第五章环氧化酶抑制剂已改
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
性状: 白色粉末状结晶白色晶体，有臭味。商品一般为56％到80％左右含 量的湿固体。纯品不安定，容易爆炸。 ，几乎不溶于水，易溶于乙醇,醚 类，溶于氯仿，二氯乙烷。对热稳定，室温下年分解率为1%以下。 用途:有机合成常用试剂，主要有三个功能： 环氧化 往烯烃上加一个氧生成环氧化合物，优先往高取代的双键上加。 拜耶尔－魏立格氧化 往酮羰基旁插入一个氧生成酯，优先往高级烃基一侧加。 硫醚的氧化 硫醚可以被m-CPBA氧化为亚砜，亚砜可进一步氧化为砜。可以控制剂量 来获得亚砜或者砜。 还可以用过硫酸氢钾
MeS 10
O S
Me O
MeS
O S
Me O
O
O
O
Me HO2CC6H4CO3)2Mg 6H2O
Me
Me HO2CC6H4CO3)2Mg
6H2O
MeOH,CH2Cl2
O S
Me O
11
Br2,AlCl3 CHCl3,-5℃ MeS
10
MeOH,CH2Cl2
O S
Me O
11
O Me
Br2,HOAc
非甾体抗炎药：阿司匹林、布洛芬、萘普生等 都是环氧化酶抑制剂，无选择性，因而具有胃 肠道不良反应
COOH
OCOCH3
HO
CH3O
CH2COOH
N CH3 C=O
NHCOCH3
CH2COONa
对乙酰氨基酚
NH
Cl
Cl
双氯酚酸钠
Cl
吲哚美辛
HCH2C
布洛芬
CHCOOH CH3
COX-2选择性抑制剂
第一步是什么反应？该反应用途、反应 需要注意什么？
答：弗瑞德（C-Friedel）-克莱福特 （J.M.Crafts）反应。芳烃在路易斯酸 的作用下进行酰化和烷基化。反应为无 水操作，否则路易斯酸会水解失去催化 作用。
问题：
σ-DCB是什么的缩写？季铵氯化物336的 作用？
答： σ-DCB是邻二氯苯；季铵氯化物336 是相转移催化剂,邻二氯苯是有机溶剂， 10溶于有机相，双氧水在水相，双氧水 氧化10是在有机相，因而用相转移催化 剂。
O
O Me S
O
O
2 诺菲夫酮
O O
18
Nu4NBr的作用？ 相转移催化剂
6）副作用
罗非昔布诱发心血管病变，其中包括心 肌梗塞或中风等
2004年9月30日 ,默克公司宣布在全球范
围内主动撤回罗非昔布。
原因：
1）塞来昔布能和碳酸酐 酶结合 ,抑制碳酸酐酶 , 具有一定的利尿作用;
罗非昔布则不能抑制碳 酸酐酶。
1998年有G.D.Searle 公司研究上市的西来曲葆 （Celecoxib）是第一个COX-2抑制剂。
1999年Merck公司上市了诺菲呋酮（Vioxx）。
优点：
选择性地抑制 COX-2 ,抗炎镇痛作 用强
Me
O S
H2N O
保持胃、肾中依赖COX-1的PGs合成 , 胃、肾副作用较少 ,也不影响血小 板聚集和血小板依赖 COX-1 的 TXA2 合成 ,减轻胃肠出血的副作用 O
总结： 了解抗炎药环氧化酶-2抑制剂的最新发展状况。 掌握塞来昔布，罗非昔布的结构、作用、合成方法
。
O
O
S
Me
O
2
诺菲夫酮
2）优点：
refecoxib具有几个优点： (1)可安全用于胃肠道并发症高危患者； (2)只需每天服用一次； (3)价格低廉。 作用： 。 refecoxib用于减轻骨关节炎(OA)症状、成人急性疼痛和痛经，
但不用作类风湿性关节炎(RA)的治疗 代谢：罗非昔布主要在肝脏代谢。
脂氧酶(5-LO)
环氧化酶（COX）
5-羟基廿碳四烯酸 （5-HETE）
白三烯 血栓烷
前列腺素
（LTs） （TXA2 TXB2）（PGs）
环氧化酶
COX-1：位于胃、肠、肾和血小板中，具有维 持组织细胞内环境稳定性，起着细胞保护作用。
