高免疫原性T细胞抗原表位预测方法的研究

高免疫原性T细胞抗原表位预测方法的研究T细胞抗原表位是T细胞抗原上具有特殊功能的肽段,能够特异性地被T细胞识别,从而激起T细胞免疫应答。因此,研究T细胞抗原表位不仅有助于了解传染性疾病、自身免疫性疾病、过敏反应以及肿瘤等疾病的免疫应答机理,而且对计算机辅助疫苗设计起到推动作用。生物信息技术的迅猛发展为研究T细胞抗原表位提供了有效途径。针对目前T细胞抗原表位的研究现状,本文选择了其中的几个热点问题进行了研究。

主要工作如下：(1)结合序列信息和结构信息预测抗原表位是抗原表位预测工作的发展方向。HLA-A2分子是人群中普遍存在的一种MHCI类分子,选择HLA-A2结合的抗原肽作为研究对象,对抗原肽的氨基酸理化性质以及其与MHC结合时的能量项进行了挖掘。为了避免使用的特征存在冗余,影响到分类的效率和性能,利用最大相关最小冗余(MRMR)的方法对特征进行了筛选,最终筛选出了50个具有较高辨识能力的特征,构建了一个针对HLA-A2类分子抗原肽的预测方法。预测结果表明筛选出的特征能够有效地识别HLA-A2类分子结合的抗原肽。

(2)I-Ag7分子和HLA-DQ8分子是小鼠和人类体内与Ⅰ型糖尿病有关的MHC Ⅱ类分子。为预测这两类MHC分子限制性抗原表位,开发了GPS-MBA软件包。将吉布斯取样算法进行了改进,获得了抗原表位的核心序列,又使用GPS算法对这些核心序列进行打分,构建出预测模型。经过了全面的评测和比较,发现GPS-MBA 的性能要优于同类型软件。

使用此软件可以预测出大量潜在的Ⅰ-Ag7和HLA-DQ8抗原表位。另外,设计了Ⅰ型糖尿病的抗原表位数据库(TEDB),其中包含了所有的经过实验验证或预测出的与Ⅰ型糖尿病有关的抗原表位。(3)为了验证阴性选择假说、研究抗原表位的免疫原性,分别针对人类和小鼠两个宿主,分析了外源T细胞抗原表位和非抗原表位肽段与宿主蛋白质序列之间的相似性。利用序列比对的方法,发现仅仅有极少量抗原表位与宿主蛋白质序列相似,这个数量低于非抗原表位肽段与宿主蛋白质序列相似的数量。

这个结果表明,外源T细胞抗原表位与宿主蛋白质序列相似性低,提示了使用与宿主蛋白质序列相似性低的抗原表位做疫苗可以有助于降低交叉免疫反应的概率、增强疫苗免疫原性、触发抗原特异性免疫应答。(4)为了进一步开发蛋

白酶体酶切位点预测软件,以便提高预测抗原表位的准确度,开展了对现有预测软件的评估共作。日前已经有多种方法和软件对蛋白酶体酶切位点进行预测,比较常用的软件有PAProC、MAPPP与NetChop。使用统一的数据集对这三个软件进行性能评测,结果表明NetChop软件与另两个软件相比性能更好。