直接凝血酶抑制剂应用进展

直接凝血酶抑制剂应用进展
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【关键词】直接凝血酶抑制剂;抗凝;进展
与其他抗凝药相比，直接凝血酶抑制剂(direct thrombin inhibitor，DIT)的药理作用及药动学特点更优越，尤其是以比伐卢定为代表的DTI，能显著改善心血管病人的预后。

目前，在欧洲及北美地区，比伐卢定已经被推荐取代传统肝素常规用于心血管疾病的抗凝治疗。

1 DTI的生物学活性
DTI一般由数十个氨基酸组成，根据与凝血酶结合方式的不同可将DTI分为二价DTI和单价DTI，前者首先是C末端的酸性氨基酸与凝血酶的碱性部位结合，封闭凝血酶的底物识别位点，其次是N末端与凝血酶的活性中心结合，从而抑制了凝血酶的催化活性，如水蛭素与比伐卢定。

而后者只与凝血酶活性部位结合，如阿加曲班等。

DTI抑制凝血酶活性时不依赖于ATⅢ和肝素辅助因子Ⅱ的参与。

DTI的血浆浓度与剂量呈线性关系，抗凝效果也与剂量呈正相关。

与其他抗凝药相比，DTI的抗凝效果更可靠〔1〕。

因为：①DTI不与血浆蛋白结合，血浆蛋白的种类、浓度不影响它的活性，抗凝效果一般不会因患者的不同发生变化，对凝血功能的监测要求不高。

②DTI不
但灭活游离的凝血酶，还可灭活与纤维蛋白结合的凝血酶，所以抑制血栓生长的作用比肝素明显。

③它不与血小板因子4结合，在栓子附近仍然有良好的抗凝作用，不会引起血小板减少。

④抗凝作用与维生素K无关，且不受食物的影响，药物之间互相影响小。

2 常用的DIT
2.1 水蛭素与重组水蛭素天然水蛭素是最早发现的DTI，存在于唾液腺中，由65个氨基酸组成。

水蛭素只具有抗凝血酶活性，抑制血小板的作用弱，能显著延长部分凝血活酶时间、凝血酶原时间和凝血酶时间。

重组水蛭是通过PCR定点诱变技术对天然水蛭素进行定点诱变而获得，具有抗凝血酶和抗血小板聚集双重功能，与普通水蛭素相比，抗栓作用更强。

水蛭素、重组水蛭素可与凝血酶紧密结合，而且几乎是不可逆的。

水蛭素口服不易吸收，只能静脉注射，半衰期为60 min，90%～95%以原形经肾排泄。

2.2 比伐卢定(Civalirudin) 由水蛭素合成而来，包含20个氨基酸。

主要由两部分构成，一部分是氨基末端的短肽链，含有苯丙氨酸脯氨酸精氨酸脯氨酸序列，能与凝血酶的活性部位发生特异性结合;另一部分是含羧基末端的12肽，两部分靠四甘氨酸连接，它们与凝血酶的两个结合部位都有很高的亲和力。

比伐卢定与凝血酶的结合是可逆的，结合后很容易在凝血酶的活性部位断开成两部分并分解出多肽链中的脯氨酸精氨酸序列，使凝血酶的催化活性很快恢复，所以它的半衰期只有20～25 min。

比伐卢定主要经肽酶降解后清除，少部分以原型经肾排泄，所以在肾功能不全时使用安全。

2.3 稀美加群(ximelagatran) 一种口服的DTI，经小肠吸收后迅速转化成具有抗凝活性的美拉加群(melagatran)。

不受进食和服药时间的影响，与其他药物之间没有相互作用。

研究发现，口服稀美加群可迅速抑制凝血酶的产生，作用与静脉使用重组水蛭素和依诺肝素相当〔2〕。

另外，它还可以抑制血小板的激活，作用优于依诺肝素。

稀美加群的半衰期为4～5 h，通过肾脏排泄。

2.4 阿加曲班一种合成的DTI，只与凝血酶的活性部位结合。

阿加曲班主要在肝脏代谢，半衰期为45 min。

3 在心血管疾病中的应用
3.1 治疗急性冠脉综合征(ACS) 在ACS，DTI较肝素有更好的抗凝作用，能减少缺血性心脏事件的发生，改善预后，而且作用优于普通肝素，其中主要是水蛭素和比伐卢定。

荟萃分析表明〔3〕，用DTI 治疗的ACS，发生死亡和急性心肌梗死(AMI)的机会比肝素减少15%(43% vs 51%，OR=0.85，95%CI为0.77～0.94，P0.001)，该作用可维持30 d。

3.1.1 用于不稳定型心绞痛(USA)的抗凝治疗 OASIS1研究和OASIS2研究是比较水蛭素与肝素治疗效果的早期试验〔4，5〕，入选的均是USA和非ST段抬高心肌梗死患者，随机分为水蛭素和肝素治疗组。

结果发现，水蛭素减少缺血性复合终点事件发生的作用优于肝素，尤其是在中等剂量时。

综合两个试验的结果后发现，水蛭素较肝素显著减少35 d时死亡和心肌梗死的发生率。

3.1.2 辅助溶栓在GUSTO2B实验中〔6〕，对比水蛭素与肝素
对ACS预后的影响，结果证实水蛭素的作用好于肝素，亚组分析表明，水蛭素和链激酶联合应用，患者30 d死亡和心肌梗死发生率比肝素链激酶组患者低39%(9.1% vs 14.9%，OR=0.57，95% CI为0.38～0.87)。

比伐卢定辅助溶栓的效果并不优于肝素，在HERO2试验中〔7〕，研究比伐卢定辅助链激酶溶栓的效果，入选17 073例AMI患者，随机分成比伐卢定组和肝素组，结果发现，两组住院30 d时死亡率相似，但比伐卢定引起的出血明显多于肝素，尤其是严重出血事件，所以比伐卢定还不能取代肝素用于溶栓治疗。