COX-2：是一种分裂素诱导的环氧酶的异构酶， 主要存在于炎症细胞中，促使炎症介质前列腺 素的合成并诱发炎症产生。
细胞色素P450基本上不参与本品的代谢。 大部分药物以原形或结合形代谢产物由尿排泄 , < 1 %的药物以 原形从尿排泄
5）合成方法： 工业合成路线
MeS
CH3COCl,AlCl3 Ο-DCB,-5℃
MeS 10
O Me
H2O2,5mol%NaWO4
季铵氯化物336，Ο-DCB,86~90%
问题：
（prostacyclin,PGI2）及血栓烷 A2(thromcboxane A2,TX A2) 、白三烯类及血 小板激活因子等类脂质介质； 溶酶体酶 淋巴因子
花生四烯酸的酶促代谢
花生四烯酸磷脂
磷脂酶 A2 花生四烯酸 AA
脂质介质花生四烯酸的代谢产物； 抑制前列腺素的产生一直是发现 抗炎药的主要途径。
O Br
COONa
O
87%
S
Me O
DMF,40℃
11
12
O
Me
Br2,HOAc
O SCH3COCl,AlCl3 87%
O S
Me O
Me O
Ο-D11CB,-5℃
MeS
12
O
O Br
Me
COONa
DMF,40℃ H2O2,5mol%NaWO4
季铵氯化物336，Ο-DCB,86~90%
10
பைடு நூலகம்
O Me
11
不能治愈关节炎，只是缓解疼痛。 celecoxib已获准治疗骨关节炎（OA）和类风湿性关节
炎(RA) ，但不用于急性疼痛 。 refecoxib用于减轻骨关节炎(OA)症状、成人急性疼痛
和痛经，但不用作类风湿性关节炎(RA)的治疗。 这两种药物均不能治愈关节炎，只是缓解疼痛。 99年5月20日美国FDA批准Merck公司的新抗炎药
Br2,HOAc 87%
O S
Me O
12
O Br
DMF,40℃
COONa
O Me Br2,AlCl3 CHCl3,-5℃
O S
Me O
O OO
20
ι-Pr2NH,DMF 45℃，78%
O
O
O
Me S
O
2
诺菲夫酮
问题： MMPP:单过氧邻苯二甲酸镁六水合物的作
用？国内常用什么？
MMPP:单过氧邻苯二甲酸镁六水合物,把硫醚氧化为亚砜。 间氯过氧苯甲酸：m-CPBA
Me
Me
EtOH,回流，46%
O S
H2N O
OO CF3
CF3 N
N
问题：
反应缺点：无水操作，酯易水解 什么是Claisen缩合？常用的催化剂有哪
些？ 答：具有α-H的酯在强碱作用下发生缩合
失去一分子醇，得到β-酮酸酯。常用的 碱性催化剂：叔丁醇钾（钠）、氢化钾 （钠 ）、三苯甲基钠，LDA,Grignard等。
CF3 N
N
F
2）发现：
O S
H2N O
Me
S
Br
Dup607
O S
H2N O
CF3 N
N
1990年发现了COX-2抑制剂的原 型药Dup607,对其进行结构改造 获得了Celecoxib 和 Refecoxib。
1999年上市。
O
O
O
S
Me
O
2
诺菲夫酮
作用
celecoxib治疗骨关节炎（OA）和类风湿性关节炎(RA) ， 但不用于急性疼痛。
抗炎药环氧化酶-2抑制剂
Celecoxib（西来曲葆) Refecoxib(诺菲呋酮) 一、抗炎机理
炎症介质 花生四烯酸的酶促代谢 环氧化酶COX-1和COX-2
炎症介质（六类）
组胺、5-羟色胺等生物胺类； 激肽、炎症蛋白酶类； 血浆蛋白的补充系统； 前列腺素（prostagladins,PG）、前列环素
2）罗非昔布对脂蛋白颗 粒产生氧化损伤 ,可能 引起粥样硬化；
塞来昔布有保护动脉内 皮细胞的潜在作用 ，可 以逆转动脉粥样硬化的 炎症过程。
Me
O S
H2N O
CF3 N
N
O
O
O
S
Me
O
2
诺菲夫酮
3）在体内代谢途径： 塞来昔布：经CYP450 2C9代谢 ,
