肿瘤干细胞标志物Musashi1与实体肿瘤关系的研究进展_苏克举

［收稿日期］ ２０１４－０３－１０ ［基金项目］ 卫生与计划生育委员会医院临床学科重点项目资助课题 （２００１１３３） ［作者简介］ 苏克举 （１９８７－），男，吉林省长春市人，在读医学硕士，主要从事临床恶性肿瘤内科方面的研究。 ［通信作者］ 李 薇，教授，博士研究生导师 （Ｔｅｌ：０４３１－８８７８２１８０，Ｅ－ｍａｉｌ：ｄｒｗｅｉｌｉ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ ）
［１］ Ｗａｎｇ ＸＹ，Ｙｉｎ Ｙ，Ｙｕａｎ Ｈ，ｅｔ ａｌ．Ｍｕｓａｓｈｉ １ ｍｏｄｕｌａｔｅｓ ｍａｍｍａｒｙ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌ ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ｐｒｏｌｉｆｅｒｉｎ－ ｍｅｄｉａｔｅｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｗｎｔ ａｎｄ ｎｏｔｃｈ ｐａｔｈｗａｙｓ ［Ｊ］．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，２００８，２８ （１１）：３５８９－３５９９．
图 １ Ｍｓｉ１ 信 号 通 路 在 乳 腺 干 细 胞 增 殖 过 程 中 的 作 用 Ｆｉｇ．１ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｍｓｉ１ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｐｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ
２．２ Ｍｓｉ１ 与 消 化 系 统 恶 性 肿 瘤 大 量 研 究［２０－２６］ 表 明 ： Ｍｓｉ１在消化系统恶性肿 瘤 中 呈 高 表 达， 如 肝 细 胞 癌、 结 直 肠癌、食管腺癌及其癌前病变和胃癌。在动物模型中，一 种更具侵袭性的肿瘤表型与肠干细 胞 标 记 物 Ｌｇｒ５ 的 表 达 水 平 增 加 有 关 联 ， 同 样 Ｍｓｉ１ 表 达 亦 增 加 。 ［２７］ 近 期 有 研 究 显 ［２３－２４］ 示 ：Ｍｓｉ１表 达 增 高 与 结 肠 癌 的 ＴＮＭ 分 期 直 接 相 关。ＣＤ１３３与 Ｍｓｉ１双阳性表达的结肠癌细胞对 奥 沙 利 铂 联 合 ５－氟 尿 嘧 啶 方 案 化 疗 高 度 耐 药 ， ［２８］ 该 结 果 与 Ｌｉ等 研 ［２９］ 究结果一 致， 提 示 Ｍｓｉ１ 表 达 与 肿 瘤 耐 药 相 关 。 此 外 Ｍｓｉ１ 表达增高亦与 Ｋｉ－６７表达阳性及结肠癌的预后不良相关 。 ［２４］ ２．３ Ｍｓｉ１与乳腺 癌 Ｗａｎｇ 等 发 ［３０］ 现： 在 乳 腺 癌 组 织 中 ， ４０％原发肿瘤和１００％ 转 移 淋 巴 结 中 Ｍｓｉ１ 呈 高 表 达， 活 化 的 Ｍｓｉ１可激活 Ｗｎｔ和 Ｎｏｔｃｈ 通 路，促 进 肿 瘤 的 发 生 发 展。 敲除 Ｍｓｉ１基因或降 低 Ｍｓｉ１ 表 达， 可 以 通 过 阻 止 肿 瘤 异 形 嫁接物的生长、诱导癌症细胞凋亡、阻止有丝分裂和细胞 周期进程，抑制肿瘤细 胞 增 殖 并 导 致 肿 瘤 消 退。 Ｍｓｉ１ 能 诱 导肿瘤转移和导致肿瘤细胞耐药，最终影响肿瘤预后。
