解读之心血管支架(二)

二、同类产品在研情况

可降解支架是心脏支架发展史上的又一次革命，是一个里程碑式的突破。其功能初期起到支撑作用，然后在体内逐步全部吸收，是恢复血管自身功能理想的转归方式。除了可预防血管的即刻弹性回缩外，携带的抗增殖药物可解决收缩性重塑和内皮增殖，其优势显现于完全吸收后，理想状态表现为恢复血管弹性；晚期的管腔面积增加，减少了晚期贴壁不良；恢复血管的内皮功能；可克服因金属支架内皮化不全所致的晚期和极晚期支架内血栓（stent thrombosis, ST）发生，对再次血运重建（介入或冠状动脉旁路移植术）的策略选择更为重要。

聚合物可降解支架，所用材料包括左旋聚乳酸（PLLA）、聚羟基乙酸/聚乳酸共聚物（PLGA）、聚已内酯（PCL）等，其中左旋聚乳酸（PLLA）和聚羟基乙酸/聚乳酸共聚物（PLGA）已被美国FDA批准为植入人体的生物工程材料。

目前此类材料的主要研究者为：美国雅培公司（Absorb BVS 支架）、美国Reva Medical公司（Reva和ReZolve支架）、日本Kyoto Medical公司（Igaki-Tamai支架）、北京乐普医疗（NeoVas支架）、山东华安（Xinsorb 支架）和上海微创医疗（Firesorb 支架）。

（一）国外品牌

1、美国雅培

Absorb是全世界首个能完全被人体吸收的血管支架，由雅培公司生产，于2011年和2016年在欧洲和美国上市。Absorb目前已经在全球100多个国家上市使用，并在全球用于150,000人的治疗。

Absorb BVS是首个进行临床实验的药物洗脱完全生物可降解血管支架，成为在全世界首个并且唯一上市的全吸收式生物血管支架。该支架的材料是左旋聚乳酸（PLLA），表面涂覆上 PDLLA 涂层，厚度为160μm，含有抗增殖药物依维莫司，载药浓度为8.2μg/mm，完全降解需要3年时间。该产品的上市对冠状动脉疾病的治疗具有划时代的意义[4]。

2015年的Absorb系列临床试验中3,389例患者的荟萃分析结果表明，

Absorb安全性较好，可与目前被广泛认可的金属药物洗脱支架Xience CoCr-EES （钴铬合金依维莫司洗脱支架）相媲美。在全球范围内进行的Absorb的系列临床试验主要包括AbsorbⅡ（欧洲）、Absorb Ⅲ（美国）、Absorb Japan（日本）、Absorb China（中国），其试验结果一直受到广泛关注。

2017年公布的Absorb Ⅲ的2年期临床试验结果：在2.25mm 直径以上的病变血管适应症范围内，Absorb 的安全性无疑。但Absorb靶病变失败风险及靶血管心肌梗死事件明显高于药物洗脱支架，引发了公众对Absorb支架的前景产生了怀疑。此后，美国FDA于3月18日发布公告，警示Absorb可增加严重心脏不良事件风险，提醒医生严格依照适应症植入Absorb，不得在小血管中植入。紧接着的3月31日，欧盟监管当局宣布：从5月31日起Absorb WT1生物可吸收支架不能在欧洲广泛地使用[5]。

在2017年9月8日雅培突然以销售不理想为由停止了这款产品的上市，并在10月23日向原CFDA国家局申请：主动撤回正在评审的医疗器械注册申请“全吸收式生物血管支架系统”（受理号JQZ1600457）。

不过，就在雅培退市的同期、2017年5月召开的EuroPCR大会上，我国心血管病专家高润霖院士公布了Absorb China三年的临床结果，Absorb在置入患者体内三年内，靶病变失败率和支架内血栓发生率这两项指标与Xience V支架相似：Absorb靶病变失败率和支架内血栓发生率均与药物洗脱支架无差异，在2-3年间，两款支架均未发生支架内血栓。Absorb China三年期的临床试验结果喜人，再次证明了可降解支架的在适应症范围内的安全性。这得益于我国每年的冠脉植入手术量较大，大医院的冠脉植入经验丰富，可降解支架适应症选择和控制手术风险中更具经验。

此外，Absorb Japan的研究结果也较为理想，Absorb在2-3年间仅1例发生支架内血栓，总体时间发生率仅为1.6%，与金属支架无差异。

高润霖院士指出，Absorb China和Absorb Japan临床试验结果较好的原因是选择了合适大小的血管（直径大于2.25mm），并严格遵守PSP原则，即充分的预扩张和完全后扩张。

2、日本Kyoto Medical

Igaki-Tamai支架，是最早应用于人体的可降解支架。1998年日本的Kyoto Medical公司研制生产出第一个没有药物涂层的聚乳酸BRS，完全吸收需要约18~24个月。BRS 的这种暂时存留性特点与血管再狭窄的时间相吻合，其在血管内皮化完成后开始降解，保持了血管结构的完整并稳定了血管的内环境。

经过10年随访，随访结果显示支架完全被吸收，死亡病例并不高，其心源性死亡率为2.2%。与金属支架相比，Igaki-Tamai支架并不引起更显著的内膜增生，具有良好的组织相容性，在欧洲批准用于下肢血管支架手术使用。

3、美国Reva Medical公司

美国Reva Medical公司设计研发的第一代络氨酸聚碳酸酯（tyrosine polycarbonate）可吸收支架（Fantom支架），在体内可降解为水、二氧化碳、乙醇及碘化酪氨酸烷基等，降解产物对人体几乎无毒副作用，均可被人体吸收或排出体外。该支架厚度达228 μm，采用独特的“滑动和锁定”设计，能在支架置入后提供足够强的径向支撑力，且支架注入不透射线的碘来做标记物，有助于后期随访。

Reva支架是一种球囊扩张支架，充分扩张后可覆盖动脉壁的55%。Pollman 等初次应用于人体的临床试验报道了该支架的高临床事件发生率：TLR 67%。这主要是由于支架在血管内扩张不充分所致。

后来，Reva公司重新设计了第二代可吸收支架ReZolve，该支架采用了重新设计的“螺旋滑锁”结构，并包含西罗莫司药物涂层，支架厚度114 μm；Restonne研究旨在评价该支架的安全性及有效性，纳入50例患者，目前实验正在进行中；研究一级终点是6个月TLR率及12个月冠状动脉定量分析(QCA及IVUS)。第二代的支架提高了药物剂量，并具有更慢的药物释放系统。

4、波士顿科学

从目前的研发状况来看，可降解支架基本是在成熟的药物洗脱支架基础上研发而来，主体在于材质创新。值得注意的是，可降解PLA路线本身有诸多问题。从长期效应来看，金属支架残留最主要的问题是影响血管术后正常收缩。

在国际上，波士顿科学的Synergy支架系统就采用了与雅培不同的实施路线。Synergy于2012年在欧洲获批上市，稍早于Absorb于2015年10月在美国