意义未明的单克隆免疫球蛋白血症的临床意义

巨球蛋白血症(WM)


该病的主要特点为老年发病，临床常见贫血、出血、 肝脾肿大和高黏滞综合征表现，而无骨质破坏；实验 室检查示血清单克隆IgM>10 g/L；骨髓中浆细胞样 淋巴细胞浸润。 2002年9月在希腊雅典召开的第二届国际WM研讨会上， 专家组建议将IgM血症分为4种临床类型：IgM-MGUS、 无症状WM(A-WM)，有症状WM(S-WM)和IgM相关疾 病(IgM—related disorders)。认为WM应“有骨髓被淋 巴浆细胞淋巴瘤浸润的明确证据，而无论血清IgM质量 浓度多少”；将有单克隆IgM血症但无骨髓被淋巴瘤浸 润的形态学证据者归为IgM-MGUS。
Perez· Persona E，et al. Blood．2007: 2586-2592．
鉴别诊断



无症状MM也称为冒烟型MM (smoldering multiple myeloma．SMM) 惰性MM (indolent multiple myeHma，IMM) 巨球蛋白血症(WM) 原发性淀粉样变性 继发性性淀粉样变性
Gmgan TM．WHO Classification of Tumours．IARC Press Lyon，2001：142—145．
鉴别诊断

SMM与MGUS主要根据血清M蛋白质量浓度和 骨髓浆细胞数进行鉴别：


SMM约占新诊断MM的15％。大多数SMM最终进展 至症状性MM，进展时间（TTP）约3-4年，大样本 研究显示进展风险为每年10％。 疾病进展的危险因子与血清M蛋白质量浓度和Ig类 型相关。血清M蛋白质量浓度≤30 g/L和IgG型，中 位TTP>4年；血清M蛋白质量浓度>30 g/L或IgA型， 中位TTP约2年。此外，MRI检查有骨损害者进展风 险明显增加。

Mayo Clinic危险分层
对于SMM的患者： (1)M蛋白浓度≥30 g/L； (2)FLC比值异常； (3)骨髓浆细胞≥10％。以上三条被认为是不利 的危险因素。 5年随访显示上述三条危险因素均具有的SMM 患者，其平均进展为MM的风险为76％；具有 两条或一条危险因素的SMM患者，其相应的风 险分别为51％、25％。
Gobbi PG，et al. Clin Cancer Res，2005：1786一1790．
武永清.Waldenstr6m’s巨球蛋白血症.张之南.血液病诊断及疗效标准.科学出版社，2007
原发性淀粉样变性


M蛋白和骨髓浆细胞百分比与MGUS一致，但 有原因不明的器官(舌、心脏、肝脏等)肿大、 肾病综合征、充血性心力衰竭、周围神经病变、 直立性低血压和腕管综合征等 临床表现系由轻链在器官和组织中沉积所致。 确诊需做活检(肾脏、牙龈、腹部脂肪、直肠 等受累部位)进行病理诊断。

MGUS的患病率，随着年龄的增加也在增长，50岁以上 的白种人中约为3.2％。 性别影响：在白种人中男性和女性的患病率分别为3.7 ％和2.9％，而在日本人中男性和女性的患病率分别为 2.8％和1.6％。 不同种族中差异：黑色人种的患病率(5.9一8.4％)明显 高于白色人种(3.0-3.6％)。 MGUS的患病率还受遗传因素影响。

临床治疗



在目前缺乏可靠的能够预测MGUS／SMM进展为MM的生物 标志物的情况下，临床危险分层模型的提出为临床上这两种 疾病的诊疗及管理起到了很好的指导作用。 对于MGUS患者，IMWG根据Mayo Clinic危险分层模型将其 分为“低危组”(三条危险因素均不具备)及“中危／高危 组”(具备一条以上危险因素)。 针对“低危MGUS患者”，指南建议其在确诊后6个月内行 血清蛋白电泳检查，如果病情稳定，可以每2-3年或者等出 现症状时再行血清蛋白电泳检查；针对“中危／高危MGUS 患者”指南建议其在最初诊断时即应该行骨髓穿刺及活组织 病理检查，以除外潜在的浆细胞恶性疾病。在确诊6个月内 患者应该定期复查血清蛋白电泳及全血细胞计数。如果病情 稳定，则可以改为每年复查1次。
International Myeloma Working Group. Br J Haematol，2003：749-757．
定义(2011年NCI及梅奥标准)