ＤＯＩ：１０．１３４８１／ｊ．１６７１－５８７ｘ．２０１５０２４５
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肿瘤干细胞标志物 Ｍｕｓａｓｈｉ１与实体肿瘤关系的研究进展
Ａｄｖａｎｃｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｕｍｏｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｍａｒｋｅｒ Ｍｕｓａｓｈｉ１ａｎｄ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒ
肿瘤 干 细 胞 研 究 是 近 年 来 肿 瘤 研 究 的 一 个 新 热 点， Ｍｕｓａｓｈｉ１ （Ｍｓｉ１） 是 一 种 最 新 研 究 报 道 的 肿 瘤 干 细 胞 （ｔｕｍｏｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ，ＴＳＣ） 标 志 物。 正 常 情 况 下， 干 细 胞 的 更新、分化能力受到信号传导途径的严格控制。当信号传 导通路表达失调或相关基因突变，即会导致这些调控机制 异常，引起细胞 分 化 异 常， 无 限 增 殖， 形 成 ＴＳＣ。ＴＳＣ 在 肿瘤组织中数量稀少，但具备自我更新、增殖和分化潜能， 在肿瘤的发生发展、转移和复发中起重要作用。目前，已 被证 实 的 与 ＴＳＣ 有 密 切 关 联 的 细 胞 信 号 通 路 有 Ｎｏｔｃｈ 和 Ｗｎｔ／β－ｃａｔｅｎｉｎ和 Ｈｅｄｇｅｈｏｇ 信 号 通 路。 研 究［１］表 明： Ｍｓｉ１ 在 Ｎｏｔｃｈ和 Ｗｎｔ／β－ｃａｔｅｎｉｎ等信号通 路 中 发 挥 重 要 作 用， 与 ＴＳＣ 的发生有发展密切关联。本文就 Ｍｓｉ１与肿瘤关系 的 研 究进展作一综述。 １ Ｍｓｉ１ 的 结 构 与 功 能
２．４ Ｍｓｉ１与肺癌 Ｍｏｒｅｉｒａ等 研 ［３１］ 究表明：正常 肺 组 织 的 终末支气管可见散在 细 胞 呈 Ｍｓｉ１ 阳 性 表 达； 而 １００％ 小 细 胞肺癌呈弥漫 Ｍｓｉ１阳性表达；４％腺癌存在弥 漫 Ｍｓｉ１ 阳 性 表达，３６％腺癌存在局灶 Ｍｓｉ１阳性 表 达，２２％ 腺 癌 存 在 孤 立 Ｍｓｉ１阳性表达；２７％大细胞癌存在弥漫 Ｍｓｉ１ 阳 性 表 达， ３６％大细胞癌 存 在 局 灶 Ｍｓｉ１ 阳 性 表 达，９％ 大 细 胞 癌 存 在 孤立 Ｍｓｉ１阳性表 达；３６％ 鳞 状 细 胞 癌 呈 局 灶 Ｍｓｉ１ 阳 性 表 达，２７％鳞状细胞癌存在 孤 立 Ｍｓｉ１ 阳 性 表 达 。Ｋａｎａｉ等［３２］ 报道：Ｍｓｉ１在 Ｌｕ－９９肺癌 细 胞 系、 肺 腺 癌 和 大 细 胞 癌 组 织 中 阳 性 表 达 。近 期 Ｗａｎｇ 等 进 ［３３］ 行 了 一 项 研 究 ， 旨 在 鉴 定 与肺癌相关的干祖细 胞 标 志 物， 结 果 表 明： Ｍｓｉ１ 可 作 为 肺 癌的诊断标记，并有望成为潜在的治疗靶点。 ２．５ Ｍｓｉ１与其他恶性肿瘤 研 究 者 就 Ｍｓｉ１ 与 恶 性 肿 瘤 进 行 了 广 泛 的 研 究 ， 证 实 在 宫 颈 癌 、 ［３４］ 子 宫 内 膜 癌 、 ［３５－３６］ 恶 性 横 纹 肌 样 瘤 、 ［３７］ 口 腔 癌 、 ［３８］ 葡 萄 膜 黑 色 素 瘤 和 ［３９］ 膀 胱 癌 等 ［４０］ 恶 性 肿 瘤 中 亦 存 在 Ｍｓｉ１表 达 增 高 。 ３ 结 语
