纳米药物与制剂-第6章

用途：
肠溶包衣材料，可单独作为囊材使用，用量 一般在30g/L，也可以与明胶配合使用。 Ref.: 中国药学杂志，2006，41（12），885－889
6.3 甲基、乙基纤维素（MC 、EC）
结构：
H O
H OR H
OR H H H
CH 2 OR O H OR H OR H
O CH 2 OR
O H
更具有可修饰性

如：PEG-聚天门冬氨酸(由不溶→水溶性胶囊) PEG-聚赖氨酸 (不在脏器中积蓄)
6.6 不可生物降解高分子
PVA, PVP, PEG, PS, PSiO, PE(F4), PA,
PMA, PMMA, PNiPAm, etc.
思考题

对于合成高分子载体的改性方法有哪些？
松密度又称堆密度, 在微粉学中, 指单位容积的质量。 这里的容积是指微粒及微粒间空隙所占的总容积 (即松容积), 轻质的药品松密度小, 重质的药品松密 度大, 松密度小的微粒孔隙率大, 松密度大的微粒 孔隙率小。
⒊ 激素左炔诺酮的空心聚乳酸纤维剂等
例如：以聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(PLGA)作为基 质材料，采用超声乳化/溶剂挥发法制备PLGA包 囊胰岛素的纳米级微粒(NP)，可以作为胰岛素的 有效载体，达到更长效稳定控制释放的目的，发 挥药物更佳的降糖作用。
6.5.3 聚羟基乙酸和聚乳酸的改性
亲水性共聚物：
n
R'
R =R NH or RO / NHRO OH
'
性质： 1） 水解后生成磷酸和铵盐
2） 调节不同侧链基团可得到性能不同的 药物控释载体
如：侧链为温度响应或PH响应的智能型 水凝胶药物体 用途：
可制备环境响应性药物释放装置
6.5.7 氨基酸类聚合物
氨基酸类聚合物分为三类：
（1） 聚氨基酸 （2） 假性聚氨基酸 （3） 氨基酸-非氨基酸共聚物
2
3
4
聚氨酸-亚胺碳 酸酯(DTH亚胺 碳酸酯) 无定型态，溶于非极性溶 剂(己烷), 分子量10万时， 抗张强度34～40MPa 聚氨酸-碳酸酯 (DTH碳酸酯)
脆性，降解速度快, 药物控释制剂 柔韧性，降解速度 慢，长效控释制剂
（3） 氨基酸与非氨基酸共聚物
优势：改善溶解性、力学性能、亲水性；
用途:
可作为助悬剂、稳定剂、增稠剂、凝胶剂、粘 合剂、崩解剂，常与明胶配合作复合囊材(15g/L SCMC和30g/L明胶按体积比2:1混合), 用 于口服肠道靶向药剂.
6.2 邻苯二甲酸醋酸纤维素（纤维醋法酯） (Cellulose acetate phthalate, CAP)
来源: 纤维素部分羟基乙酸酯化, 再用邻苯 二甲酸酯化
松密度指的是包括颗粒内外孔及颗粒间空隙的松 散颗粒堆积体的平均密度。用处于自然堆积状态 的未经振实的颗粒物料的总质量除以堆积物总体 积求得。
相对密度: 单位体积内所含物质的质量称为该物 质的密度。相对密度常以符号d204 表示。d204 的 含义是20℃时物质的质量与4℃时同体积水的质 量之比。因为水在4℃时的密度为1.00000g/cm3, 所以若用g/cm3 为单位时d204 即表示该物质的相 对密度。
（1） 聚氨基酸
制备方法:
1)采用枯草芽孢杆菌微生物发酵法
2)植物提取法 3)化学合成法 优点：可降解释放天然氨基酸组分，降解产物无毒副 作用 缺点：化学方法成本高，除聚谷氨酸外，其他聚氨基 酸难溶于水或常规有机溶剂。
（2） 假性聚氨基酸
定义：
用非酰胺键选择性地取代传统的酰胺键 生成类似聚氨基酸的聚合物，如：羧酸酯 键、碳酸酯键、脲键等。
用途：甲基纤维素为安全无毒可供口服的辅料，可
作为片剂的粘合剂、包衣层、助悬剂、稳定剂及乳 膏或凝膏剂的基质。乙基纤维素适用于多种药物的 微囊化载体及缓释制剂的骨架，适宜作为对水敏感 的药物骨架、薄膜材料，但对强酸性药物不适合。 利用其热塑性可以挤出制粒。
6.4 羟丙甲纤维素(HPMC)
结构：
H O

