硝苯地平的合成
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思考题：
如何监测反应的进行程度？（薄层色谱， 如何监测反应的进行程度？（薄层色谱， ？（薄层色谱 高效液相色谱） 高效液相色谱） 如何鉴别硝苯地平？ 2. 如何鉴别硝苯地平？ 硝苯地平溶解于甲醇，加入20% 20%氢氧 （1）硝苯地平溶解于甲醇，加入20%氢氧 化钠溶液3 溶液显橙红色。 化钠溶液3-5滴，溶液显橙红色。 硝苯地平溶解于乙醇溶液， （2）硝苯地平溶解于乙醇溶液，加入氯化 汞溶液，生成沉淀。 汞溶液，生成沉淀。 （3）其它方法
2、仪器：100ml 单口圆底烧瓶、球形冷凝管、 、仪器： 单口圆底烧瓶、球形冷凝管、 0-200℃温度计、油浴装置、抽滤装置、 ℃温度计、油浴装置、抽滤装置、 烧杯、量筒 烧杯、
8
操作步骤
1、实验装置 、
油浴温度 120℃ ℃
9
2、实验步骤 、
干燥的圆底烧瓶中加入邻硝基苯甲醛 100ml 干燥的圆底烧瓶中加入邻硝基苯甲醛 7.7g(0.05mol) 乙酰乙酸甲酯12.89ml (0.05mol)， 7.7g(0.05mol)，乙酰乙酸甲酯12.89ml (13.9g，0.12mol)、甲醇13ml 氨水（25~28% 13ml， 28%） (13.9g，0.12mol)、甲醇13ml，氨水（25 28%） 5.5ml，加入沸石 沸石1 加热回流反应3 4h 4h， 5.5ml，加入沸石1-2粒，加热回流反应3~4h， 冷却，减压除去甲醇后，析出黄色结晶，抽滤， 冷却，减压除去甲醇后，析出黄色结晶，抽滤， 20ml乙醇洗涤 滤饼以95%乙醇重结晶 乙醇洗涤， 95%乙醇重结晶。 20ml乙醇洗涤，滤饼以95%乙醇重结晶。熔点 172~174℃ 产率64% 65%。 174℃。 64%~65% 172 174℃。产率64% 65%。
10
附：物理常数： 物理常数：
邻硝基苯甲醛：分子量 邻硝基苯甲醛：分子量151.12，浅黄色针状结晶，熔点 ，浅黄色针状结晶， 44-46℃，微溶于水，溶于醇、醚和苯。 ℃ 微溶于水，溶于醇、醚和苯。 乙酰乙酸甲酯：分子量116.11，无色液体，沸点169-171 乙酰乙酸甲酯：分子量116.11，无色液体，沸点169-171 ℃，密度 1.0785g/ml，微溶于水，易溶于有机溶剂，常 ，微溶于水，易溶于有机溶剂， 压蒸馏时会有部分分解为脱氧乙酸。 压蒸馏时会有部分分解为脱氧乙酸。 硝苯地平：化学名： ， 二甲基 二甲基-3， 二甲氧羰基 二甲氧羰基-4硝苯地平：化学名：2，6-二甲基 ，5-二甲氧羰基 （2-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶，分子量：346.34，黄色 硝基苯基） ， 二氢吡啶，分子量： ， 硝基苯基 二氢吡啶 针状结晶或结晶性粉末，熔点： 针状结晶或结晶性粉末，熔点：172~174℃。不溶于水， ℃ 不溶于水， 易溶于丙酮、氯仿，略溶于乙醇。 易溶于丙酮、氯仿，略溶于乙醇。
3
实验目的
1、了解二氢吡啶类化合物的合成，以及 、了解二氢吡啶类化合物的合成， 汉斯（ 汉斯（Hanstzh）在二氢吡啶类心血管药 ） 物生产中的应用。 物生产中的应用。 2、掌握硝苯地平的结构、性质和鉴别方 、掌握硝苯地平的结构、 法。
4
基本原理
硝苯地平由乙酰乙酸甲酯、 硝苯地平由乙酰乙酸甲酯、邻硝基苯甲 氨水缩合得到。 醛、氨水缩合得到。
1.
