血清肿瘤标志物与甲状腺癌

血清肿瘤标志物与甲状腺癌

罗氏诊断

甲状腺癌是常见的头颈部恶性肿瘤和内分泌恶性肿瘤，起病隐匿，常以无痛性甲状腺结节为最初临床表现。常见的甲状腺癌可分为分化型甲状腺癌（DTC）、未分化型甲状腺癌、甲状腺髓样

癌（MTC）等。近年来，甲状腺癌已成为我国发病率快速上升的最常见恶性肿瘤之一，根据中国2013年肿瘤登记年报，甲状腺癌已经占到女性发病前十恶性肿瘤的第八位。

随着生物技术的发展，已发现不少与甲状腺癌发生、发展、转归相关的肿瘤标志物，如甲状腺球蛋白（Tg）、降钙素（Calcitonin）、半乳糖凝集素-3、细胞角蛋白-19、血管内皮生长因子、人骨髓内皮细胞标记物等。本文对高敏感Tg和Calcitonin在甲状腺癌诊疗中的应用做了新的阐述，同时介绍了欧洲对Calcitonin在甲状腺结节患者筛查方面的应用。并深入探讨甲状腺癌血清标记物，尤其是Tg与Calcitonin在甲状腺癌诊疗应用中的重要临床价值。

甲状腺球蛋白：指导分化型甲状腺癌术后评估和监测

90%以上甲状腺癌为分化型甲状腺癌（DTC），临床治疗方法通常包括手术切除、术后131I（碘131）治疗和TSH（促甲状腺激素）抑制治疗等。大约30%的DTC患者会出现复发或转移，其中2/3发生于术后的10年之内，少数病例的复发或转移发生在术后多年以后。因此，对于甲状腺癌

患者，需要终生随访。对已清除全部甲状腺（全切手术和131I清甲后）的DTC患者而言，体内

应当不再有Tg的来源；如果在血清中检测到Tg，往往提示DTC病灶残留或复发。因此，Tg是

一线指标，是DTC患者术后评估和监测的重要组成部分。

根据2012年美国国立综合癌症网络DTC诊治指南，建议DTC术后6个月和12个月进行随访，必查内容包括体格检查、Tg及其抗体（TgAb）测定。若无阳性发现，则以后每年复查一次；若

有异常发现、或初始评估肿瘤分期为T3/4、M1，还须考虑进行TSH刺激后的131I全身显像。根据复查情况（尤其是Tg水平）选择再次手术、持续TSH抑制或131I治疗。

那么，如何评估是否存在Tg呢？可以检测基础状态下的Tg，即服用甲状腺激素期间测定Tg的浓度。还可以检测 TSH刺激后的Tg，测定方法有两种：其一是停用甲状腺激素，另一种是应用重组TSH，这两种方法均是通过提高患者体内的TSH水平后进行Tg的测量。TSH刺激后的Tg测定值通常要高于服用甲状腺激素期间的基础状态Tg值。

南瑞士肿瘤研究所Luca Giovanella博士表示，Tg的测定方法必须高度敏感、结果可靠，必须通

过国际参考品进行校准，此外厂家还应当提供其Tg测定试剂的信息，要告诉实验室其检测限（LoD）是多少、定量限（LoQ）是多少、功能灵敏度（FS）是多少，以及其LoQ和FS是如何

定义的。不同的Tg检测方法，这些值是不一样的。应当基于特定的人群，建立相应的Tg参考范围，临床医生也应该仔细评估Tg的检测手段，这样才能更有利于甲状腺癌患者的临床随访。

当患者体内存在甲状腺球蛋白抗体（TgAb）时，TgAb可以与Tg结合，影响信号分子标记的抗体或者捕获抗体与Tg的结合，导致Tg检测结果偏低或者假阴性的发生。因此，在Tg测定的过程中，需排除TgAb的干扰。若使用传统的免疫放射法（IMA），部分Tg检测的阴性结果实为受TgAb干扰所致。因此，Tg必须通过高灵敏度的Tg免疫分析法来进行检测。同时，对于TgAb，每个临床实验室应当建立两个参考值：一个是基于无甲状腺疾病人群建立的参考值，用于诊断自身免疫性甲状腺疾病；另一个是检测方法的定量限（LoQ），用作监测DTC患者术后复发的正常上限。

