【资料】诺氟沙星制药工艺大全汇编

• 在哌嗪缩合时加入硼化物可使缩合收率 提高到90%以上。
合成路线三： 3-氯-4-氟苯胺与原甲酸三乙酯和
乙酰乙酸乙酯（三乙）反应
分析：此法使用乙酰乙酸乙酯三乙降低了成
本，减少了能耗。
二、先合成或引入哌嗪基再合成喹诺酮 酸
1、以2-氟苯胺为原料合成 合成路线图如下：
2、以3-氨基-4-氟硝基苯为原料合成 合成路线图如下：
诺氟沙星制药工艺大全
结构分析：
• 诺氟沙星结构中1位 和7位的C-N键是切 断的首选，乙基和哌 嗪基可以在成环之后 引入。
• 按成环时是否已引入 哌嗪基，诺氟沙星的 合成路线可分为两种：
1. 先合成喹诺酮酸再引入哌嗪基的路线 2. 先合成或引入哌嗪基再合成喹诺酮酸的合成
路线
一、先合成喹诺酮酸再引入哌嗪基
3、以2-氯-4-氨基-5-氟苯甲酸乙酯为原料 合成 合成路线图如下：
以上先引入哌嗪环的方法一般收率较低， 还处在实验室研究阶段！
现状：
• 目前,国内外通常以3-氯-4-氟苯胺 为起始原料,与原甲酸三乙酯、丙 二酸二乙酯环合后经乙基化、水解、 哌嗪缩合、精制等步骤最终制得诺 氟沙星。（路线二）
• 也有以3-氯-4-氟苯胺和2-乙氧亚 甲基丙二酸二乙酯(EMME)直接作为 起始原料制得中间体3-氯-4-氟苯 胺基甲叉基丙二酸二乙酯 （路线一）
• 环合反应温度高 • 哌嗪缩合收率较低，生成氯哌酸副
产物
合成路线二： 3-氯-4-氟苯胺与原甲酸三乙酯反应
分析：此法避免了使用EMME，但也有一些副产物，
用于合成喹诺酮酸酯收率较低，质量较差。而且环 合时需要250~260℃的高温，能耗较大。
改进：
• 目前生产上多采用酯与硼化物制成螯合 物,再哌嗪化,因4-羧基氧原子的P电子 向硼原子空轨道上转移,使它的负电效 应增大,从而大大活化了7-位氯原子, 提高了取代反应的化学区域专一性。
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• 以3-氯-4-氟苯胺为原料
合成路线一：3-氯-4-氟苯胺与2-乙ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ亚甲基丙二酸二乙酯
(EMME, diethyl 2-(ethoxymethylene) malonate)反应， 再经Gould Jacobs反应合成喹诺酮酸酯。
优点：
• 原料易得 • 收率较高 • 成本较低
缺点：
• 反应原料EMME沸点较高, 需高温 真空蒸馏才能得到。