制剂研究

• （8）对含蛋白质、氨基酸类药物的影响
• 蛋白质煮沸要变性，某些氨基酸遇热不稳定。如雷丸、 天花粉、蜂蜜等生用为宜。
• 而有些蛋白质为有毒成分，如扁豆，需加热煮沸降低其 毒性。
• 有些蛋白质加热后，能产生新的物质而起到治疗作用， 如大豆、黑豆经干馏后会产生的吡啶类衍生物具抗真菌、 抗过敏和镇痉作用。
• 如含易水解、易氧化、易聚合、易产生沉淀的药物，均 不能制成口服液。
• （三）根据处方规定的日服剂量
• 一般做成片剂和胶囊剂的中药，日服处方量不能超过30 g。
• 而一些日服处方量在60g左右的，宜制成颗粒剂、丸剂、 口服液等。
• （四）根据工厂技术水平和生产条件 • 药物是用来治病救人的，其质量要求相当严格。剂型不
• （三）试验操作应规范化
• 试验目的是要取得数据，而准确的数据来自规范的实验 方法与操作。
二、药材的净选与炮制 • （一）净选 • 通过捡选、淘洗等工序除去非药用成分和杂质。
• （二）炮制加工对药物成分及疗效的影响 • 1、炮制对药物理化性质的影响 • （1）对生物碱类药物的影响 • 炮制辅料常用醋、黄酒或白酒。 • 醋为弱酸，可使生物碱成盐，易被水煎煮出来，提高疗
丸的前身是复方丹参片，而滴丸剂的价格是片剂的4 倍 左右，由此可见制剂所带来的巨大经济利益。
二、制剂研究的特点
必须以中医药理 论为指导
研究对象主要是中 药复方。其成分复 杂、作用多向，又
不完全清楚
三、制剂研究的要求
• 1、有浓厚的中医药学特色：原料、组方、制剂工艺、 质量标准、药效学、临床试验及产品的标签、包装、说 明书等。
一、工艺条件研究的原则 • （一）研究工作要有系统性 • 工艺研究一定要全面系统地进行，才能找到最佳工艺条
件，新形成的工艺方具有科学性、合理性和可行性。所 谓系统研究包括三个方面： • 1、要按工艺路线确定的顺序，依先后次序逐一进行， 不可遗漏，也不可颠倒。 • 2、要对每个环节的主要影响因素进行全面研究。 • 3、对每个影响因素要进行三个水平或更多水平的比较 研究。通过试验取得数据，将数据进行统计学处理找出 好的因素和水平。
同，所采取工艺路线及条件，所用设备和所处生产环境 皆不相同。 • 中药注射剂的制备： • 1、有效成分提取纯化 • 2、将提取物配成含量合格而稳定的溶液 • 3、制备过程中切忌被污染
• 综上所述，中药剂型的选择应以临床需要、药物性质、 用药对象和剂量、生产技术和条件等为依据，通过文献 研究 和预试验予以确定。
• 慢性病用药宜和缓、持久，常用丸剂、片剂、内服膏 剂等长效制剂；
• 某些腔道疾病，如痔疮、阴道炎等可以用栓剂、酊剂 局部给药。
• （二）根据药物有效成分的性质 • 中药制剂多由复方组成，而单味中药又含多种成分，使
得复方成分更为复杂。各成分性质，如溶解性、化学稳 定性、在体内运转过程及其吸收、代谢、分布、排泄情 况均不同，而制剂剂型对上述性质有直接影响。因此不 同处方、不同药物、不同有效成分应各自做成适宜的剂 型。
• （二）试验研究用原材料要保持一致性 • 系统试验要求被研究对象——中药材原料质量一致。要原料保持稳
定，应强调以下几个方面的问题： • 1、基原品种 • 2、药用部位 • 3、产地 • 4、采收季节 • 5、加工 • 6、规格等级 • 7、主要有效成分含量 • 因此一般情况下供筛选研究的中药材最好一次卖齐，分次使用较好。
一、制剂研究的重要性
• 1、制剂是联结中医和中药的桥梁 • 制剂加工是将有效的方药变成具有特殊形态和内涵的药
品供临床使用，实现医生临床治病的目的，所以说中药 制剂是联结中医和中药的桥梁。制剂弥补了过去单纯利 用处方配伍或药物炮制在中药用药定向、用药量过大、 无法控制药物释放速度及释放量等方面的缺点，实现临 床应用的目的。
• (二)剂型对中药制剂有效成分的溶出和吸收的影响 • 1、各机型在体内转运过程及血药浓度与时间关系明
显不同。如口服药物服用后有首过效应会被代谢一部 分；而静脉注射药物则直接进入血液。