13
实验二 硝苯地平的合成
Synthesis of the nifedipin
1
硝苯地平
硝苯地平， 世纪 世纪80年 硝苯地平，20世纪 年 代末出现的第一个二氢吡啶 代末出现的第一个二氢吡啶 类抗心绞痛药物，同时，它 抗心绞痛药物，同时， 药物 还兼有很好的治疗高血压功 还兼有很好的治疗高血压功 高血压 能，是目前仍在广泛使用的 抗心绞痛和降血压的药物。 抗心绞痛和降血压的药物。 的药物 硝苯地平
11
注意事项： 注意事项：
1、检查沸石的加入，严禁在溶液沸腾时加 、检查沸石的加入， 入沸石。 入沸石。 2、油浴温度不能太高，以免生成副产物。 、油浴温度不能太高，以免生成副产物。 3、实验室保持通风良好。 、实验室保持通风良好。 4、冷却水不能开得过大。 、冷却水不能开得过大。 5、重结晶析出晶体时，尽量采用自然冷却 、重结晶析出晶体时， 法。
O N O2 + 2 O O H N O + N H 4O H C H 3O H O O O O N O 2
邻硝基苯甲醛
乙酰乙酸甲酯
氨水
硝苯地平
5
合成机理
6
合成机理
NO2 H3COOC C CH C C H3C N H CH3 COOCH3
硝苯地平
7Βιβλιοθήκη Baidu
试剂与仪器
1、试剂： 邻硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯、氨水 、试剂： 邻硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯、
172mp: 172-174℃
2
化学名
二氢二甲基硝基苯基） 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基） 吡啶-吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitro ， ， （ phenyl）-pyridin-3，5-dicarboxylic ） ， acid dimethyl ester
思考题：
如何监测反应的进行程度？（薄层色谱， 如何监测反应的进行程度？（薄层色谱， ？（薄层色谱 高效液相色谱） 高效液相色谱） 如何鉴别硝苯地平？ 2. 如何鉴别硝苯地平？ 硝苯地平溶解于甲醇，加入20% 20%氢氧 （1）硝苯地平溶解于甲醇，加入20%氢氧 化钠溶液3 溶液显橙红色。 化钠溶液3-5滴，溶液显橙红色。 硝苯地平溶解于乙醇溶液， （2）硝苯地平溶解于乙醇溶液，加入氯化 汞溶液，生成沉淀。 汞溶液，生成沉淀。 （3）其它方法
2、仪器：100ml 单口圆底烧瓶、球形冷凝管、 、仪器： 单口圆底烧瓶、球形冷凝管、 0-200℃温度计、油浴装置、抽滤装置、 ℃温度计、油浴装置、抽滤装置、 烧杯、量筒 烧杯、
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操作步骤
1、实验装置 、
油浴温度 120℃ ℃
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2、实验步骤 、
干燥的圆底烧瓶中加入邻硝基苯甲醛 100ml 干燥的圆底烧瓶中加入邻硝基苯甲醛 7.7g(0.05mol) 乙酰乙酸甲酯12.89ml (0.05mol)， 7.7g(0.05mol)，乙酰乙酸甲酯12.89ml (13.9g，0.12mol)、甲醇13ml 氨水（25~28% 13ml， 28%） (13.9g，0.12mol)、甲醇13ml，氨水（25 28%） 5.5ml，加入沸石 沸石1 加热回流反应3 4h 4h， 5.5ml，加入沸石1-2粒，加热回流反应3~4h， 冷却，减压除去甲醇后，析出黄色结晶，抽滤， 冷却，减压除去甲醇后，析出黄色结晶，抽滤， 20ml乙醇洗涤 滤饼以95%乙醇重结晶 乙醇洗涤， 95%乙醇重结晶。 20ml乙醇洗涤，滤饼以95%乙醇重结晶。熔点 172~174℃ 产率64% 65%。 174℃。 64%~65% 172 174℃。产率64% 65%。
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附：物理常数： 物理常数：
