胃黏膜

胃泌素促胃粘膜细胞增生的机制
G ： G cell;
Pa： parietal cell; ECL ： enterochromaffin-like cell; P ： proliferating progenitor cell;
HB-EGF ： heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor;
低愈合质量 Poor QOUH 普通内镜 Ordinary Endoscopy 色素内镜 Dye-contrast Endoscopy 超声内镜 Endoscopic Ultrasonography 红色疤痕 结节型 粘膜肌层深部 有低回声区 高愈合质量Good QOUH 红色疤痕 平坦型 粘膜肌层深部 无低回声区 无区别
1984年12月 以施维舒®(Selbex®) 名上市
施维舒®增强胃粘膜防御因子作用更全面
增加HCO3抑制炎症反应
促进细胞增生 维持细胞周期
增加
粘液
诱导
抑制氧自由基
增加
前列腺素
增加粘膜血流
热休克蛋白
增加磷脂
抑制幽门螺杆菌
施维舒®直接增加粘液合成
胃腔
蛋白酶
高分子糖蛋白
蛋白酶
中、低分子糖蛋白
可溶 粘液层
抑制胃酸分泌 1、不影响基础状态 下的胃酸分泌。 2、胃粘膜损伤后内 源性NO合成增加并 抑制胃酸分泌，利 于损伤后的修复过 程。
感觉神经肽
降钙素基因相关肽（CGRP） 具有扩血管作用，参与胃粘膜保护性反射 速激肽A（NKA） 通过NK受体减轻乙醇所致的胃粘膜损伤， 但具体机制尚不清楚
幽门螺杆菌（HP）感染
胃粘膜保护因素 胃粘膜损伤因素
胃粘膜保护剂
铋剂
胶体枸橼酸铋（CBS） 果胶铋 复方铝酸铋
柱状细胞稳定剂
施维舒®
麦滋林-S
瑞巴派特（膜固思达） 惠加强(吉法酯) 甘草锌
铝及镁制剂
硫糖铝 铝碳酸镁(达喜) 磷酸铝
曲昔匹特
前列腺素衍生物
喜克溃 （米索前列醇）
其它：丙谷胺、呋喃唑酮、螺 佐呋酮等
理想胃粘膜保护剂所需特点
胃粘膜损伤的机制及治疗进展
南京大学医学院附属鼓楼医院消化科
邹晓平
发病机制
攻击因素
幽门螺杆菌感染 胃酸、胃蛋白酶 应激 NASID等药物 遗传因素 胃动力异常 吸烟、酒精 十二指肠胃反流
防御机制
粘膜/粘液屏障 血液供应 上皮细胞更新 前列腺素/NO 热休克蛋白(Hsp) 感觉神经肽 三叶肽（trefoil肽） 防御素（Defensin)
Tarnawski A,et al.Gut 1994, 35:895-904
单用PPI治疗QOUH低 胃粘膜保护剂提高QOUH

Tarnawski等研究：奥美拉唑治疗实验性胃溃疡，组织学和超微结构显示，愈 合带形成不佳，粘膜厚度比硫糖铝组减少约43％，腺体扩张明显，结缔组织 显著增加60％,提示愈合质量低。而硫糖铝组各项指标的恢复显著优于奥美拉 唑。
Chief of Gastroenterology Section, Department of Veterans Affairs Medical Center, Long Beach, Calif.; Chief of Division of Gastroenterology and Professor of Medicine, University of California, Irvine.
热休克蛋白(HSP)的生理作用
强应激 细胞死亡 获得抵抗 ＝ 顺应性细胞保护 正常细胞
弱应激
诱导热休克蛋白 强应激
诱导热休克蛋白
药 物
细胞无损害
Supervised by: S. Sato (1st Dept of Pathology, Sapporo Medical University)
HSP70的胃粘膜保护机制
Shay＆Sun平衡理论
黏液
粘膜 血流
HCO3—
无损伤
损伤
PG
细胞 更新
NSAIDs H. pylori
胃酸 胃蛋 白酶
吸烟、 酒精等
防御因子
攻击因子
胃粘液的生理作用

厚度：192±7μm 润滑和机械保护作用 抗H+逆流 防止自体消化 阻断致伤因子的损害，参与损伤后修复 抵抗Hp感染 调解消化功能
施维舒®结合胃粘液生成细胞
表面粘液细胞 颈粘液细胞
施维舒®结合点（ ）

