获得性血友病

1
2
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治疗观察表 2
14/10 19/10 26/10 27/10 2/11 9/11 10/11 5/12 10/1 17/1
美罗华(mg/m2/d)
375mg/m2
375mg/m2
375mg/m2
375mg/m2
美卓乐 (mg/d)
24
12
4
4
皮肤瘀斑 APTT （sec） 因子Ⅷ抑制物 （Bethesda单位数 /ml）
10
10
10
10
10
10
10
5
5
5
5
美卓乐(mg/d)
CTX (mg/d)
24
200
200
200
200
皮肤瘀斑 APTT （sec） 因子Ⅷ抑制物 （Bethesda单位数 /ml） Ⅷ因子（Ⅷ：C） （%）
+++ 84.7
+++
++
++
++
++
++ 83.2
++
++
++
++ 89.9
++
25.2
32.4
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四、临床表现

无出血史者突然急性、严重出血， 多自发性或创伤后皮肤，粘膜出血。 出血程度往往比血友病A严重，8%为致命性。 主要为广泛黏膜，皮肤出血和肌肉血肿，内脏出血：血尿、黑便， 月经过多和产后出血，甚至颅内出血。 很少关节出血和畸型。 出血程度并不与抗体滴度平行。 临床过程可在数月内缓解，也可持续数年，死亡率8%～22%。

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2010.9.19： FⅧ:C 2.2%↓↓（参考值：77.3-128.7%），
FⅨ:C 74.6%，FⅪ:C 91.4%，FⅫ:C 47.8%↓， FⅡ:C 88.5%，FⅤ:C 129.4%↑，FⅦ:C 86.5%， FⅩ:C 89.2%；
◦ 同种免疫抗体（allo- antibodies）:

血友病（HA）患者输注FVIII制品后产生的抗FVIII抗体
◦ 自身免疫抗体（Auto-antibodies ，获得性FVIII抑制物)

非血友病患者自发产生的抗FVIII抗体-获得性血友病
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二、获得性血友病A (AH）
三、AH自身抗体特性
多属多克隆抗体， 以IgG1和IgG4为主,少数为IgM、IgA或混合型。
其中IgG4主要抑制FVIII，抗体的结合位点为FVIII：
A2区(454~509位AA)、 A3区(1804~1819AA)、 C2区(2173~2332AA)。
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器官特异性自身免疫性疾病
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FVIII自身抗体的自身免疫病

抗体产生机制：免疫病相关炎性反应会导致急性相反应 蛋白（IL-6、CRP）被抗原提呈细胞提呈给免疫系统，
免疫系统细胞产生自身抗体。FVIII就是这样一种蛋白，
可以部分解释获得性FVIII抗体的产生。
++ 62.2
++
一
一 41.2
一
一
一 35.7
一 46.1
一 35.7
一 43.6
15.36
1.3
0.8
0.8
0.4
Ⅷ因子（Ⅷ：C） （%）
4
38
103
122
103
80
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一. FVIII抑制物定义

体内产生的具有灭活凝血因子VIII促凝活性（FVIII:C）的抗体 （即中和抗体）引起FVIII水平降低，包括两大类：

体格检查：Bp123/65mmHg，轻度贫血貌，四肢可见
散在瘀斑，左下肢肿胀，皮温不高，有压痛，全身皮肤 未见皮疹。全身浅表淋巴结未扪及。咽无充血，双侧扁 桃腺无肿大。双侧甲状腺未扪及肿大。胸骨无压痛，心 肺查体无异常，肝脾肋下未及。各关节无红肿，活动正
常。
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抑制物致使Ⅷ因子缺乏，

