2012年度研究生药物合成作业题

华中科技大学药学院2011级硕士研究生

《药物合成》作业题

一、 名词解释（20分）

题例：Wittig 重排

答：在强碱（RLi 、NaNH 2等）的作用下，醚类化合物分子内一个烃基发生迁移，生成醇的反应称为Wittig 重排。反应方程为：

RLi

R R 1

O

R 2

Li

R 1

OH

R 2

R 1

O R 2Li

1、 Diels-Alder 反应 共轭二烯烃与含碳碳双键和叁键的化合物发生1,4-加成反应，生成环状

化合物

2、 Knorr 合成法 α-氨基酮与含有活泼亚甲基的酮作用制得吡咯衍生物的反应称为

Knorr 合成法

3、 还原氨化反应

在还原剂存在下，醛或酮与胺反应得到相应的伯、仲或叔胺的方法称为还原胺化。

4、氯甲基化反应 在ZnCl2催化下，芳香化合物与甲醛（多聚甲醛、二甲氧基甲烷、氯甲

基甲醚等）、HCl （HBr ，HI ）反应生成相应的卤代芳香甲基衍生物的反应。

5、 Gabriel 胺合成反应

是使用酞醯亚胺钾（琥珀醯亚胺，邻二苯甲醯亚胺）将卤代烷转换成一级胺的反应。

6、 Mannich 反应 含有α-活泼氢的醛、酮与甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反应，结果一个α-活泼氢被胺甲基取代，此反应又称为胺甲基化反应

。

7、 Nef 反应 是通过脂肪族硝基化合物生成的碳负离子与αβ不饱和酮的1,4-加成反应，

得到相应的硝基化合物，后者在酸性条件下水解脱去硝基生成羰基的反应，也可以用Lewis 酸如TiCl3催化硝基的水解。

8、Claisen 反应 羧酸酯在碱性催化剂作用下与含α-活泼亚甲基的羰基化合物缩合生成β

-

羰基化合物的反应。

9、V on braun 反应

酰胺降解反应

10、Wittig 反应 在强碱（RLi 、NaNH 2等）的作用下，醚类化合物分子内一个烃基发生迁移，生成醇的反应称为Wittig 重排。反应方程为：

RLi

R R 1

O

R 2

Li

R 1

OH

R 2

R 1

O R 2Li

二、填空（10分）

1、（3.5分）在碱性催化剂的作用下，活性亚甲基化合物与α,β-不饱和羰基化合物缩合得到β-羰烷基类化合物的反应称为麦克尔加成反应，其中前者称为Michael供电子体，包括包括丙二酸酯类、氰乙酸酯类、β-酮酸酯类、乙酰丙酮类、硝基烷类、砜类等活性亚甲基化合物等；后者称为Michael电子受体，主要包括包括α,β-稀醛类、α,β-烯酮类、α,β-炔酮类、α,β-烯腈类、α,β-烯酯类、杂环α,β-烯烃类、α,β-不饱和硝基化合物及对醌类等。

2、（1.5分）合成含有环己烷结构的药物时，主要采用还原，成环及等方法

3、（2.5分）作为Oppenauer反应的逆反应，Meerwein-Ponndorf反应是在和异丙醇和异丙醇铝的存在下将醛、酮还原为醇。

4、（1分）Trost 提出，绿色化学主张在通过化学转换获取新物质的过程中充分利用每个原子，具有“原子经济性”。

5、（1.5分）反应的选择性（Selectivity）指的是一个反应有可能在底物的不同部位和方向进行，从而形成不同产物时的选择程度。。从反应底物和产物两方面考虑，包括化学选择性、区域选择性和立体选择性等三种选择性：

二、简要说明题（20分）

1、说明付氏烷基化反应的影响因素及注意事项

答：内因：1、芳香化合物的结构付氏烃化反应为亲电取代反应，芳香环上电子密度的增加有利于反应的进行，给电子基的存在，有利于反应的进行，吸电子基团的存在使付氏烃化反应难以进行。烃基本身具有给电子作用，烃基的引入有利于继续烃化而得到多烃基衍生物。

2、烃化剂的活性，碳正离子形成与稳定性

外因：

1、催化剂

2、反应介质条件(溶剂、温度等)

注意事项：由于在进行付氏反应的条件下有可能发生碳正离子的重排，从而产生烃基异构化产物（Gustavson重排），催化剂的种类、活性，用量等均影响重排：催化剂活性大，用量多时，产物异构化程度增加。

2、说明格氏反应的应用范围、具体操作及注意事项

答：①与卤代烃反应

②与羰基化合物反应

③与环氧化合物反应

格氏试剂的制备

以与0.1mol羰基化合物反应为例，选择250ml三颈瓶为反应容器配以机械搅拌、恒压滴液漏斗和带有CaCl2干燥管的回流冷凝管。将镁屑（0.12mol）、无水乙醚20ml加入反应器，搅拌下滴加5ml 25%的卤代烃-乙醚溶液（含0.12mol卤代烃），若反应液呈混浊并且温度上升，表明反应已开始，否则可稍微加热或者加入1~2粒碘引发反应，当碘的颜色消失，且溶液变混浊，最好乙醚有回流（表明反应开始）时，将余下的卤代烃溶液滴入到反应瓶中，控制滴加速度使反应液维持平稳沸腾，滴加完毕后，加热升温回流反应0.5h，即得格氏试剂的乙醚溶液。搅拌下

将上述格氏试剂的乙醚溶液滴加到含0.1mol羰基化合物和等体积乙醚组成的溶液中，滴加速度仍以维持反应液稳定沸腾为宜，滴加完毕后加热回流搅拌反应1h。反应混合物冰浴冷却，搅拌下滴加到冰浴冷却的50ml 20%的硫酸溶液中分解产物，分解完毕后分出乙醚层，水层用乙醚提取三次，合并醚层，依次用20ml 饱和亚硫酸氢钠水溶液、20ml 5%Na2CO3水溶液洗涤，再用水洗涤数次，有机层用无水MgCl2干燥、蒸除溶剂、余物分馏或重结晶即得产物。

注意事项：格氏反应所用的试剂、溶剂和仪器都必须干燥！

3、简要说明药物合成路线的判断标准

答：1、路线是否简化；2、产率是否足够高；3、路线是否可行；4、后处理是否简单；5、使用试剂是否安全低毒；6、是否适合工业化生产

4、简要说明导向基的作用和导向基应用的注意事项

答：导向基的作用可以是活化，也可以是钝化或者将特定部位封闭起来，但总的目的是将一个基团引进到特定的位置上。向基不属于目标分子所必须的，导向基的引入只是为了一个特定的目的去“借”，用完后应该“还”。应该易“借”易“还”。不能将借的东西不还，要有借有还。

三、写出下列药物的合成方法（50分）

1、抗心律不齐的劳卡尼（lorcainide）的合成，

2、用于水肿及高血压治疗的氢氯噻嗪