Ｍｓｉ１基 因 位 于 １２ｑ２４ 和 １ｑ２４．３１， 其 包 含 １４ 个 外 显 子。Ｍｓｉ１首次是在果蝇 属 种 发 现［２］， 是 一 种 进 化 上 保 守 的 ＲＮＡ 结合蛋 白［３］。 Ｍｓｉ１ 被 证 实 是 哺 乳 动 物 神 经 干 细 胞 的 一 个 重 要Baidu Nhomakorabea标 记 物［４］， 研 究［５］显 示 ： Ｍｓｉ１ 亦 表 达 于 乳 腺 、 胃 肠道和皮肤等干细胞，是 人 类 干 细 胞 的 一 般 标 记。 人 Ｍｓｉ１ 由３６２个氨 基 酸 组 成，Ｎ 端 含 有 ２ 个 保 守 的 ＲＲＭ （ＲＮＡ ｒｅｃｏｇｎｉｚｅ ｄｏｍａｉｎ） 结 构 域。Ｍｓｉ１ 通 过 ＲＲＭ 结 构 域 与 靶 基 因 ｍＲＮＡ 相互作用，从翻译水 平 调 节 靶 基 因 的 表 达。 目 前 的研究［６］结果提示：Ｍｓｉ１主 要 通 过 Ｎｏｔｃｈ 信 号 通 路 和 Ｗｎｔ
Ｍｓｉ１在转录后 基 因 调 节 阶 段 调 控 细 胞 的 非 对 称 分 裂 ， 在维持干细胞增殖和分化以及肿 瘤 发 生 方 面 起 重 要 作 用［１］。 目前 Ｍｓｉ１与肿瘤的研究进展主要表现在以下几个方面。 ２．１ Ｍｓｉ１与脑肿瘤 Ｍｓｉ１ 表 达 增 加 最 初 是 在 胶 质 母 细 胞 瘤 中 发 现 的 。Ｔｏｄａ 等 与 ［１２］ Ｋａｎｅｍｕｒａ 等 报 ［１３］ 道 ： Ｍｓｉ１ 在
第 ４１ 卷 第 ２ 期 ２０１５ 年 ３ 月
吉 林 大 学 学 报 （医 学 版 ） Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｊｉｌｉｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ （Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｅｄｉｔｉｏｎ）
Ｖｏｌ．４１ Ｎｏ．２ Ｍａｒ．２０１５
［文 章 编 号 ］ １６７１－５８７Ⅹ （２０１５）０２－０４２９－０４
苏 克 举１，王 旭１，何 华１，曹 洪 明２，李 薇１ （１．吉林大学第一医院肿瘤中心，吉林 长春 １３００２１；２．吉化集团公司总医院放疗科，吉林 吉林 １３２０２１）
［摘 要］ Ｍｕｓａｓｈｉ１ （Ｍｓｉ１） 是一种最新研究报道的肿瘤 干 细 胞 （ＴＳＣ） 标 志 物， 其 在 Ｎｏｔｃｈ 和 Ｗｎｔ／β－ｃａｔｅｎｉｎ 等信号通路中发挥重要作用，并与多种实体肿瘤的发病、转移和预后有密切关联。 详 细 研 究 Ｍｓｉ１ 的 结 构 与 功 能 及其在恶性肿瘤 中 的 表 达， 有 助 于 明 确 Ｍｓｉ１ 在 恶 性 肿 瘤 发 生 发 展 中 的 作 用 。 本 文 作 者 对 Ｍｓｉ１ 的 作 用 机 制、 Ｍｓｉ１ 与 多 种 实 体 肿 瘤 发 生 发 展 关 系 这 两 个 方 面 的 研 究 现 状 进 行 综 述 。 ［关键词］ Ｍｕｓａｓｈｉ１；实体肿瘤；肿瘤 ［中图分类号］ Ｒ７３ ［文献标志码］ Ａ