• 2、剂型不同则各药的起效时间、达峰时间、作用强 度也随之各异。
• 从给药途径来说，吸收速度、起效时间等一般按照下 列顺序由快到慢：
• 2、制剂研究是中药新制剂的基础和目的 • 制剂是中药新制剂研究的终端，它所提供的样品来完成
新药研究中药效学、毒理学、临床研究。
• 3、制剂研究是新产品的来源 • 研究的目的和研究的结果都是制剂。大家学过中药制剂
应该都很清楚，中药新制剂也属于中药新药范畴。
• 4、制剂研究是产生经济效益的保证 • 靠制剂在市场上产生经济效益。大家熟悉的复方丹参滴
• 2、炮制对药物性味的影响
• 采用炮制方法对药物固有性味进行调节，以“制其太 过，扶其不足”。通过不同的辅料炮制使某些得以加强 或抑制，传统上称之为“甲之所损，乙之所得”，表明 性味变化可以影响药物的某些作用，它是直接为临床灵 活用药服务的。
三、工艺条件筛选
（一）原料处理工艺条件筛选 • 原料处理工艺条件的筛选包括粉碎、提取、除杂、浓缩
• 3、消耗少、成本低
• 大生产成本除原辅料外，还包括包装材料、燃料、工资、 设备折旧费等。各种费用分摊到每个药品上的数目很小， 但每天生产的药物成千上万，这个数目就相当可观了。 减少不必要的一步工艺、少用10G辅料或将乙醇重复使 用一次都会减少大量成本，从而获得好的利润。
第四节 工艺条件的筛选
贵阳中医学院
中药新药制剂工艺的研究
目录
一 概述 二 剂型筛选 三 工艺路线的选择 四 工艺条件的筛选 五 中试
第一节 概述
中药制备工艺研究
中药制备工艺研究应以中医药理论为指导， 对方剂中药物进行方药分析，应用现代科学技 术和方法进行剂型选择、工艺路线设计、工艺 技术条件筛选和中试等系列研究，并对研究资 料进行整理和总结，使制备工艺做到科学、合 理、先进、可行，使研制的新药达到安全、有 效、可路线选择的意义 • 制剂的工艺路线是以保证实现处方的功能主治为目的，
紧紧围绕功能主治的要求，对药物的处理原则、方法 和程序所做的最基本的规定。
二、工艺路线选择的依据 制剂的作用能否与原方保持一致，关键在于中间体的 质量，也就是说提取物是影响制剂质量的关键。制备 的提取物质量好坏与其工艺路线直接相关。
例如：中药雷丸
• 不适宜做成口服液的药物
• 难溶性药物 • 如石膏、寒水石、滑石、磁石等 • 由于此类药物难溶于水，不宜达到口服液的澄清度及疗
效要求。
• 含挥发油较多的药物 • 防风、薄荷、川芎、细辛等 • 挥发油难溶于水，需要加入大量增溶剂；而且挥发油多
气味较差，又要增加矫味剂和防腐剂；再加上挥发油对 光敏感，难保证制剂的稳定性。
低含量。因此水制时应尽量少跑多润，防止有机酸流失。 • 有机酸可因加热被破坏，如山楂炒炭后，有机酸被破坏
约68%，降低了其刺激性。
• （6）对含油脂类药物的影响 • 油脂类药物通常都有润肠通便的作用。但有些油脂有毒，
如千金子、巴豆等需要去油制爽降低其毒性。
• （7）对含树脂类药物的影响
• 树脂是一类组成极其复杂的混合物。在医药上常作防腐、 消炎、镇静、止血活血剂。部分树脂有毒，如牵牛子， 一般需加热破坏其树脂成分。而树脂能溶于乙醇，故有 疗效的树脂类药物一般制成酒剂增强其疗效。
• 含特殊臭味的方药 • 阿魏、巴豆等 • 这些药物虽然能适量溶于水，但若制成口服液，气味极
差，病人难以接受。
• 苦味重的方药 • 如黄连、黄柏、黄芩、大黄等 • 苦味极重，难以矫正
• 含油脂较多的方药 • 如火麻仁、苦杏仁等 • 大量油脂无法分散在口服液中，如弃掉则影响疗效，如
乳化则成乳化剂。
• 有效成分在水中不稳定的方药
（二）剂型需要
• 1、颗粒剂、片剂、胶囊剂等固体制剂
• 这些制剂为成型常需要使用填充剂，但有时为节省原 料和保存药效，可将方中部分药材打成极细粉或微粉 代替淀粉作填充剂。如四君子颗粒 ：
• 2、口服液 • 口服液有澄清度的要求，所以供配液用的中间体须是提
取物，不能有植物、动物类的原药材的粉末
• 3、注射液 • 中药注射液一般要求方药的每味药单独提取，提取物最
作用。