3.1.3 在介入治疗中的应用早期的研究均未发现水蛭素或比伐卢定在PCI时比肝素好，但近期发现，水蛭素或比伐卢定减少主要终点事件发生的作用比肝素大，早期给予水蛭素治疗，PCI术后4 d和35 d发生死亡和心肌梗死的机会显著少于肝素治疗组〔8〕，但水蛭素引起出血的副作用较肝素明显。

而比伐卢定就不一样，已有研究证实，在PCI治疗非ST段抬高的ACS时，比伐卢定的抗凝效果是安全有效的，它不但减少PCI术后不良心脏事件的发生，而且出血的副作用少于肝素。

但由于观察的终点和时间不同，并没有发现比伐卢定的抗凝效果要明显优于肝素。

如在Bittl等〔9〕的早期研究中，入选4 098例经PTCA治疗的USA患者，分成比伐卢定组和肝素组，观察终点是住院期间发生的死亡、心肌梗死等，结果发现，两组发生终点事件的机会差异无统计学意义(11.4% vs 12.2%)，但比伐卢定的出血事件要明显少于肝素(3.8% vs 9.8%，P0.001)。

近期对该组资料进行再次分析〔10〕，观察终点定在PCI后7、90和180 d的不良心脏事
件，结果两组7 d时复合终点事件的发生率分别是 6.2%和7.9%，P=0.039;90 d是15.7%和18.5%，P=0.012;180 d是23.0%和24.7%，P=0.153;而严重出血的发生率分别是3.5%和9.3%，P0.001，说明至少在前90 d，比伐卢定的抗凝效果明显好于肝素，而且与危险分层无关。

近年来人们开始注意到比伐卢定是否能取代肝素与GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂联合应用，主要问题是合用后对PCI患者预后的影响。

CACHET实验是第一个随机比较PCI时比伐卢定和肝素分别与阿昔单抗合用的效果及安全性的研究〔11〕，将比伐卢定分为不同的剂量组，并与阿昔单抗合用，结果发现，比伐卢定组的缺血性终点事件与出血性事件的发生率均低于肝素组，虽差异无统计学意义，但比伐卢定组复合终点事件的发生率显著低于肝素组，3.4% vs 10.6%，P=0.018。

研究还证实，在用比伐卢定抗凝的基础上，GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的使用可以是选择性的，一般在出现新鲜血栓、阻塞性夹层、冠脉动脉血流减慢或远端栓塞、持久的残余狭窄或缺血时间较长使用，效果不比肝素+常规性GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂差，而且比伐卢定组严重出血事件的发生减少41%，分别为2.4%和4.1%，P0.001〔12〕。

从长期效果看，比伐卢定+选择性的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的抗凝作用更好，虽然差异无统计学意义，但比伐卢定组6个月和1年后的死亡率均低于肝素〔13〕。

DTI的优越性主要表现在二价DTI，如水蛭素和比伐卢定，单价DTI至今尚无Ⅲ期临床研究证明它们的抗凝作用好于肝素。

Ⅱ期临床
研究把阿加曲班、依加曲安与肝素进行了比较，迄今为止，这类药都不如肝素〔14〕。

3.2 预防非瓣膜性房颤引起的中风口服稀美加群(ximelagatran)可有效预防非瓣膜性房颤引起的中风，而且起效快，不需要监测凝血功能。

如在SPORTIFⅡ实验中，口服稀美加群20、40、60 mg，每日2次，3个月后，减少房颤血栓栓塞事件的作用与华法令相似，但出血的发生率更低;同时，剂量60 mg时耐受性好，无1例发生严重出血〔15〕。

而在近期的SPORTIFⅢ实验中，口服稀美加群36 mg，每日2次，与调节剂量的华法令(保持INR2.0～3.0)比较，20个月后严重中风事件和出血事件的发生率在两组间差异无统计学意义，但稀美加群总的出血事件要显著少于华法令，提示稀美加群预防非瓣膜性房颤引起中风的作用至少与华法令一样〔16〕。

4 DTI的安全性
DTI的主要风险是出血，尤以水蛭素最明显，常发生在辅助溶栓时，但一般多是轻度出血，致命性的大出血少见。

水蛭素引起的出血与用量有关，早期常用量是首剂0.4～0.6 mg/kg，然后0.2 mg·kg-1·h-1维持72～96 h。

该剂量导致的出血明显多于肝素，而且颅内出血的发生率较高。

目前水蛭素剂量改为首剂0.1 mg/kg，维持量是0.1 mg·kg-1·h-1，APTT保持在60～80 s，缺血事件少于肝素，而出血并未比肝素多。

比伐卢定引起出血的常见部位是穿刺部和胃肠道，发生率低于肝素，出血的发生与是否使用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂无关。

稀美加群主要不良反应是引起转氨酶增高，发生率约为
6%〔17〕，常在开始治疗的2～6个月出血，多为一过性，不需停药。

5 小结
水蛭素在USA的抗凝、辅助溶栓和介入治疗中均比肝素好，尤其对高危患者改善预后可能起关键作用。

但和肝素相比，水蛭素出血相对危险增加，其疗效和安全性的关系还没有得到明确，临床应用收到限制。

比伐卢定是目前唯一适用于PCI的DIT，其疗效和安全性优于肝素，但作为溶栓治疗的辅助用药，其安全性尚需进一步评价。

另外，在使用比伐卢定的情况下，GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的应用可以是非常规性的，在确保疗效的情况下，提高了安全性。

稀美加群的抗凝作用不比华法令差，而且使用方便，不需进行常规的实验室监测，极有可能取代华法令。

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