罗非昔布：通过胞质还原酶灭活。 在体内 ,醛固酮的代谢也需要胞质还原酶 ,在罗非昔布存在的 情况下 ,会竞争醛固酮的代谢酶 ,可使体内醛固酮增多 ,这也可 能是罗非昔布引起血压升高的原因之一。
refecoxib(Vioxx)－第二个环氧化酶－2(COX-2)抑制剂 在美国上市。
代谢：
主要通过细胞色素 P450 酶代谢 。
主要通过肝脏代谢清除 ,不足 3 %以 原形从尿和粪便排出。
合成：
Me
O H2N S
O
O Me
O
EtO
CF3
NH NH2 HCl
NaOMe,MeOH 回流，24h,94%
为什么工业化时没有选择此路线？
原始路线的最后进行的是低温反应，工业化路线中最后是 二步反应“一锅煮”在40℃左右进行条件温和，操作方面。
Suzuki偶联路线
COOH
Br
O
OEt
Et3N,THF 60℃,94%
O O
13
OEt
O
t-BuOK,t-BuOH 70℃，1h,72%
14 HO
O O
Tf2O,Etr-Pr2 CH2Cl2
O
O TfO
15
TfO2是什么？
三氟甲磺酸酐。三氟甲磺酰：易离去 基团。
LiBr,丙酮 50℃，90%
16 Br
O
MeS
B(OH)2
O
Pd(Ph3P)4,甲苯，Na2CO3
H2O,60℃，9h,90%
17 S
Me
过硫酸氢钾，Bu4NBr CH2Cl2,H2O
Refecoxib(诺菲呋酮，罗非西布）
1999年5月20日美国FDA批准Merck公司的新抗炎药refecoxib(Vioxx)－第 二个环氧化酶－2(COX-2)抑制剂在美国上市。
1）结构和命名商品名:诺菲呋酮（Vioxx）
分子式: C17 H14O4 S。
O
化学名:
4-[4’ -(甲磺酰基)苯基]-3-苯基-2 -呋喃酮
S Me
O
CF3 N
N
O O
2
诺菲夫酮
Celecoxib （西来曲葆、赛利西布、塞来昔布)
Me
1)结构和命名
商品名:西乐葆(celebrex) 分子式:C17 H14 F3N3O2 S ,
化学名: 4-[ 5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基) 1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺。
O S
H2N O
MeS 10
O S
Me O
MeS
O S
Me O
O
O
O
Me HO2CC6H4CO3)2Mg 6H2O
Me
Me HO2CC6H4CO3)2Mg
6H2O
MeOH,CH2Cl2
O S
Me O
11
Br2,AlCl3 CHCl3,-5℃ MeS
10
MeOH,CH2Cl2
O S
Me O
11
O Me
Br2,HOAc
非甾体抗炎药：阿司匹林、布洛芬、萘普生等 都是环氧化酶抑制剂，无选择性，因而具有胃 肠道不良反应
COOH
OCOCH3
HO
CH3O
CH2COOH
N CH3 C=O
NHCOCH3
CH2COONa
对乙酰氨基酚
NH
Cl
Cl
双氯酚酸钠
Cl
吲哚美辛
HCH2C
布洛芬
CHCOOH CH3
COX-2选择性抑制剂
第一步是什么反应？该反应用途、反应 需要注意什么？
答：弗瑞德（C-Friedel）-克莱福特 （J.M.Crafts）反应。芳烃在路易斯酸 的作用下进行酰化和烷基化。反应为无 水操作，否则路易斯酸会水解失去催化 作用。
问题：
σ-DCB是什么的缩写？季铵氯化物336的 作用？
答： σ-DCB是邻二氯苯；季铵氯化物336 是相转移催化剂,邻二氯苯是有机溶剂， 10溶于有机相，双氧水在水相，双氧水 氧化10是在有机相，因而用相转移催化 剂。
O
O Me S
O
O
2 诺菲夫酮
O O
18
Nu4NBr的作用？ 相转移催化剂
6）副作用
罗非昔布诱发心血管病变，其中包括心 肌梗塞或中风等
