噻唑并嘧啶类化合物的合成研究进展_梁英

2007年第27卷有机化学V ol. 27, 2007第2期, 166～174 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 2, 166～174

从文献报道看, 噻唑并嘧啶类化合物主要有三种类

噻唑并[3,2-a]嘧啶、噻唑并[4,5-d]嘧啶和噻唑并

d]嘧啶. 其通式如下:

* E-mail: he1208@

Received October 20, 2005; revised April 2, 2006; accepted June 8, 2006.

国家973计划(No. 2003CB114400)和国家自然科学基金(Nos. 20072008, 20372023)资助项目.

No. 2

梁英等：噻唑并嘧啶类化合物的合成研究进展

167

噻唑并[3,2-a ]嘧啶 噻唑并[4,5-d ]嘧啶 噻唑并[5,4-d ]嘧啶

综合近20年来各类文献, 其合成方法主要分为两大类: (1)从噻唑环出发关环; (2)从嘧啶环出发关环. 本文即以此作为此类化合物合成的主要分类依据.

1 噻唑并[3,2-a ]嘧啶类化合物的合成

1.1 从噻唑环出发

1.1.1 含1,3-二羰基的化合物与2-氨基噻唑在醇或酸作用下关环

1987年, Mishina 等[10]以2-氨基噻唑与α,β-不饱和羰基酯反应, 在乙醇中回流生成5,6,7-三取代的噻唑并[3,2-a ]嘧啶(1), 收率56% (Scheme 1).

Scheme 1

Scheme 1中R 1, R 2均为吸电子基团, 这有利于与R 1相连的C 进攻噻唑环上的N 而关环.

1989年, 叶方臣等[11]研究发现5-双甲硫基亚甲基- 2,2-二甲基-4,6-二羰基-1,3-二氧六烷与2-氨基噻唑发生加成-消除反应生成6位为羧基的噻唑并[3,2-a ]嘧啶-5-酮2, 2进一步脱羧生成3, 两步收率都很高

(Scheme 2).

Scheme 2

反应中, 通过消去丙酮分子而关环.

1995年, Takenaka 等[12]在甲酸-五氧化二磷作用下, 用2-氨基噻唑与乙酰丙酮反应, 生成物再用高氯酸处

理, 生成噻唑并[3,2-a ]嘧啶的高氯酸盐4 (Eq. 1).

此反应无溶剂, 可用水洗, 收率较高(74%).

2003年Dierrari 等[13]用1,3-二酮与2-氨基噻唑反应, 生成环外有双键的噻唑并[3,2-a ]嘧啶化合物5 (Eq. 2).

此反应为一加成-消除历程, 收率85%.

1.1.2 二取代或三取代羧酸酯烷烃与2-取代噻唑在一定条件下反应关环

1995年Kutyrev [14]用2-氨基噻唑与三羧酸酯甲烷反应, 在溴苯中回流7 h 生成化合物6, 收率61% (Eq. 3); 而用苯并2-氨基噻唑与三羧酸酯甲烷或乙烷反应, 反应

5 h 收率52%～

55%.

1996年, Solvatore 等[15]从2-溴代噻唑出发, 制得了8位N 取代的化合物7, 这些物质证明具有潜在的抗HIV-1的活性(Scheme 3).

Scheme 3

2001年, Stoelting 等[16]对这一方法进行了改进, 合

168

有 机 化 学 V ol. 27, 2007

成了二羟基取代的化合物.

1.1.3 2H -吡喃-2-酮与2-氨基噻唑反应关环

2002年Dierrarideng [17]发现环外有羰基的2H -吡喃- 2-酮与2-氨基噻唑发生加成-消除反应生成环外有二羰基的化合物8, 8与肼反应又生成吡唑环化合物9. 这一方法为合成噻唑并[3,2-a ]嘧啶联吡唑类化合物提供了一条新的途径(Scheme 4).