通过吸收、分布而提高细胞内源性防御 直接增加粘膜表层粘液分泌（不仅增加粘液的量,还 改善粘液的质,特别是粘液中高分子糖蛋白和磷脂 含量） 施维舒® 具备理想 胃粘膜保护剂 促进细胞增殖和上皮修复作用（EGF，EGFR） 通过改善粘膜血流和促进内源性前列腺素合成而保护粘膜 便于与抑酸剂联合应用，不仅不影响分别疗效，还 可提高溃疡愈合质量，降低复发率
击因子的能力
细胞保护的分类
直接细胞保护（direct
cytoprotection）
如前列腺素的作用
适应性细胞保护（adaptive
cytoprotection）
如热休克蛋白的作用
施维舒®同时具有直接细胞保护和适应性细胞保护的
作用
化学结构
通用名：替普瑞酮 （萜烯类衍生物） 分子式：C23H38O 分子量：330.55
患者1（高愈合质量） 普通内镜：愈合期溃疡，红色疤痕
患者2（低愈合质量） 普通内镜：愈合期溃疡，红色疤痕
Ref: Nebiki H, et al. J Gastroenterol Hepatol. 1997,12(2):109-14
Poor QOUH vs Good QOUH： 色素内镜可鉴别
患者1（高愈合质量） 色素内镜：平坦型
HSP70抑制应激诱导的胃粘膜细胞凋亡
一氧化氮（NO）



维持胃粘膜上皮的完整性，与PG、感觉神经肽具有 协同作用 增加胃粘膜血流量 增强粘液-碳酸氢盐屏障 增强粘膜损伤后修复、重建 稳定肥大细胞，防止其脱颗粒释放炎性介质以阻断 其对中性粒细胞的趋化作用 对抗氧自由基
一氧化氮（NO）
胃粘膜上皮细胞的防御功能
胃粘膜血流(MBF)的保护作用
运输氧、养分、胃肠激素以维持胃粘 膜结构、功能和更新 促粘液生成和分泌以维持胃粘膜屏障 的完整性 清除代谢废物和返流的H+、维持HCO 的分泌以保持胃粘膜局部中性环境

胃粘膜细胞再生
维持胃粘膜的完整性 胃粘膜生理性更新 胃粘膜损伤后修复 受多种因子的调节 胃泌素 表皮生长因子（EGF) 转化生长因子α（TGFα)
粘液 凝胶层
增加凝胶层厚度
粘膜
施维舒®促进胃粘液分泌 （组织形态学）
对照组(n=20) 施维舒组 (n=5)
粘液凝胶层厚度 平均：54.8mm
粘液凝胶层厚度 平均： 123.5mm
* 对象：需要胃切除患者 * 剂量：使用施维舒3天， 150 mg/天
T. Katsuyama et al: Topics in pathology of gastric mucosa lesions. Medical Tribune, 18 (1992)
Scand J Gastroenterol 1995,210 suppl:9-14

Tsukamoto等研究: 兰索拉唑治疗胃溃疡患者，超声内镜显示溃疡愈合质量 低。
J Clin Gastroenterol , 1995;20 Suppl 2:S40-3
达到S2期愈合，溃疡更少复发
（％） 100 S2 期后开始维持治疗（n=74）
通过诱导细胞因子表达促发炎症 反应 促进胃粘膜上皮细胞凋亡 促进胃粘膜上皮细胞异型增生， 最终导致胃癌

NSAID 作用机理
• 抑制COX-1和 COX-2 • 抑制前列腺素合 成 • 其他机制
内皮素（ET）



在各种急性胃粘膜损伤模型中均出现 血浆或胃粘膜组织局部内皮素水平升 高 局部血管或粘膜下应用内皮素可致胃 粘膜损伤 应用内皮素抗体及其受体拮抗剂或干 扰内皮素合成可减轻应激所致的胃粘 膜损伤
累
80
积
不 复 发 率
20
40 S1 期后开始维持治疗（(n=190） 36月的复发率为64.3% 60 36月的复发率为33.3%
0 0
3
6
9
12
18
24
30
观察期
Biblioteka Baidu
36 (月)
T. Katoh et al: Medical Tribune, 5 November 1992 issue
胃粘膜保护策略