根据M蛋白的种类，将MGUS分为非IgM 型(IgC、IgA、IgD、IgE型)、IgM型及轻 链型。 分类的意义在于强调三种亚型具有各自 的中间阶段及进展特点，在形态学特点 及终末器官损害的表现上也存在差异。
意义未明的单克隆免疫球蛋白 血症的临床意义及鉴别诊断
东南大学肾脏病研究所
内容

定义 危险分层 诊断标准 鉴别诊断 临床治疗
背景


意义未明的单克隆免疫球蛋白病(monoclonal gammopathy of undetermined significance， MGUS)及无症状多发性骨髓瘤(MM)是临床上较 为特殊的两种疾病状态。 最早在1978年Kyle观察到具有单克隆蛋白的人 具有发展成MM、Waldenstrsm巨球蛋白血症、 轻链淀粉样变性或相关疾病的风险而将该病命 名为MGUS。
鉴别诊断(SMG)
2010年IMWG将SMM定义为： (1)血清单克隆蛋白(Isc)≥30 g/L和(或)骨 髓克隆性浆细胞≥10％； (2)缺乏由浆细胞增殖异常造成的终末器 官损害，如溶骨性改变、贫血、高钙血 症及肾功能不全。以上两条标准必须同 时满足。
惰性骨髓瘤(indolem myeloma，IMM)
鉴别诊断(SMM)



其与MGUS极为相似，也是一种发病早期无 症状的前期病变。 1980年，Kyle首先将满足MM的诊断标准但不 会发生进展的MM称为SMM（不正确的）。 2001年WHO诊断标准为：①血清M蛋白质量 浓度达到MM诊断标准。②骨髓中浆细胞10 ％-30％。③无溶骨性病变。④无骨髓瘤相关 症状。
继发性单克隆免疫球蛋白血症


转移癌亦可有溶骨性病变、中等量M蛋白， 骨髓浆细胞<10％； 自身免疫病; 慢性感染等伴发单克隆免疫球蛋白血症均有 其原发病特征，可资鉴别。
临床治疗
目前为止，没有任何治疗能够延长MGUS/无 症状MM的生存，因此除非是临床试验，对 无症状MM患者不建议给予预防性化疗
Landgren O，et al. Clin Cancer Res，2011：1243-1252．
定义(2011年NCI及梅奥标准)



(1)异常血清游离轻链 (FLC)比值(<0.26或 >1.65) (2)相应轻链水平升高(ҡ轻链水平升高同时 FLC比值>1.65或λ 轻链水平升高，同时 FLC比值<0.26) (3)免疫固定电泳无免疫球蛋白重链表达



流行病学(发展、演变)



MGUS患者具有进展为MM及其他相关恶性疾病的风险， 而MM一贯发生于MGUS之后。 最近美国的两项研究揭示了这两种疾病之间的关系。其 中一项研究对77469位健康成年人进行前瞻性调查，在 研究期内71名受试者进展为MM。对MM确诊前的血清样 本进行检测发现所有的MM患者在确诊前均具有MGUS状 态。 另一项回顾性研究证实30例MM患者中27例在确诊MM前 存在MGUS。而另外3例患者因可获得的血清标本距发病 较久远而无法确定是否在发病前存在单克隆免疫球蛋白。 至此有人认为所有的MM都具有MGUS阶段。
定义-2011年（举例）

在诊断IgM型MGUS时


其骨髓中应为淋巴浆细胞样细胞浸润<10％ 评估终末器官损害表现时应注重如贫血、伴 随的全身症状，高黏滞综合征以及由潜在淋 巴增殖异常造成的淋巴结及肝、脾肿大 不强调有无高钙血症、肾功能不全、贫血及 溶骨性改变(CRAB)
流行病学(年龄、性别、种族及遗传)
定义
(以下三条必须全部满足)
2010年国际骨髓瘤工作组(IMWG)制定的 MGUS诊断标准Ⅲ为： (1)血清单克隆蛋白<30 g/L； (2)骨髓中克隆性浆细胞<10％； (3)缺乏由浆细胞增殖异常造成的终末器 官损害，如高钙血症、肾功能不全、贫 血及溶骨性改变。
注：上述标准所列M蛋白IgG质量浓度<30 g/L，IgA应<20 g/L。此外，正常免疫球蛋白 不减少、浆细胞标记指数(PCL)<l％也被作为MGUS的诊断标准及与MM的鉴别要点。
西班牙危来自百度文库分层



