血液系统疾病患者的细菌感染

血液系统疾病患者的细菌感染

摘要：感染是血液系统疾病常见并发症，特别是在血液肿瘤患者。由于疾病本身、强烈化疗和/或放疗、造血干细胞移植的开展、免疫抑制剂的使用，以及白细胞减少或中性粒细胞缺乏等因素造成患者免疫功能缺陷，极易合并各种细菌感染，较普通患者治疗困难，因而也使之成为肿瘤患者的主要死亡原因之一。另外，近年来病原菌的分布也有明显变化，使感染性疾病的特点发生了相应的变化。革兰阴性菌所占比例持续上升，院内感染增多，耐药菌株增多，90年代以后，革兰阳性菌感染如葡萄球菌、肠球菌在院内感染中也呈现了逐步上升的趋势，甚至在有些调查中超过了革兰阴性菌。由于病原菌的改变以及多种耐药菌株的出现等，使得感染成为威胁血液系统疾病患者的主要杀手。如何及早、有效的控制感染，也成为血液科医师面临的重要挑战。

感染是血液系统疾病常见并发症，特别是在血液肿瘤患者。近年来，随着强烈化疗的普遍开展，白细胞减少或中性粒细胞缺乏是其治疗过程中的常见合并症，此时患者极易合并各种细菌感染，此外，由于疾病本身、化疗和/或放疗、造血干细胞移植的开展、免疫抑制剂的使用等因素造成患者免疫功能缺陷，更易并发严重感染，较普通患者治疗困难，因而也使之成为肿瘤患者的主要死亡原因之一。另外，由于病原菌的改变以及多种耐药菌株的出现等，也是感染性疾病的特点发生了相应的变化。

一.易感因素

1.中性粒细胞减少多种血液疾病本身即存在中性粒细胞减少或缺乏，如再生障碍性贫血、

骨髓纤维化、骨髓增生异常综合症以及肿瘤浸润骨髓等。大多数化疗药物、放疗可引起骨髓抑制，造成粒细胞减少/缺乏。随着强烈化疗在血液肿瘤治疗中的普遍开展，往往伴有明显的中性粒细胞缺乏。感染的发生率及严重程度与中性粒细胞数呈负相关，且与中性粒细胞减低的持续时间相关。

2.免疫功能缺陷如慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、丙种球蛋白缺乏症等患者存在

体液免疫功能缺陷，淋巴瘤、再生障碍性贫血、联合免疫缺陷病等可同时并发细胞免疫功能低下。而放/化疗、糖皮质激素等治疗可使患者免疫功能减退。而随着抗胸腺球蛋白/抗淋巴细胞球蛋白（ATG/ALG）、环孢菌素（CsA）、单克隆抗体等免疫抑制剂在重症再障、造血干细胞移植等的广泛应用，更加重了这些患者的免疫功能缺陷。

3.防御屏障破坏肿瘤组织可破坏皮肤粘膜。放疗、部分抗肿瘤药物可引起患者皮肤粘膜

损伤，正常的防御屏障遭到破坏，使病原菌得以进入体内。此外各种穿刺术、插管操作、静脉置管术等也会破坏上述屏障的完整性。

4.造血干细胞移植造血干细胞移植作为多种血液系统疾病的有效治疗方法，近年来得到

广泛开展，但预处理中超大剂量的放化疗、强烈的免疫抑制剂、持续的造血及免疫功能低下、移植物抗宿主病等，也使得接受造血干细胞移植的患者更容易招致感染，病情凶险。

5.疾病本身因素如年龄（老年患者），长期反复放疗/化疗造成器官功能障碍、免疫抑制、

恶液质等，肿瘤组织发生水肿、糜烂、溃疡、坏死、压迫等，也利于感染的发生。

二.病原菌

由于上述诸多因素，使得感染成为威胁血液系统疾病患者的主要杀手。为了及早、有效的控制感染，我们首先应了解病原菌的分布。近30年来，感染的病原菌已有明显变化，革兰阴性菌所占比例持续上升，但近年稍有下降。目前，在国内引起血液疾病患者感染的仍以革兰阴性菌为主，约占50-70%，特别是铜绿假单胞菌、肠杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、鲍曼不动杆菌及嗜麦芽窄食单胞菌位居前六位，且均为易耐药菌株。90年代以来，革兰阳性菌感染如葡萄球菌、肠球菌在院内感染中呈现了逐步上升的趋势，甚至在有些调查中超过了革兰阴性菌，居前三位的分别是：凝固酶阴性的葡萄球菌(31.9%)、金黄色葡萄球菌(15.7%)、肠球菌属(11.1%)。