Tg检测方法的改变，会使得同一个患者前后测定的Tg结果不同，从而影响到动态监测评估的准确性。血清Tg应通过经验证的免疫分析法进行测量，该免疫分析法须根据国际参考品（CRM 457）进行校准。当检测方法变化的时候，一定要对患者进行再评估，即在新的检测方法下重新评估，这样才有利于得到正确的患者动态监测结果。同样，TgAb检测方法的改变，也会影响到监测的动态评估。建议使用经国际参考品MRC 65/93进行标准化的定量免疫分析法来对血清TgAb进行检测。

此外，如果是出于术前良恶性诊断的目的，并不推荐在甲状腺切除术前对疑似或已确诊的DTC患者进行Tg及TgAb测定，但应把术前测定作为一种“体内”回收率测试，以评估Tg作为术后肿瘤标志物的可靠性。如果术前患者的Tg及TgAb是阴性的，那么这两个指标就不适合DTC患者术后的随访。

一项对DTC患者随访Tg的荟萃分析结果显示，在DTC患者的监测中，使用功能灵敏度＜

0.1ng/mL的高灵敏性Tg检测方法测定基础状态下的血清Tg有着极高的阴性预测值。Cláudia

C.D.Nakabashi等的研究结果也证明了这一点。因此，在TgAb阴性的前提下，基础高灵敏度血清Tg检测值低于检测方法功能灵敏度（＜0.1ng/mL）的患者可避免进行TSH刺激后Tg检测，当基础Tg水平高于功能灵敏度值时，则需要考虑TSH刺激后Tg检测。

Elecsys®TgII已经于2013年12月9日正式获得中国CFDA的批准。TgII的灵敏度较Tg更进一步提高，功能灵敏度达到0.09ng/mL。如上所述，使用功能灵敏度达到0.1ng/mL的检测方法，基础状态下的Tg检测可以部份替代TSH刺激后Tg检测。由于我国尚无人重组促甲状腺激素，因此TSH刺激需要患者停止服用甲状腺素，人为造成甲减，患者较为痛苦。使用Elecsys®TgII，则可以尽量减少TSH刺激后Tg检测，极大的减轻患者负担。

降钙素：甲状腺髓样癌诊断与随访的敏感指标

降钙素（Calcitonin）由甲状腺滤泡旁细胞（C细胞）分泌，与甲状旁腺分泌的甲状旁腺素起拮抗作用，以降低血清钙的浓度，其分泌受到血清钙浓度及胃泌素的调节。作为一种神经内分泌肿瘤，甲状腺髓样癌（MTC）与Calcitonin有密切的联系。Luca Giovanella博士认为，Calcitonin用

于甲状腺结节患者髓样癌的筛查，敏感性非常好，灵敏性要比超声和细针活检更高。同时他建议

在MTC术后随访过程中，每6个月测量一次基础Calcitonin和癌胚抗原（CEA），以测定倍增

时间。且每隔最短倍增时间的1/4或每年（以较短时间为准）随访一次基础Calcitonin，同时检

测CEA。若Calcitonin或CEA增加20-100%，建议进行颈部超声；如Calcitonin＞150pg/ml，则需进行全身转移的定位成像检查。

通过检测血清Calcitonin进行MTC筛查时，临床经常会遇到C细胞增生、非MTC甲状腺瘤和甲状腺肿大、肾功能衰竭等问题而干扰最终结果。要想增加临床准确度，专家给了以下建议：大于100pg/ml的基础或刺激后血清Calcitonin水平应被解读为疑似MTC，需进一步评估和治疗。一项利用血清Calcitonin和降钙素原（PCT）在甲状腺结节患者中筛查MTC的研究，对1236例血清Calcitonin大于10pg/ml的结节患者进行五肽胃泌素刺激试验，刺激后对Calcitonin和PCT

进行测量。经随访证实，对基础Calcitonin增高的甲状腺结节患者进行PCT测量，可显著提高Calcitonin诊断MTC的准确度。

一项回顾性多中心研究测定了接受细针穿刺活检（FNAB）患者的血清Calcitonin水平。为避免漏诊MTC，所有疑似患者都须进行FNAB穿测针冲洗液Calcitonin测量。研究证实，对大部分MTC患者而言，穿刺针冲洗液中的Calcitonin测量比细胞学检测灵敏性更高。此外另一项对839例MTC患者的检测同样证实，血清Calcitonin的MTC检出率比超声联合FNAB更为准确。

血清Calcitonin也必须通过经验证的免疫分析法进行测量，该免疫分析法须根据国际参考品（WHO 2nd IS 89/620）进行校准。使用不同化验法的结果可能有显著差异，因此强烈建议临床

甲状腺学科医生和实验室专家仔细评估Calcitonin测试的性能和临床表现，并从其本地的MTC

患者群总结结果分析的经验。