诊断：获得性血友病A。
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治疗观察表 1
20/9 血浆 (ml/d) 凝血因Ⅷ (U) 地塞米松(mg/d) 21/9 22/9 23/9 24/9 25/9 26/9 27/9 28/9 29/9 30/9 1/10 400 400 400 400 400 400 400 400 400 400 400 400 1800 1800 2400 2400
抗体阻止FⅩ复合物形成
抗体阻止FⅧ与FⅨ结合
-19 1 NH3 A1 336 A2 719 B 1691 A3 2025 C1 2332 C2 COOH
Arg372
Arg840
Arg1689 抗体阻止FⅧ与磷脂结合
FⅧ蛋白质结构与抗体作用部位
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Baidu Nhomakorabea
100
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（五）皮肤病
占4.5%~6.0%。
主要见于银屑病、大疱性天疱疮、剥削性皮炎、 多型性红斑狼疮、非特异性皮炎、荨麻疹、寻常疣等。
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（六）其他
外科手术、哮喘、结节病、活动性肝炎、 真性红细胞增多症、感染、糖尿病。

2010.9.26：因子Ⅷ抑制物检测： 25.2Bethesda单位数/ml（参考值：正
常人为0个Bethesda单位数/ml）。
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结合病史及上述检查结果，基本排除血管性血友病、结 缔组织疾病、血小板减少性紫癜、肿瘤、药物、家族遗
传等原因致凝血功能异常，考虑患者第二次妊娠产生Ⅷ
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恶性肿瘤

抗体产生机制：Ｔ细胞对未知抗原/B细胞与T细胞之间 相互作用产生异常反应导致免疫功能失调。例如，CLL 患者CD+5的B细胞亚群扩增导致针对FVIII的抗体产生增 加。
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（三) 恶性肿瘤
854例统计,占5.5%~18%

非血友病A患者体内自发性产生针对FVIII的特异性自身免疫性抗体, 中和或灭活FⅧ活性，引起FⅧ水平降低，导致临床严重，甚至威胁 生命的出血。 发病率约1.1～1.35/105年，男：女发病率45%：55%
可见于任何年龄（2~89岁），多成年发病（50~80岁）， 儿童期少见。
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（二）妊娠/分娩后FVIII抗体
据6组854例统计，占6.0%~21%。 分娩后1个月~1年（中位数为2个月）出血症状。 抗体滴度多＜ 5Bu，可自行消失。 预后良好，97%患者可以治愈。
机制:
胎儿FVIII进入母体，导致母体产生针对FVIII的抗体； 母体自身免疫病出现的先兆； 与胎盘分泌的因子有关。

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2010.9.17胸片、心电图检查正常； 2010.9.20腹部+盆腔B超：肝脾胰不大，未见占位，子 宫及双附件区未见占位； 2010.9.26全腹+盆腔CT：肝脾轻度增大，两侧胸腔少 量积液，左侧胸膜增厚粘连，胆、胰、双肾及输尿管、 膀胱、子宫、双侧附件区未见明显异常；


肿”，凝血因子Ⅷ活性比率：1%；

诊断：左小腿血肿伴感染、获得性凝血因子Ⅷ缺乏症 予血浆输注、维生素K1、补充凝血Ⅷ因子等治疗 左小腿肿胀稍
缓解，进一步治疗来我院
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既往体健，30年前因子宫肌瘤于当地医院行“子宫全切 术”，4年前车祸外伤史。无相关家族史。
16（7） 11（3） 185（78）
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据汇总文献报道的六组854例的统计：
自身免疫病占6%~21.5%，平均为17%~18%，
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（一）FVIII自身抗体的自身免疫性疾病
疾病类型
全身性自身免疫性疾病
疾
病
类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、Sjogren’s综合征、 溃疡性结肠炎、 皮肌炎、 同种骨髓移植后移植物抗宿主病 重症肌无力、多发性硬化、 突眼性甲状腺肿、自身免疫性甲状腺功能减退、 自免溶、 天疱疮、多形性红斑、疱疹样皮炎、干燥综合征、 巨细胞动脉炎、哮喘、 单克隆免疫球蛋白血症、冷球蛋白性贫血
空腹血糖、肾功能、电解质均正常；肝功能：ALT 106U/L，AST 56U/L，ALB、TBIL、DB正常；甲功七项、肿瘤三项、贫血三项 均正常；CRP 19.9mg/L，ASO、RF正常，IgA 1.2g/L，IgG 4.0g/L↓，IgM 0.24g/L↓，C3、C4正常；乙肝两对半：HBsAb、 HBeAb、HBcAb阳性；HBV-DNA荧光定量 <500IU/ml；术前免 疫三项正常；ENA抗体全套、ANCA、ACA均正常；地贫一套、 G6PD活性、Coombs test及Hams test均正常；
获得性血友病诊断与治疗
台州恩泽医疗中心（集团）台州医院 2013.12 2014.08
病例