2004年9月30日 ,默克公司宣布在全球范
围内主动撤回罗非昔布。
原因：
1）塞来昔布能和碳酸酐 酶结合 ,抑制碳酸酐酶 , 具有一定的利尿作用;
罗非昔布则不能抑制碳 酸酐酶。
1998年有G.D.Searle 公司研究上市的西来曲葆 （Celecoxib）是第一个COX-2抑制剂。
1999年Merck公司上市了诺菲呋酮（Vioxx）。
优点：
选择性地抑制 COX-2 ,抗炎镇痛作 用强
Me
O S
H2N O
保持胃、肾中依赖COX-1的PGs合成 , 胃、肾副作用较少 ,也不影响血小 板聚集和血小板依赖 COX-1 的 TXA2 合成 ,减轻胃肠出血的副作用 O
总结： 了解抗炎药环氧化酶-2抑制剂的最新发展状况。 掌握塞来昔布，罗非昔布的结构、作用、合成方法
。
O
O
S
Me
O
2
诺菲夫酮
2）优点：
refecoxib具有几个优点： (1)可安全用于胃肠道并发症高危患者； (2)只需每天服用一次； (3)价格低廉。 作用： 。 refecoxib用于减轻骨关节炎(OA)症状、成人急性疼痛和痛经，
但不用作类风湿性关节炎(RA)的治疗 代谢：罗非昔布主要在肝脏代谢。
脂氧酶(5-LO)
环氧化酶（COX）
5-羟基廿碳四烯酸 （5-HETE）
白三烯 血栓烷
前列腺素
（LTs） （TXA2 TXB2）（PGs）
环氧化酶
COX-1：位于胃、肠、肾和血小板中，具有维 持组织细胞内环境稳定性，起着细胞保护作用。
COX-2：是一种分裂素诱导的环氧酶的异构酶， 主要存在于炎症细胞中，促使炎症介质前列腺 素的合成并诱发炎症产生。
细胞色素P450基本上不参与本品的代谢。 大部分药物以原形或结合形代谢产物由尿排泄 , < 1 %的药物以 原形从尿排泄
5）合成方法： 工业合成路线
MeS
CH3COCl,AlCl3 Ο-DCB,-5℃
MeS 10
O Me
H2O2,5mol%NaWO4
季铵氯化物336，Ο-DCB,86~90%
问题：
（prostacyclin,PGI2）及血栓烷 A2(thromcboxane A2,TX A2) 、白三烯类及血 小板激活因子等类脂质介质； 溶酶体酶 淋巴因子
花生四烯酸的酶促代谢
花生四烯酸磷脂
磷脂酶 A2 花生四烯酸 AA
脂质介质花生四烯酸的代谢产物； 抑制前列腺素的产生一直是发现 抗炎药的主要途径。
O Br
COONa
O
87%
S
Me O
DMF,40℃
11
12
O
Me
Br2,HOAc
O SCH3COCl,AlCl3 87%
O S
Me O
Me O
Ο-D11CB,-5℃
MeS
12
O
O Br
Me
COONa
DMF,40℃ H2O2,5mol%NaWO4
季铵氯化物336，Ο-DCB,86~90%
10
பைடு நூலகம்
O Me
11
不能治愈关节炎，只是缓解疼痛。 celecoxib已获准治疗骨关节炎（OA）和类风湿性关节
炎(RA) ，但不用于急性疼痛 。 refecoxib用于减轻骨关节炎(OA)症状、成人急性疼痛
和痛经，但不用作类风湿性关节炎(RA)的治疗。 这两种药物均不能治愈关节炎，只是缓解疼痛。 99年5月20日美国FDA批准Merck公司的新抗炎药
Br2,HOAc 87%
O S
Me O
12
O Br
DMF,40℃
COONa
O Me Br2,AlCl3 CHCl3,-5℃
O S
Me O
O OO
20
ι-Pr2NH,DMF 45℃，78%
O
O
O
Me S
O
2
诺菲夫酮
问题： MMPP:单过氧邻苯二甲酸镁六水合物的作
用？国内常用什么？
MMPP:单过氧邻苯二甲酸镁六水合物,把硫醚氧化为亚砜。 间氯过氧苯甲酸：m-CPBA
Me
Me
EtOH,回流，46%
O S
H2N O
OO CF3
CF3 N
N
问题：