80年代以后细菌耐药性逐步升级，人们对阴性杆菌产生的超广谱β内酰胺酶（ESBLs）和AmpC酶引起了注意，并对由于广泛使用三代头孢菌素引起的对包括三代头孢菌素在内的多种抗生素耐药的多重耐药阴性杆菌的增加所有警惕。另外一个严重的问题是阳性球菌中出现了非常难治的多重耐药菌感染，主要包括甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA），甲氧西林耐药表皮葡萄球菌（MRSE）和甲氧西林耐药溶血性葡萄球菌，后二种葡萄球菌因凝固酶阴性，又称为凝固酶阴性葡萄球菌（CNS）；青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP），万古霉素耐药肠球菌（VER）。

ESBL是由革兰阴性菌产生的能破坏三代头孢菌素及氨曲南的一类酶，由质粒介导，最常见于肺炎克雷伯菌和大肠杆菌。产ESBLs的菌株近年呈明显上升趋势，一项全国7个城市14家医院参加的医院内病原菌耐药性监测数据显示，这两种菌中，ESBLs的发生率从1994年的12%、10%分别上升至2001年的32.7%、35.3%，对头孢噻肟、头孢曲松的耐药率已达到25-30%，高于头孢他啶(10%)。ESBL的危险因素与三代头孢菌素的使用、介入性操作、病情重、住院时间长等

有关。

●AmpC酶革兰阴性杆菌产生的染色体介导的Ⅰ型β内酰胺酶，最常见于阴沟肠杆菌

和产气肠杆菌。近年来也不断有质粒介导的耐药菌株的报道。是革兰阴性杆菌等对三代头孢菌素耐药的另一主要原因，几乎对当前所有β内酰胺类抗生素(除亚胺培南外) 耐药。随着新的β内酰胺类抗生素的广泛使用，产AmpC 酶的革兰阴性菌已逐渐成为医院感染的流行菌，并呈上升趋势。当减少或终止头孢菌素类的使用时,可减少产诱导酶的肠杆菌科细菌的流行和耐药菌株的出现。

●MRS和MRSA MRS由于其染色体上mecA基因编码外源性的PBP2a降低了对所有β－

内酰胺类的亲和力而耐药,不仅耐β－内酰胺类，也对林可霉素类、大环内酯类、氟喹喏酮类和庆大霉素耐药。从1993～1998年，北京地区MRSA的发生率从5%升至39%；

MRSCNS从39%升至77%。

●VRE 从人类分离的肠球菌主要是粪肠球菌与屎肠球菌，前者约占90％，后者占5％～

10％。对许多抗生素固有耐药，但对糖肽类抗生素如万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁敏感。自1988年欧洲首次报道VRE，该类菌在欧美的检出率较高，且呈上升趋势。

美国1993年VRE的发生率为15～25%；我国几年来一直在5%左右。万古霉素耐药的多重耐药肠球菌引起全身感染包括败血症、心内膜炎治疗非常困难。头孢菌素、万古霉素的大量使用、住院时间长、严重疾患等都是VRE感染的危险因素。

三.临床表现

由于存在上述诸多易感因素以及病原菌的变迁，血液系统疾病患者的感染也发生了一系列的变化。感染发生率高；病原菌由外源性转向内源性，条件致病菌增多，院内感染增多，耐药菌株增加，多重耐药，混合感染多；临床表现常不典型，不易形成局部化脓病灶，易扩散，可涉及多器官系统，败血症、肺炎等严重感染多，病情凶险，死亡率高，常规抗菌治疗效果差。

感染可发生在各个部位，口腔炎、牙龈炎、咽峡炎最常见，可发生溃疡或坏死；肺部感染、肛周炎、脓肿也很常见；严重时可致败血症，还有腹腔感染、尿路感染、中枢神经系统感染、败血症等。感染途径主要为皮肤、粘膜、软组织、呼吸道、消化道和泌尿生殖系统等。

由于患者往往合并免疫功能低下、中性粒细胞缺乏等，一旦发生感染，其临床症状、体征并不典型，局部感染的证据（如脓肿、炎症反应等）可能缺乏。虽然血液肿瘤患者疾病本身可以发热，但大部分患者发热的原因还是感染。发热常常是患者感染后的首要表现，有时甚至是唯一表现，可低热，也可出现高热，在