• （4）对含鞣质类药物的影响
• 鞣质是一种复杂的多元酚类化合物，医疗上常用做收敛 剂，用于止血、止泻、烧伤等。
• 鞣质一般不受高温影响。如大黄一般用酒炒、酒蒸的方 法除去致泻的蒽苷，而鞣质的变化不大，从而增强了大 黄的收敛止泻作用。所以酒制的大黄有缓和的泻下作用。
• （5）对含有机酸类药物的影响 • 低分子有机酸大多能溶于水，因而在水中长期浸泡会降
与干燥等工艺的筛选 • 1、粉碎：应考察粉碎本品药物时最适宜的粉碎方法和
粉碎度，并用三批样品考察其收粉率。
• 2、提取 • 2.1 溶媒选择 • 2.1.1 选择依据 • ①被提取的主要有效成分及其性质。
• ②过去的用药经验：
• 如一般生物碱、苷、黄酮之类在水中溶解度不大，宜用 乙醇提取，但如果以前作医院药剂时一直用水煎临床疗 效好，质检时鉴别、含量都符合要求，则研究时尽量考 虑稀醇或水。
好做成干燥品并制订出可控性的完整的质量标准，再以 此半成品作二次投料配制注射液。
（三）新药类别的需求
• 六类中药新药强调复方的综合疗效，主要利用全方药 物有效成分的富集物，只要有疗效，无明显毒副作用 即可。一般采取全方提起。
• 五类新药的提取路线，单味药肯定是直接选择有效成 分进行提取。而对复方的提取，首先要比较合提与分 提合用在疗效、毒副作用方面有无差别，并参考成型 工艺需要，最后择优选择复方的提起路线。
效。 • 而酒类为稀醇，是一种优良的溶剂，生物碱及其盐类均
能溶解。
• （2）对含苷类药物的影响 • 含苷类药物通常同时含有相应专一的分解酶，所以常用
烘、晒、炒等方法破坏酶的活性，从而保证药物疗效
• （3）对含挥发油类药物的影响 • 挥发油为有效成分时，应少加热或不用火制法，以免破
坏挥发油而影响疗效。 • 但某些药物需要经炮制以减少或除去挥发油，减少其副
• 静脉>吸入>皮下>直肠或舌下>口服>皮肤
• 二、剂型选择的原则和依据（通过文献研究及预试验 予以确定，尽可能选用新剂型，以达到三小、三效、 五方便的目的)。
• （一）、根据医疗防治的需要
• 由于病有缓急，证有表里，人有老幼，因此对于剂型 的要求亦各不相同。
• 如急症用药宜速，可采用汤剂、气雾剂、注射剂等；
• 2、有时代特色：即多使用新剂型、新工艺、新技术、 新辅料和新设备。
• 3、有明显的社会效益和经济效益
四、制剂研究的程序
处方筛选
剂型筛选
处方筛选
中试
包装设计
第二节 剂型筛选
一、剂型与药物疗效的关系 • （一）剂型对中药制剂稳定性的影响 • 药物剂型不同，其稳定性有显著差异。因此，中药新
药稳定性试验要求是按剂型定的，不同剂型起稳定性 考核项目不同。 • 注射剂：一年半时间里在正常室温下存放样品的性状、 澄明度、PH值、无菌、热源、溶血、刺激性、含量测 定 • 片剂：2年时间里在正常室温条件下存放样品的性状、 鉴别、软化点
• 一类新药复方的有效成分，是指全方共提过程中产生 的新的有效成分，经提取、分离出来配制的新制剂。
（四）生产可行性几成本核算的需要
• 1、具生产可行性
• 工艺路线越单纯、简单，无交叉，其大生产可行性越 大。如当归补血口服液。方中药物为党归、黄芪。有 两条工艺路线选择
2、具操作性、安全性大
制订工艺路线必须与工厂生产条件紧密结合，要把生产 中各环节的时间情况考虑进去，如果工艺路线脱离实际， 轻则操作困难，浪费工时，重则会导致安全事故。如清 热解毒口服液中黄芩不宜冷下，故其工艺规定为：
• 如在某方药中重用了附片，而附片中成分为去甲乌药碱， 乌头碱等双脂型生物界为其有毒成分，应较长时间在水 里加热使之降解，以降低或消除毒性，故一般将附片先 煎至无麻味。若在制订工艺路线时其确定为全方共煎， 结果会导致提取物毒性大，制剂十分不安全。
• 又如某治疗肝炎的方药中重用了夏枯草，其所含齐墩果 酸属有效成分。齐墩果酸为三萜类化合物，难溶于水， 易溶于醇。所以，一般用70%~80%的乙醇回流提取。 若工艺路线规定为将夏枯草与其他药物用水共煎，则该 成分难于兼出，制剂无法进行齐墩果酸的含量测定。