反应缺点：无水操作，酯易水解 什么是Claisen缩合？常用的催化剂有哪
些？ 答：具有α-H的酯在强碱作用下发生缩合
失去一分子醇，得到β-酮酸酯。常用的 碱性催化剂：叔丁醇钾（钠）、氢化钾 （钠 ）、三苯甲基钠，LDA,Grignard等。
CF3 N
N
F
2）发现：
O S
H2N O
Me
S
Br
Dup607
O S
H2N O
CF3 N
N
1990年发现了COX-2抑制剂的原 型药Dup607,对其进行结构改造 获得了Celecoxib 和 Refecoxib。
1999年上市。
O
O
O
S
Me
O
2
诺菲夫酮
作用
celecoxib治疗骨关节炎（OA）和类风湿性关节炎(RA) ， 但不用于急性疼痛。
抗炎药环氧化酶-2抑制剂
Celecoxib（西来曲葆) Refecoxib(诺菲呋酮) 一、抗炎机理
炎症介质 花生四烯酸的酶促代谢 环氧化酶COX-1和COX-2
炎症介质（六类）
组胺、5-羟色胺等生物胺类； 激肽、炎症蛋白酶类； 血浆蛋白的补充系统； 前列腺素（prostagladins,PG）、前列环素
2）罗非昔布对脂蛋白颗 粒产生氧化损伤 ,可能 引起粥样硬化；
塞来昔布有保护动脉内 皮细胞的潜在作用 ，可 以逆转动脉粥样硬化的 炎症过程。
Me
O S
H2N O
CF3 N
N
O
O
O
S
Me
O
2
诺菲夫酮
3）在体内代谢途径： 塞来昔布：经CYP450 2C9代谢 ,
罗非昔布：通过胞质还原酶灭活。 在体内 ,醛固酮的代谢也需要胞质还原酶 ,在罗非昔布存在的 情况下 ,会竞争醛固酮的代谢酶 ,可使体内醛固酮增多 ,这也可 能是罗非昔布引起血压升高的原因之一。
refecoxib(Vioxx)－第二个环氧化酶－2(COX-2)抑制剂 在美国上市。
代谢：
主要通过细胞色素 P450 酶代谢 。
主要通过肝脏代谢清除 ,不足 3 %以 原形从尿和粪便排出。
合成：
Me
O H2N S
O
O Me
O
EtO
CF3
NH NH2 HCl
NaOMe,MeOH 回流，24h,94%
为什么工业化时没有选择此路线？
原始路线的最后进行的是低温反应，工业化路线中最后是 二步反应“一锅煮”在40℃左右进行条件温和，操作方面。
Suzuki偶联路线
COOH
Br
O
OEt
Et3N,THF 60℃,94%
O O
13
OEt
O
t-BuOK,t-BuOH 70℃，1h,72%
14 HO
O O
Tf2O,Etr-Pr2 CH2Cl2
O
O TfO
15
TfO2是什么？
三氟甲磺酸酐。三氟甲磺酰：易离去 基团。
LiBr,丙酮 50℃，90%
16 Br
O
MeS
B(OH)2
O
Pd(Ph3P)4,甲苯，Na2CO3
H2O,60℃，9h,90%
17 S
Me
过硫酸氢钾，Bu4NBr CH2Cl2,H2O
Refecoxib(诺菲呋酮，罗非西布）
1999年5月20日美国FDA批准Merck公司的新抗炎药refecoxib(Vioxx)－第 二个环氧化酶－2(COX-2)抑制剂在美国上市。
1）结构和命名商品名:诺菲呋酮（Vioxx）
分子式: C17 H14O4 S。
O
化学名:
4-[4’ -(甲磺酰基)苯基]-3-苯基-2 -呋喃酮
S Me
O
CF3 N
N
O O
2
诺菲夫酮
Celecoxib （西来曲葆、赛利西布、塞来昔布)
Me
1)结构和命名
商品名:西乐葆(celebrex) 分子式:C17 H14 F3N3O2 S ,
化学名: 4-[ 5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基) 1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺。
O S
H2N O