心脏的临床应用解剖(9)进展

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Jin lixin
心脏的临床应用解剖学
第二节
心脏间质与疾病
20世纪 年代以来逐渐受到重视 世纪80年代以来逐渐受到重视 世纪 1981年Borg和Canlfied首先提出心脏胶原网络（cardiac 首先提出心脏胶原网络（ 年 和 首先提出心脏胶原网络 collagen network，CCN）的概念。 ， ）的概念。 包绕心肌细胞的胶原纤维囊 连于相邻心肌细胞之间的胶原支架，直径120~150nm 连于相邻心肌细胞之间的胶原支架，直径 连于相邻心肌细胞和毛细血管之间的胶原支架
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三、缝隙连接蛋白在心脏的分布 缝隙连接蛋白在心脏的分布
Cxs多分布于 处，存在于闰盘（ID）的特殊部位。 多分布于GJ处 存在于闰盘（ ）的特殊部位。 多分布于 Cxs在心肌细胞中普遍存在、分布。 在心肌细胞中普遍存在、 在心肌细胞中普遍存在 分布。 Cx40一般分布于心房肌，在房室传导系统中呈阶梯样递增分布， 一般分布于心房肌， 一般分布于心房肌 在房室传导系统中呈阶梯样递增分布， 纤维中大量表达 在Purkinje纤维中大量表达 纤维 在心内膜和冠状动脉内膜少量表达。 在心内膜和冠状动脉内膜少量表达。 Cx43在心房肌和心室肌、房间隔、室间隔中表达 在心房肌和心室肌、房间隔、 在心房肌和心室肌 Cx45主要在房室结和窦房结中表达 主要在房室结和窦房结中表达 Cx43分布随年龄增长逐渐向细胞末端集中，呈有序的极化分布。 分布随年龄增长逐渐向细胞末端集中， 分布随年龄增长逐渐向细胞末端集中 呈有序的极化分布。
一、缝隙连接（gap junction 缝隙连接（ GJ） ） 动物体内多种细胞之间广泛存在的细胞连接方式。 动物体内多种细胞之间广泛存在的细胞连接方式。除成熟的骨骼肌 细胞及循环系统中的血细胞之间没有此种连接外， 细胞及循环系统中的血细胞之间没有此种连接外，包括培养细胞中都存 在缝隙连接。 在缝隙连接。
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二、连接蛋白（connexin Cx） 连接蛋白（ ）
不同的种属和组织内，其连接蛋白（ ）的氨基酸数目和分子量均不相同。 不同的种属和组织内，其连接蛋白（Cx）的氨基酸数目和分子量均不相同。 目前已知连接蛋白（ ）由多基因家族编码的一类膜蛋白组成。 目前已知连接蛋白（Cx）由多基因家族编码的一类膜蛋白组成。 已经确定的Cx序列有 种 分子量为26~56kD。 Cx32、 Cx40、 Cx43、 已经确定的 序列有16种，分子量为 序列有 。 、 、 、 Cx45是根据分子量命名的。 是根据分子量命名的。 是根据分子量命名的 连接蛋白（ ）所组成的离子通道属于闸门性离子通道。 连接蛋白（Cx）所组成的离子通道属于闸门性离子通道。离子通过的能力 依赖于Cx的类型和分子的电荷 的类型和分子的电荷。 依赖于 的类型和分子的电荷。 缝隙连接的传导系数由跨膜连接通道的电压、 、 的磷酸化状态、 缝隙连接的传导系数由跨膜连接通道的电压、H+、Ca+、Cx的磷酸化状态、 、 的磷酸化状态 细胞外脂肪等成分所调节。 细胞外脂肪等成分所调节。 在哺乳动物心脏内的表达和分布情况受多种因素的影响（ 各Cxs在哺乳动物心脏内的表达和分布情况受多种因素的影响（种属、年 在哺乳动物心脏内的表达和分布情况受多种因素的影响 种属、 发育时期、生理和病理状态、细胞组织类型等） 龄、发育时期、生理和病理状态、细胞组织类型等）
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1.血管紧张素 血管紧张素II 血管紧张素 促进胶原合成， 促进胶原合成，抑制胶原水解酶活性 2.转化生长因子（TGF-1） 转化生长因子（ 转化生长因子 ） 增加I型和 型胶原 型胶原mRNA的转录 增加 型和 III型胶原 的转录 抑制基质金属蛋白酶（ 抑制基质金属蛋白酶（MMP）的合成 ） 3.醛固酮 醛固酮 促进胶原合成， 促进胶原合成， 4.内皮素 内皮素 对胶原合成和降解均有调节作用 5.白介素 白介素-1 白介素 由巨嗜细胞受刺激释放，刺激I型前胶原蛋白的合成和积累 由巨嗜细胞受刺激释放，刺激 型前胶原蛋白的合成和积累 6.肿瘤坏死因子（TNF） 肿瘤坏死因子（ 肿瘤坏死因子 ） 显著诱导I型胶原 型胶原mRNA的表达。 的表达。 显著诱导 型胶原 的表达
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一、心脏间质的组成 包括：主要是I型和 型胶原 包括：主要是 型和 III型胶原 少量IV型 型和VI型胶原 少量 型、V型和 型胶原 型和 少量弹性蛋白 间质细胞包括：成纤维细胞、外膜细胞、瓣膜间质细胞、 间质细胞包括：成纤维细胞、外膜细胞、瓣膜间质细胞、 巨嗜细胞等 二、心脏胶原网络与细胞因子 胶原动态更新，心脏每天有5%新合成的胶原 新合成的胶原， 胶原动态更新，心脏每天有 新合成的胶原， 新合成的胶原中约有60%在成纤维细胞内被溶酶体和内质 新合成的胶原中约有 在成纤维细胞内被溶酶体和内质 网降解。 网降解。 胶原在细胞外的降解是由成纤维细胞分泌的各种中性蛋白 包括胶原酶）介导的——如基质金属蛋白酶 酶（包括胶原酶）介导的 如基质金属蛋白酶 （MMP）。 ）。
