染。部分患者 有肝、脾、淋巴结肿大,肿大程度多不显著
检查: 1.外周血象:一系、二系或全血细胞减少,偶可有白细胞增多。 血涂片可见幼稚细胞、巨大红细胞、小巨核细胞或其他病态细胞 2.骨髓象:增生大多明显活跃,少数呈增生低下。至少有二系病 态造血:如粒、红细胞类巨幼样变、小巨核细胞增多等 3.骨髓活检:多与骨髓象相似,有时可发现幼稚前体细胞异常定 位(ALIP现象) 4.细胞遗传学检查:染色体异常者约半数以上,常见的有5q-, -7,+8等 5.造血祖细胞培养:集簇增多、集落减少
MDS:
周围血单核细胞往往增多,并可见幼稚细胞;骨髓两系或三系细胞呈病 态造血,部分患者骨髓活检显示网硬蛋白增生及不成熟前体细胞异常定位 (ALIP)现象。另外,通过有核红细胞糖原染色、小巨核酶标、CFU-L及 染色体核型等实验室检查亦有助于二者间的鉴别。
阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)
• 发作性睡眠后血红蛋白尿 • 血Ham试验阳性,尿含铁血黄素试验(Rous)阳性 • 蛇毒因子溶血试验阳性 • 微量补体溶血敏感试验(MCLST)阳性
获得性AA诊断的注意事项
AA患者不合并感染时通常无肝脾肿大; <35岁,尤其伴身材矮小和骨骼发育异常的儿童和青少年 AA患者应常规行细胞遗传学检查以排除先天性AA; 骨髓穿刺和活检结果对于AA患者具有重要的诊断价值, 骨髓无网状纤维组织增生,不伴异常细胞浸润; 大多数AA患者外周血呈典型的全血细胞减少,但于病程 的早期阶段或不典型病例,其外周血可仅呈一系血细胞的 减少,特别是血小板(和Ret)的减少; 部分AA患者可出现一定程度的血细胞形态学异常,如成 熟红细胞的大小不等,中性粒细胞颗粒增粗,以及血小板 体积的改变等。
特殊类型再障
妊娠期再障
妊娠期一般骨髓造血旺盛。妊娠期间再障仅偶有发生。妊娠似乎易患再障 的观点仍无定论。 需要分析再障与妊娠何者在先,根据具体情况进行全面考虑作出安排处理。 有认为大多数妊娠合并再障病人,可能原先就已有再障,只是由于妊娠使 再障恶化才显露出来。妊娠前已发生再障的患者在妊娠期间病情常逐渐恶 化。因此,再障患者应该避孕。 妊娠相关再障的治疗取决于胎儿年龄。若已受孕或是妊娠后才发现再障者, 在妊娠头3个月内可进行人工流产;若发现时已在妊娠中晚期,可根据具 体情况,加强监护,适当输新鲜血,维持病情稳定等待足月自然分娩,分 娩后常常可使AA症状缓解。 偶有病人妊娠是再障的病因,产后病情即可见部份缓解或完全缓解,但再 次妊娠又复发或恶化。这种妊娠引起的再障若病情严重时应及时进行人工 流产或分娩,尽快中止妊娠并劝告患者不要再次怀孕。 妊娠初期,常对绝大多数患者使用支持性治疗,但是在白细胞计数严重低 下患者,特别是中性粒细胞减低的情况下,ATG是一个选择。
SAA骨髓象:有核细胞增生 重度减低
NSAA骨髓象:有核细胞增生 减低
SAA骨髓象:骨髓造血岛呈空网 状,仅见成纤维细胞(1)、 淋巴细胞和大量网状纤维,未 见造血细胞
NSAA骨髓象:淋巴细胞较多,可 见中性晚幼粒细胞。杆状核和 分叶核粒细胞,晚幼红细胞核 高度致密,浓缩呈“炭核”样
骨髓活检
正常骨髓组织
再障的诊断标准
国内急性再障(亦称SAA-I型)的诊断标准 ⑴临床表现:发病急,贫血呈进行性加剧;常伴严重感染,内脏出血。 ⑵血象:除血红蛋白下降较快外,须具备以下驻项中之两项: ①网织红细胞小于1%,绝对值小于15×109/L; ②白细胞明显减少、中性粒细胞绝对值小于0.5×109/L; ③血小板小于20×109/L。 ⑶骨髓象: ①多部位增生减低,三系造血细胞明显减少,非造血细胞增多。如 增生活跃须有淋巴细胞增多; ②骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增多。 国内慢性再障的诊断标准 (1)临床表现:发病缓慢,贫血、感染、出血均较轻。 (2)血象:血红蛋白下降速度较慢,网织红细胞、白细胞、中性粒细胞 及血小板值常较急性再障为高。 (3)骨髓象: ①3系或2系减少,至少1个部位增生不良,巨核细胞明显减少; ②骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增加。 (4)病程中如病情恶化,临床、血象及骨髓象与急性再障相同,称SAA -Ⅱ型。
外周三系减少,淋巴细胞比例升高
SAA血象:红细胞形态大致正常, 白细胞仅见一个淋巴细胞。 血小板极少
NSAA血象:红细胞形态大致正常, 可见淋巴细胞、中性粒细胞 和血小板
骨髓象
• SAA多部位增生重度减低,巨核细胞缺乏 • 淋巴细胞、非造血细胞比例↑
• 骨髓活检:造血组织均匀减少
造血组织<25%,脂肪细胞>75%(正常1︰1)