强调应用多参数流式细胞仪对骨髓标本进行检测以区分 异常浆细胞和正常浆细胞分别占的比例。 异常浆细胞的特点包括：CD19缺失、CD45缺乏、CD38 表达降低，和(或)CD56过表达。 对于MGUS患者：(1)异常浆细胞数与骨髓浆细胞总数的 比值≥95％；(2)DNA非整倍体。 不具有以上两条危险因素、或具有一条、或具有两条危 险因素的患者，其5年内疾病发生进展的风险分别为2％、 10％和46％。对于SMM患者：(1)异常浆细胞数与骨髓浆 细胞总数的比值≥95％；(2)免疫麻痹，具体定义为1-2种 正常的免疫球蛋白低于正常下限。不具有以上两条危险 因素、或具有一条、或具有两条危险因素的患者，其5年 内疾病发生进展的风险分别为4％、46％和72％。



IMM比SMM的疾病进展更进一步，其 WHO诊断标准为： ①骨髓中浆细胞>30％或活检证实为浆细 胞。 ②血清M蛋白IgG<70 g/L或IgA<50 g/L。 ③溶骨性病变≤3处，无压缩性骨折。 ④血红蛋白、血钙和肌酐正常。 ⑤无反复感染。
Gmgan TM．WHO Classification of Tumours．IARC Press Lyon，2001：142—145．
Landgren O, et al．Blood，2009：5412-5417． Weiss BM， et al．Blood，2009:5418-5422．
危险分层

基于所有的MM都具有MGUS状态这一观 点，可以将MGUS、SMM及MM的关系理 解为同一疾病进展过程中的三个阶段。
鉴别SMM与MGUS的主要意义在于SMM 具有更高的进展为MM的危险性。
临床治疗



对于无症状MM患者，由于其进展为MM的风险 明显增高，骨髓穿刺及活组织病理检查均应作 为一线检查。在确诊及最初诊断无症状MM的 2-3个月内还应行实验室及临床相关检查。 如果结果稳定。在第一年内可以改为每4—6个 月复查； 如果病情持续稳定，评估间隔则可以延长到每 6-12个月复查；如果患者出现了病情进展的证 据，则应行骨骼x线检查。
SMM (smoldering multiple myeloma)，即冒烟型骨髓瘤

危险分层
Mayo Clinic的模型主要针对于血清蛋白异常。 对于MGUS患者： (1)非IgG型； (2)M蛋白浓度>15 g／L； (3)血清游离轻链(FLC)比值异常，以上三条被认为是不 利的危险因素。 在此危险分层中，20年的随访显示三条危险因素均具 有的MGUS患者，平均进展为MM的绝对风险为58％； 具有两条、一条或不具备上述危险因素的MGUS患者， 其相应的绝对风险分别为37％、2l％和5％。
Landgren O，et al. Clin Cancer Res，2011：1243-1252．
血清游离轻链（FLC）优点




1 血清游离轻链测定比普通M蛋白鉴定更敏感能更早的发现治疗 效果及疾病的复发； 2 在疾病复发早期，骨髓活检可能只有5%的浆细胞，X线和MRI 扫描无变化，而游离轻链浓度升高是肿瘤复发的明确证据； 3骨髓瘤化疗过程中，免疫固定电泳转阴性作为完全缓解的标准； 而血清游离轻链较比免疫固定电泳更能反映缓解的深度，因此在 2006年国际统一的疗效判断标准已将游离轻链作为骨髓瘤严格 完全缓解的标准之一。治疗后游离轻链阴性的骨髓瘤患者较免疫 固定电泳转阴性（但游离轻链阳性）有更长的生存期； 4. 血清游离轻链在IgD型、轻链型、无分泌型骨髓瘤和淀粉样变 性的诊治中有独特的、无可替代的价值；且可作为判断这些患者 肾功能的一项指标； 5. 血清游离轻链数值及其中κ/λ比值异常可作为判断良恶性浆细 胞病的重要标准