邻硝基苯甲醛：分子量 邻硝基苯甲醛：分子量151.12，浅黄色针状结晶，熔点 ，浅黄色针状结晶， 44-46℃，微溶于水，溶于醇、醚和苯。 ℃ 微溶于水，溶于醇、醚和苯。 乙酰乙酸甲酯：分子量116.11，无色液体，沸点169-171 乙酰乙酸甲酯：分子量116.11，无色液体，沸点169-171 ℃，密度 1.0785g/ml，微溶于水，易溶于有机溶剂，常 ，微溶于水，易溶于有机溶剂， 压蒸馏时会有部分分解为脱氧乙酸。 压蒸馏时会有部分分解为脱氧乙酸。 硝苯地平：化学名： ， 二甲基 二甲基-3， 二甲氧羰基 二甲氧羰基-4硝苯地平：化学名：2，6-二甲基 ，5-二甲氧羰基 （2-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶，分子量：346.34，黄色 硝基苯基） ， 二氢吡啶，分子量： ， 硝基苯基 二氢吡啶 针状结晶或结晶性粉末，熔点： 针状结晶或结晶性粉末，熔点：172~174℃。不溶于水， ℃ 不溶于水， 易溶于丙酮、氯仿，略溶于乙醇。 易溶于丙酮、氯仿，略溶于乙醇。
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实验目的
1、了解二氢吡啶类化合物的合成，以及 、了解二氢吡啶类化合物的合成， 汉斯（ 汉斯（Hanstzh）在二氢吡啶类心血管药 ） 物生产中的应用。 物生产中的应用。 2、掌握硝苯地平的结构、性质和鉴别方 、掌握硝苯地平的结构、 法。
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基本原理
硝苯地平由乙酰乙酸甲酯、 硝苯地平由乙酰乙酸甲酯、邻硝基苯甲 氨水缩合得到。 醛、氨水缩合得到。
1.
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实验二 硝苯地平的合成
Synthesis of the nifedipin
1
硝苯地平
硝苯地平， 世纪 世纪80年 硝苯地平，20世纪 年 代末出现的第一个二氢吡啶 代末出现的第一个二氢吡啶 类抗心绞痛药物，同时，它 抗心绞痛药物，同时， 药物 还兼有很好的治疗高血压功 还兼有很好的治疗高血压功 高血压 能，是目前仍在广泛使用的 抗心绞痛和降血压的药物。 抗心绞痛和降血压的药物。 的药物 硝苯地平
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注意事项： 注意事项：
1、检查沸石的加入，严禁在溶液沸腾时加 、检查沸石的加入， 入沸石。 入沸石。 2、油浴温度不能太高，以免生成副产物。 、油浴温度不能太高，以免生成副产物。 3、实验室保持通风良好。 、实验室保持通风良好。 4、冷却水不能开得过大。 、冷却水不能开得过大。 5、重结晶析出晶体时，尽量采用自然冷却 、重结晶析出晶体时， 法。
O N O2 + 2 O O H N O + N H 4O H C H 3O H O O O O N O 2
邻硝基苯甲醛
乙酰乙酸甲酯
氨水
硝苯地平
5
合成机理
6
合成机理
NO2 H3COOC C CH C C H3C N H CH3 COOCH3
硝苯地平
7Βιβλιοθήκη Baidu
试剂与仪器
1、试剂： 邻硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯、氨水 、试剂： 邻硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯、
172mp: 172-174℃
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化学名
二氢二甲基硝基苯基） 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基） 吡啶-吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitro ， ， （ phenyl）-pyridin-3，5-dicarboxylic ） ， acid dimethyl ester