Scheme 4

2003年Ram 等[18]发现2H -吡喃-2-酮与2-氨基噻唑在热引发条件下发生环的迁移生成环外含双键的噻唑并[3,2-a ]嘧啶化合物10 (Scheme

5).

Scheme 5

此反应具有收率较高(71%～78%), 条件较温和(100 ℃), 易操作的特点. 并且取代部位较多, 易于进行活性化合物的结构修饰.

在以上反应中, 噻唑环2位上氨基的氮原子作为亲核基团进攻羰基发生加成反应, 然后再消去一小分子生成不同取代的噻唑并[3,2-a ]嘧啶类化合物. 小分子越易离去, 反应的收率越高.

基于这一思想, 2002年Bonacorso 等[19]用烷氧烯基三氯甲基酮与2-氨基噻唑反应, 生成6,7-二取代的噻唑并[3,2-a ]嘧啶-5-酮11 (Scheme 6).

Scheme 6

在此反应中, 三氯甲基是一好的离去基团, 所以总收率提高(89%), 操作易进行, 同时取代部位也较多. 1.1.4 2-烯氨基噻唑与不饱和羰基化合物反应关环

2003年Landreau 等[20]从硫脲出发合成N ,N -双(二甲基氨基亚甲基)硫脲(12), 12再与α-溴代酮反应, 生成2-烯氨基噻唑(13), 13再与多种不饱和羰基化合物反应生成噻唑并[3,2-a ]嘧啶类化合物14～16 (Scheme 7).

R 1

= COC 6H 4Cl-p , COC 6H 4Br-p , COC 6H 4CH 3-p ; R 2 = COCH 3, CO 2CH 3, CO 2C 2H 5

Scheme 7

化合物12在合成含氮杂环中是一个很有用的中间体, 除合成噻唑并嘧啶环外, 还可合成咪唑并噻嗪、咪

No. 2 梁英等：噻唑并嘧啶类化合物的合成研究进展169

唑并噻唑等双杂环化合物[21].

1.2 从嘧啶环出发

合成嘧啶环最著名的反应是Biginelli反应, 通式如Eq. 4.

其中醛为芳香醛, R1为烷基或烷氧基, R2为H或烷基, X 为O或S. 环上反应部位主要是2位的羰基(或硫代羰基)和3位N上的H. 2004年, Salehi等[20]改进了Biginelli 反应, 发现在价廉易得的MgBr2催化下一锅煮生成1,2,3,4-四氢嘧啶-2-(硫)酮, 收率74%～94%, 取代基R, R1更加多样化.

1.2.1 取代2-硫代嘧啶酮与氯代或溴代试剂反应关环

早在1989年Kappe等[23,24]对取代嘧啶2-硫酮的反应进行了比较系统的研究. 其中, 他们发现2-硫代嘧啶酮与1,2-二溴乙烷或二溴丙酸反应一步生成噻唑并[3,2-a]嘧啶衍生物17, 18, 收率70%～80% (Scheme

8).

Scheme 8近年

, Mobinikhaledi等[25]将这一方法进行延伸, 合成更多取代的化合物.

1996年, Sharaf等[26]深入研究了2-硫代嘧啶酮与多种试剂的反应, 主要结果如Scheme 9. 2-硫代嘧啶酮与氯代或溴代试剂反应生成取代的噻唑并[3,2-a]嘧啶化合物19～21, 19可进一步反应生成三环的稠环化合物22～24.

1998年, Adam[27]以取代的2-硫代嘧啶酮与α-溴代苯乙醛反应生成化合物25 (Eq. 5).

1999年Tozkoparan等[28,29]用类似的方法合成了化合物26 (Eq. 6), 并研究其药理活性, 发现这类化合物具有镇定作用.

Scheme 9

上述的这类反应中都用到了2-羰基(或硫代羰基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-羧酸酯或其衍生物. 在这些反应中, 通过1H NMR和X射线晶体分析证明, 产物均是N-3成环的异构体26, 而不是N-1成环的异构体27, 具有很强的位置选择性.