临床定位的原则资料

上市后中成药再评价临床定位的原则和方法

——基于循证医学的理念

【摘要】

针对当前名优中药二次开发过程中普遍存在的临床定位不清的弊端，剖析了导致中药品种临床定位不清的主要原因，阐明了临床定位在名优中药品种二次开发中的必要性。基于循证医学的理念，提出了中成药上市后再评价临床定位的确定原则、方法和步骤，为名优中成药二次开发的顺利实施奠定了理论基础和方法保证。

【关键词】中成药、药物评价、临床定位、循证医学

2008年初，国务院将重大新药创制列入国家中长期发展规划中16个重大专项，而名优中成药的二次开发是当前开展重大新药创制的主要途径之一。其目的是对已上市的中成药进行再研究，提升科技含量，并通过临床实践以消除和改善患者的病症，提高患者的生存质量。每个品种不但应有确切功效，而且应有明确的适应病症，即临床定位明确。但在实际工作中，临床定位不清已成为影响中药疗效发挥的常见问题之一，同时是制约名优中成药做大做强的关键问题。

1 导致中药临床定位不清的主要原因

1.1 历史的原因

现存的一部分上市药物缺乏系统性临床研究。在这些品种中，很多并没有经过Ⅰ～Ⅳ期严格的临床试验，当时法规的不健全导致了中药品种的先天不足。

1.2 研究者对临床阶段的重视程度不够

20世纪90年代末期，《药物临床试验管理规范》的引进使上述历史原因造成的不足得以改善。但是更多的新药临床研究仅仅满足于及格赛，研究者缺少创新型设计的积极性和热情，完全照搬《中药新药临床研究指导原则》

，临床各专业研发知识薄弱，缺乏寻找中药优势特点的能力和意识。此外，关于新药上市后临床再评价与临床资料的进一步统计、分析和总结一直以来都没有引起足够重视，生产企业也往往是跟着感觉走，缺乏用数据说话的意识，使得对产品的临床定位缺乏深入研究。这既成为中药现代化的瓶颈，又制约了中成药的二次开发。

1.3 新药审评体制存在不足

一段时间以来，国内对于中药的审评程序和方式主要借鉴美国食品药品监督管理局现行的相关立法，采取与西药相同的标准进行，对新药临床定位和特点的抽提、凝练缺少制度保障。这个问题一直在中药界存在较大争议。新药审评应鼓励进行这类研究，建立相应的技术要求。既然要体现出中药个性化的临床特点，其审评标准就应与西药区分开来，建立一个适合中国国情的标准。令人欣慰的是，国家食品药品监

督管理局已就此不足制定了《中药注册管理补充规定（征求意见稿）》，并在网上发布。

2 临床定位在名优中药品种二次开发中的必要性

2.1 临床定位的提出有利于中药疗效的充分发挥

中药是否有效的争论一直存在，到2007年发展到极点［1，2］。临床定位过于宽泛导致临床应用不合理是影响中药疗效的主要原因之一。它不仅影响中药疗效的发挥，而且导致中药不良反应甚至毒性事件屡屡发生［3］。众所周知的日本小柴胡汤事件，就是临床定位不清导致误用的例证，而在我国临床医学界同样的例子也很多见。一旦临床定位准确，不仅毒副反应会减到最低，同时中药的疗效也会得到最大限度的发挥。

2.2 临床定位的提出有利于中药特点的真实体现

鉴于中医治病的主要手段是方剂，因而形成中药品种组方不同、功效相近的现象，使得临床上同类品种过多而区分困难。这就需要强调每一个品种应该体现自身的特点。合理地进行临床定位正是解决这一问题的关键。一方面，中医药未病先防、既病防变的学术思想和预防特点决定了应该将其定位在疾病发展的前期。例如，糖耐量低减和空腹血糖异常统称为糖尿病前期，临床上多以α糖苷酶抑制剂拜唐苹和双胍类药物二甲双胍进行防治，但病人多出现体质量骤降等不良反应，同时药价较高导致患者用药依从性不佳。针对糖尿病前期这一定位，合理选择

中成药品种，进行防治糖尿病的二次开发将有较好的市场前景。另一方面，中医药又主张瘥后防复，使我们认识到疾病的恢复期也应该成为中药品种临床定位的主战场。国家科技攻关计划项目芪参益气滴丸对心肌梗死二级预防的临床试验研究即是一个范例［4］。针对心肌梗死恢复期治疗方案上的种种不足，将芪参益气滴丸定位在这一阶段，取得了很好的临床效果。

2.3 临床定位的确定有利于创新药物的产生

临床定位不清，造成中药品种低水平重复，严重制约了创新药物的产生。中药产品必须有明确的功能定位，国外产品在这方面做得较好，国内中成药能做到明确定位的不多，做到这一点就基本成功了一半。例如，一个知名的活血化瘀中成药，起初定位于神经内科、心内科、骨科、眼科和妇科等领域，运作一段时间后发现范围太广；后来又根据产品特点集中定位于心脑血管疾病预防和康复用药，主要用于神经内科和心内科；最近又进一步明确其临床应用有效靶位是脑卒中的预防及康复治疗，并已开始按照循证医学的原则开展大规模的临床研究。再如，植物雌激素已成为国内外医药界研究的热点［5，6］，若将其定位在更年期综合征和围绝经期等疾病或疾病阶段，假以时日，有理由相信会再次发现类似青蒿素的创新药物。

3 中成药临床定位的确定原则

面对中药国际化的需求，如何赋予中药一个明确、合理的临床定位，使之不再毫无理由地扩大应用范围，是当前的重要任务之一。1995年，Richardson等学者［7］针对研究中临床问题的构建提出临床的问题和人群干预措施对照结局

（patient/problem intervention comparison outcome, PICO）四步法，即后来的PICO模型。其中，第一点就是临床的问题和人群，实际上就是本文提到的临床定位。

一段时间以来，中医药界对中医药的优势病种和优势阶段缺乏系统整理和研究，说法不一。研究中鲜见强调针对中医药优势病种及优势阶段的临床方案，严重影响了中医药疗效的真实反映和科学表达。循证医学理念和方法在中医药研究领域的传播和应用，为中药品种的二次开发带来了新的契机。采用循证的理念，把握中药品种二次开发的朝向，即根据现有的基线资料初步判断某个中药品种在某种疾病状态的干预中处在主导抑或从属地位。英国Cochrane中心主任

Mike Clarke认为不了解过去就不可能开展新的研究，提倡开展新的研究之前，需要了解既往同类研究的结果和存在的不足，避免重复研究和相似问题的发生，明确研究的定位并完善设计［8］。然后运用循证的方法，系统评价当前可获得的不同级别的证据，进而明确中医药的优势病种，同时确定其优势阶段，进行针对性设计和研究，此将成为明确定位和彰显疗效的有效途径之一。在现阶段，中药品种二次开发临床定位的确定原则是与时俱进。针对优势病种的优势阶段，运用现代科