患者、女、76岁，因“左小腿肿胀伴疼痛20天，下肢瘀斑10天” 于2014.7.7入院。 20天前患者出现左小腿肿胀伴疼痛，无服用特殊药物，否认误食 老鼠药等毒药，否认蛇虫咬伤史。 当地医院查左小腿软组织CT提示“左小腿后中上段肌群挫伤伴血


2010.9.26：血友病筛查+vwf：
APTT 84.7sec↑（参考值：31.5-43.5sec）， Fib 4.01g/L↑， Ⅷ因子（Ⅷ：C） 1%↓↓（参考值60.0-150.0%）， Ⅸ因子（Ⅸ：C） 117%， 血管性血友病因子（VWF：Ag） 112%（参考值50.0160.0%）；
FVIII抑制物I型与II型的动力学模式
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病因与发病机制
Rizza(2001) 例数 Delgado(2003) 例数
240 恶性肿瘤(% )
风湿病(%) 产科(%) 其他和原因不明(%)
234 43（18）
22（9） 34（15） 135（58）
24（10）
FVIII抗体的恶性肿瘤 实体瘤 血液肿瘤
前列腺癌、肺癌、 乳腺癌、结肠癌、 肝癌、胰腺癌、 颅内肿瘤、肾癌等
CLL、红白血病、淋巴瘤、多 发性骨髓瘤、骨髓纤维化、 MDS、Castheman病等
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(四）药物
据六组854例的统计，占3%~6%（平均为5.6%）。 高敏感性药物： 青霉素族及其衍生物、磺胺类药、喹诺酮类、氯霉素、 苯妥英钠、α-干扰素、卡介苗、复达华等。 停药后多会自行消失。


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入院诊断： 获得性凝血因子Ⅷ缺乏症
左小腿血肿
入院后即予输注新鲜冰冻血浆、止血敏等止血治疗，并 完善相关检查。
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2014.9.17血常规：WBC 8.4×109/L，RBC 2.63×1012/L ， Hgb 79g/L，PLT 270×109/L，ESR 57mm/h，RRC 0.039； 凝血功能：PT 12.4sec，APTT 82.4sec↑（参考值：28.043.0sec），FIB 4.94g/L↑，TT 15.5sec；

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五、抑制物实验室诊断
（参照WFH实验室手册）
1、筛选试验： APTT延长， PLT ,PT，TT正常.
2、纠正试验：延长的APTT不能被正常血浆纠正.
3、FⅧ:C减少，且随孵育时间呈进行性下降。 4、FⅧ抑制物滴度测定(Bethesda法)：检测患者血浆中的抗体灭活正常人血浆
辅助检查

2010.9.14外院骨髓涂片：骨髓增生活跃，涂片未见肿 瘤细胞；

2010.9.16外周血涂片：白细胞增多，异型淋巴细胞占
2%，血小板少见； 2010.9.17血常规：WBC 12.54×109/L，Hgb 88g/L，PLT 273×109/L； 凝血功能：APTT 65.4sec，FIB 5.35g/L。
—●— I型抑制物，产生于血友病A，属同种异体抗体， 可完全灭活FVIII:C，无残余FVIII:C。 —■—II型抑制物，产生于获得性血友病，属自身抗体， 快速灭活期，随后为平衡期，有剩余的FVIII:C。
残 余 的 FVIII (%) 活 性 10
■
■ ■ ■ ■
1
0 3 6 12 孵育时间（h） 9 15