综上所述，Ｍｓｉ１通过对 多 种 基 因 的 转 录 后 调 控 参 与 了 肿瘤的发生发展和转移等过程，且与肿瘤的预后及治疗有 关联。然而目前 Ｍｓｉ１的生物学功能及其分 子 机 制 尚 不 完 全 清楚，对 Ｍｓｉ１调控机制的研究有望为临床 诊 断 和 治 疗 肿 瘤 提供新思路。
［参 考 文 献 ］
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吉林大学学报 （医学版） 第４１卷 第２期 ２０１５年３月
神 经 胶 质 瘤 中 呈 高 表 达 ；Ｙｏｋｏｔａ 等 、 ［１４］ Ｎａｋａｎｏ 等［１５］和 Ｂｏｏｎ 等 发 ［１６］ 现 髓 母 细 胞 瘤 中 Ｍｓｉ１ 的 表 达 较 周 围 正 常 组 织 高；Ｍａ等 发 ［１７］ 现：Ｍｓｉ１在星形细胞瘤中 呈 高 表 达 ；Ｓｅｉｇｅｌ 等 的 ［１８］ 研究表明 ：Ｍｓｉ１在视网膜母细胞瘤 中 呈 高 表 达 。 有 研 究 表 ［１５，１９］ 明 ：Ｍｓｉ１高 水 平 表 达 提 示 神 经 胶 质 瘤 与 星 形 细 胞瘤预后不 良 相 关， 且 Ｍｓｉ１ 表 达 的 增 加 与 Ｎｏｔｃｈ１ 的 表 达 水 平 、肿 瘤 增 殖 和 浸 润 相 关 。 ［１４］ 通 过 抑 制 性 消 减 杂 交 方 法 证明了在髓母细胞瘤细胞中存在 Ｍｓｉ１和 Ｎｏｔｃｈ信 号 通 路 的 激活［１５］。Ｐａｔｒｉｃｉａ等 的 ［１９］ 研 究 表 明 ：在 Ｄａｏｙ人 髓 母 细 胞 瘤 细胞中，Ｍｓｉ１的表达水平 增 高， 且 其 可 能 与 癌 细 胞 的 增 殖 调控相关联。通过 ＲＮＡ 干 扰 方 法 下 调 Ｄａｏｙ人 髓 母 细 胞 瘤 细胞中 Ｍｓｉ１的表达会明显降低其在软琼脂 上 形 成 克 隆 的 能 力，同时亦会下调其在培养皿中形成神经球的能力，这表 明 Ｍｓｉ１可能在髓母细胞瘤这一亚型的发病 中 发 挥 了 重 要 的 作用。
信号通路 来 发 挥 其 作 用 （以 乳 腺 干 细 胞 为 例， 见 图 １）： ① Ｎｏｔｃｈ信号通路中存在一种抑制因子即 ｍ－Ｎｕｍｂ，在激活 Ｍｓｉ１后，ｍ－Ｎｕｍｂ的 翻 译 过 程 即 被 阻 断 ， 从 而 激 活 Ｎｏｔｃｈ 信号通 路，促 进 细 胞 的 自 我 更 新、不 断 增 殖 和 分 化 潜 能［７－８］；② Ｍｓｉ１转 录 激 活 后 ，即 与 Ｎｏｔｃｈ 信 号 通 路 的 Ｈｅｓ ｌ 基因特异性结合，促进肿瘤的形成和发展［９］； ③ Ｍｓｉ１ 能 通 过调节细胞自身分泌激活 Ｗｎｔ信号通 路， 从 而 抑 制 Ｗｎｔ通 路中 的 拮 抗 因 子 ＤＫＫ３ 的 分 泌， 促 进 多 育 曲 菌 素 １ （Ｐｒｏｌｉｆｅｒｉｎ－１，ＰＬＦ１） 分 泌， 破 坏 了 复 合 体 Ａｘｉｎ－ＡＰＣ－ ＧＳＫ３β，使β－ｃａｔｅｎｉｎ／ＴＣＧ 激活后［１］，胞 浆 内 部 的 β－ｃａｔｅｎｉｎ 即进入胞核，激活下游目的基因的转录，从而启动癌基因 的启动子密码，发生癌 变；④ Ｍｓｉ１ 结 合 到 ３′－ＵＴＲ 上 的 特 征序列，抑制 Ｐ２１的表达， 参 与 细 胞 周 期 的 调 控 。 ［１０］ Ｍｓｉ１ 的 作 用 机 制 复 杂 ，目 前 有 许 多 机 制 尚 不 清 楚 ， 有 研 究 应 ［１１］ 用 Ｐａｔｈｗａｙ Ｓｔｕｄｉｏ软件预测了 Ｍｓｉ１ 相 关 靶 基 因 ｍＲＮＡｓ编 码的蛋白质靶点，这些靶点主要与细胞周期、凋亡和增殖 有关联。 ２ Ｍｓｉ１ 与 实 体 肿 瘤 发 生 发 展 的 关 系