的所有要求


诱导热休克蛋白，维持粘膜细胞自身稳定，减少凋亡
不影响胃内PH环境，同时也不受改变的胃环境影响 抑制炎症反应

抑制HP
细胞保护的概念
维持上消化道粘膜上皮细胞的形态和功能的正常过
程
只有局部生理功能好转是不够的，必须有细胞代谢
的改善
是一种维持细胞稳态的机制，增强细胞抵抗有害攻
QOUH是影响复发的病理学基础

溃疡常规治疗后，虽然在内镜检查下愈合，但却往往存在 组织学和超微结构的显著异常：表现为粘膜层变薄，大量 无功能的结缔组织充填，腺体减少，胃腺扩张、排列紊乱 。对攻击因子的防御能力低下，易复发。1

“溃疡愈合质量”的概念：溃疡的愈合不仅需要大体上的 愈合，还要恢复其正常的组织学结构和功能。2
ET的胃粘膜损伤机制



降低胃粘膜血流 1、收缩血管 2、增加渗出并减少循环血量 影响胃壁平滑肌收缩，导致胃运动增 强、胃内压增加 促进胃酸分泌
溃疡复发
依赖于细胞因子和炎症反应的持续作用
目前消化性溃疡的愈合率很高 复发问题仍未完全解决
溃疡愈合率 （4－8周） 80％1 >90％1 >90％1 溃疡复发率 （1年内） 40~80％2 40~80％2 27％3
消化性溃疡认识的第3次飞跃 －Quality of Ulcer Healing
1990年
夏威夷国际消化病大会 美国加利福尼亚大学 Tarnawski教授首先提出： “Quality Of Ulcer Healing， QOUH ”
－溃疡愈合质量的概念
Dr. Andrzej S. Tarnawski
Ref: Nebiki H, et al. J Gastroenterol Hepatol. 1997,12(2):109-14
Poor QOUH vs Good QOUH： 病理组织学检测
高愈合质量： 溃疡疤痕厚，粘膜腺体结构 佳，腺体间结缔组织少
低愈合质量： 溃疡疤痕薄，粘膜腺体少且 结构紊乱，腺体间大量结缔 组织
患者1（低愈合质量） 色素内镜：结节型
Ref: Nebiki H, et al. J Gastroenterol Hepatol. 1997,12(2):109-14
Poor QOUH vs Good QOUH： 超声内镜可鉴别
患者1（高愈合质量） 超声内镜：粘膜肌层深部无低回声区
患者2（低愈合质量） 超声内镜：粘膜肌层深部有低回声区
1. Tarnawski A, et al. J Clin Gastroenterol, 1990,12(suppl 1):S139-47 2. Tarnawski A, et al. J Clin Gastroenterol, 1991,13(suppl 1):S42-7
Poor QOUH vs Good QOUH
AR ： amphiregulin.
热休克蛋白（HSPs）的适应性保护作用

一系列具有多种功能的细胞保护蛋白 通常因环境情况改变（如热损伤、缺血、细菌、组
织损伤等）而被诱导

提高粘膜细胞的防御能力和预防胃粘膜损伤
◆ 增强细胞对损伤的耐受性，维持正常代谢功能
◆ ◆ ◆
分子伴侣作用， 激活细胞免疫 抗细胞凋亡，提高细胞生存率 减轻过氧化和炎症性损伤
病理组织学 Histology
显著异常： 疤痕薄，腺体少， 结构紊乱，大量结 缔组织充填 复发率高
接近正常： 疤痕厚，粘膜腺 体结构佳，结缔 组织少 复发率低
可鉴别
复发
Ref: Nebiki H, et al. J Gastroenterol Hepatol. 1997,12(2):109-14
Poor QOUH vs Good QOUH： 普通内镜无区别
H2受体拮抗剂 PPI + Hp根除
消化性溃疡的复发往往仍在原来部位4
1.李兆申,许国铭等.胃粘膜损伤与保护—基础与临床，P7 2.Szabo S, et al. J Physiol Paris,2000,94(2):77-81 3.Coghlan JE, et al. Lancet ,1987, 2: 1109 4.李益农等。中华内科杂志，1995，34（4）：274－6