6.1 羧甲基纤维素钠 (Sodium carboxymethyl cellulose, SCMC)
来源: 纤维素的羟基羧甲基醚化的产物 结构:
CH 2 OCH 2 COON O H OR O
a
H O
H OH H
OH H H H
a
O
H OR
H
O CH 2 OCH 2 COON
H
n
性Fra Baidu bibliotek:
羧甲基纤维素钠的松密度为0.75g/cm3，具有 潮解性。其溶解性随pH值的变化而改变。 阴离子型高分子电解质, 溶于水成粘稠溶液, 加热会成果冻.
优势：
① 可明显改善其物理、化学和生物学性能 ② 保留了传统聚氨基酸的无毒和生物相容性 ③ 合成时不需要昂贵的N-羧酸酐，成本大大降低
表6-1
编号 聚合物 聚N-酰基-4-羟 基脯氨酸酯 (pal-Hyp.ester) 聚N-酰基-L-色 氨酸酯
新型假性聚氨基酸
性质 用途
1
/
/
药物控释制剂和骨 植入装置
6.5.2 聚乳酸均聚物
结构式:
O O CH 2 CH 3 C
n
合成方程式:
H3C O O
Sn(O ct)2
O
degradation
O HO
n
O
or ZnC l2
CH 2 CH 3
C
CH 2 C CH 3
OH
O
O
CH 3
特点:
PLA有两种光学异构体，可形成四种不同 构型的聚合物：
D-PLA
L-PLA DL-PLA（外消旋） DL-PLA（内消旋）
⒊ 良好的药物通透性及热稳定性 (分解温度=350º C)
用途:
⒈ 用于可溶蚀的扩散型控释放装置 ⒉ 降解吸收时间长，用于长效抗生育制剂
⒊ 可制成微球、微胶囊、膜、纤维棒状
及纳米粒子制剂
⒋ 可与PLA、PEG等共聚赋予材料特殊性能
如:
冯新德院士首次合成PCL与DL-PLA的嵌 段共聚物,当组分比为CL:LA=60:40时, 达到稳态零级释放.
6.5.5 聚酸酐
结构式：
O R C O O C R
'
n
R=H , CH 2 R '=H , CH 2
合成：熔融缩聚 如：二羧酸
乙酸酐 回流 二酸酐预聚物 纯化 真空 10～20万聚酸酐
性质：

⑴高结晶度 ⑵芳香族聚酸酐是高熔点和难溶解聚合物

⑶脂肪族聚酸酐熔点较低，能溶于大多数溶剂： 二氯甲烷、氯仿等
H OR H
OR H H H
CH 2 OR O H OR H OR H
O CH 2 OR
O H
n R：
H CH 3 CH 2 CH(OH) CH 3
n: Polymer degree
性质：
HPMC 稳定性高，能长期贮存，有表面活性，能 溶于冷水成为黏性胶体溶液，不同型号产品在热 水中溶解性不同，如：2906不溶于65℃以上热水。 有一定吸湿性。
二嵌段共聚物： PEG-PGA；PEG-PLA 三嵌段共聚物： PGA-PEG-PGA；PLA-PEG-PLA
亲水性和降解性可调控
用途：
⒈ 多肽和蛋白质药物控制释放与血液接 触的表面和组织粘合剂 ⒉ 智能控释体系
如：商品名为垂普啉（Tryplin)
PLGA包载促黄体激素（LHRH）治疗乳腺 癌和前列腺癌，1针/月，6-10针即可完全抑制 癌的发展。 日本和美国年产值10亿美元
第六章 合成高分子药物载体
一、人工半合成高分子载体
人工半合成高分子载体大多为纤维素衍生 物 羧甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、 甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、 丁酸醋酸纤维素、琥珀酸醋酸纤维素等

特点：
毒性小 黏度大 成盐后溶解度增大 由于易水解，故不易高温处理，需现用现 配
CH 2 C
OH
特点:
⑴ 结晶性高, 40%-50%结晶度（硬度、脆性）
⑵ 熔点高, 225 ℃
⑶ 不溶于有机溶剂, 只溶于六氟异丙醇强溶剂中
用途:
⑴ 可做内植骨钉, 如商品名为 Biofix 的产品. ⑵ 可做缝线, 如商品名为 Dexon 的产品 (3) 因结晶度高, 难溶性, 均聚物不适合做药物 控释载体
n
R：
H
CH 3
CH 2 CH 3
n: Polymer degree
性质：甲基、乙基纤维素均为白色-黄白色粉末或
颗粒，相对密度分别为：1.26-1.31及1.12-1.15，松 密度为0.4g/cm3。甲基纤维素有良好的亲水性，在 冷水中膨胀，但不溶于热水、饱和盐溶液、醇、 醚等有机溶剂。乙基纤维素化学稳定性高，不溶 于水、甘油和丙醇，可溶于乙醇，遇强酸易水解。
用途：
⒈ 药物赋型剂、包衣及片剂的粘合剂 ⒉ 微囊和微球及纳米粒的载体
二、人工合成高分子载体
6.5
6.5.1
可生物降解
不可生物降解
合成生物降解材料
聚羟基乙酸均聚物（聚乙交酯） 结构式:
O CH 2 O C
n
合成方程式:
O O
Sn(Oct)2 or ZnCl2
O
degradation
O HO
n
O CH 2 C O O
L-PLA：
半结晶聚合物，熔点：185º C，强度高， 降解吸收时间长（3-3.5年），适用于
承载装置，制作内植骨固定装置。
DL-PLA：
无定形聚合物，Tg约为65º C，降解和吸 收速度较快（3～6月），主要作药物
控释载体和软组织修复材料。
用途：
⒈ 胰岛素的聚乳酸双层缓释片
⒉ 庆大霉素的聚乳酸圆柱体
应生成的聚酸酐制成含有卡氮芥（BCNU）的 微球，治疗致命性脑癌恶性胶质瘤，已获得 美国FDA批准。
6.5.6 聚磷腈
结构式：
R P R N
n
合成方法：
Cl P N N Cl Cl R
'
开 环 Cat
P N Cl Cl
RNH 2
P N
Cl Cl
P N
P
聚 合
Cl
n
or ROH
氨 基 酸 (NH 2 RCO OH)
6.5.4 聚己内酯（Polycaprolactone PCL）
结构式：
O O CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 C
n
高分子量的PCL制备方法同聚乳酸（开环聚合）
性质:
⒈ PCL 半结晶态聚合物 , 结晶度约为45%
⒉ 超低玻璃化温度(Tg = -62º C)
和低熔点(Tm =57º C)
结构：
H
OR H H O CH 2 OR OR H H H CH 2 OR 1 O H OR O H O O C OR H H O
n
R：
CH 3
C
R 1：
COOH
性质:
白色易流动有潮解型粉末，不溶于水、乙醇、 烃类及氯化烃类，可溶于丙酮及醇醚混合液 强酸中不溶解， 可溶于pH>6的水溶液，分子 中含有游离羧基，其相对含量决定其水溶液 的pH值及能溶解CAP的溶液最低pH。
⑷脂肪族：芳香族=1：1时 无定型态 ⑸共聚后熔点降低且溶解性改善 ⑹表面溶蚀降解机制(surface eroding degradation) 目前只有聚酸酐和聚原酸酯是表面熔蚀降解机制


应用：
药物控释载体适用于大分子生物活性药物。
如：蛋白、多肽和DNA药物
举例：用双-对羟基苯氧基丙烷和癸二酸反