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三、缝隙连接的功能 缝隙连接的功能
1.离子偶联 离子偶联——电偶联 离子偶联 电偶联 2.代谢偶联：小分子可迅速通过缝隙连接，如单糖、氨基酸、核苷 代谢偶联： 代谢偶联 小分子可迅速通过缝隙连接，如单糖、氨基酸、 维生素、激素等。 酸、维生素、激素等。 3.缝隙连接与细胞分泌、细胞分化与增生 缝隙连接与细胞分泌、 缝隙连接与细胞分泌 胚胎细胞解偶后，才能分别分化形成不同的细胞和组织； 胚胎细胞解偶后，才能分别分化形成不同的细胞和组织； 各种幼稚血细胞在发育过程中都曾与巨嗜细胞形成缝隙连接， 各种幼稚血细胞在发育过程中都曾与巨嗜细胞形成缝隙连接，巨嗜 细胞控制幼稚血细胞的增生和分化； 细胞控制幼稚血细胞的增生和分化； 暂时偶连可能是细胞间互相识别的一种方式。 暂时偶连可能是细胞间互相识别的一种方式。
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三、基质金属蛋白酶（MMP） 基质金属蛋白酶（ 基质金属蛋白酶 ） 细胞外基质的大部分组织成分的降解依赖细胞外4种蛋白酶 种蛋白酶： 细胞外基质的大部分组织成分的降解依赖细胞外 种蛋白酶： 丝氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、 丝氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、羟基蛋白酶和基质金属蛋白酶 基质金属蛋白酶（MMP）在心脏间质重构中作用最重要 基质金属蛋白酶（ ） MMP是一个大家族，已发现有 种，有Zn2+结合位点，需Ca 2+维 是一个大家族， 结合位点， 是一个大家族 已发现有12种 持其功能稳定性，分子量52kD。平时以无活性形式存在，活化 持其功能稳定性，分子量 。平时以无活性形式存在， 后可使胶原酶活性增长60~80% 后可使胶原酶活性增长 MMP主要由增殖细胞（成纤维细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞） MMP主要由增殖细胞（成纤维细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞） 主要由增殖细胞 分泌，以前酶原形式存在于细胞外（心肌纤维之间的间质空隙、 分泌，以前酶原形式存在于细胞外（心肌纤维之间的间质空隙、 内皮及内皮下间隙）， 内皮及内皮下间隙）， 纤溶酶系统是MMP重要激活剂（其它激肽释放酶、组织蛋白酶、中 重要激活剂（ 纤溶酶系统是 重要激活剂 其它激肽释放酶、组织蛋白酶、 性弹力酶等） 性弹力酶等） 金属蛋白酶组织抑制剂（ 结合形成复合物， 金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP）能与 ）能与MMP结合形成复合物，抑制 结合形成复合物 其活性。 其活性。 左室梗死第2天胶原酶活性升高 天胶原酶活性升高， 天达高峰 天达高峰， 左室梗死第 天胶原酶活性升高，7天达高峰，后下降 TIMPmRNA转录在第 出现，2天后达高峰，后下降 转录在第6h出现， 天后达高峰， 转录在第 出现 天后达高峰 MMP和TIMP的平衡，决定了梗死区组织中的胶原水解 的平衡， 和 的平衡
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心脏的临床应用解剖（ ） 心脏的临床应用解剖（9） ——心脏的研究进展 心脏的研究进展
青岛大学医学院解剖学教研室 金利新
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第一节 心肌缝隙连接和连接蛋白
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四、心肌胶原和心肌僵硬度
心肌舒张时的阻力即为心肌僵硬度 胶原是决定组织硬度的主要因素。 胶原是决定组织硬度的主要因素。 以下几个方面可以改变心肌的硬度： 以下几个方面可以改变心肌的硬度： 1.胶原在组织中的浓度 胶原在组织中的浓度 2.胶原的厚度和形状 胶原的厚度和形状 3.胶原相对于心肌细胞的排列方式 胶原相对于心肌细胞的排列方式 4.胶原在组织中的分布状态： I型胶原硬度高， III型胶原弹性好。 胶原在组织中的分布状态： 型胶原硬度高 型胶原硬度高， 型胶原弹性好 型胶原弹性好。 胶原在组织中的分布状态
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五、缝隙连接与心脏疾病
1.心肌缺血 心肌缺血 心肌梗死导致心肌重构， 分布发生变化 心肌梗死导致心肌重构，Cx分布发生变化 心肌梗死后6~12h，残存心肌细胞表面 中连接蛋白正常分布消失， 中连接蛋白正常分布消失， 心肌梗死后 ，残存心肌细胞表面3中连接蛋白正常分布消失 Cx43表达下降最明显 表达下降最明显 梗死愈合边缘区，缝隙连接排列紊乱， 免疫染色反应减弱。 梗死愈合边缘区，缝隙连接排列紊乱， Cx43免疫染色反应减弱。 免疫染色反应减弱 2.压力超负荷 压力超负荷 心室机械负荷增加，引起细胞肥大和心衰，早期Cx43表达上调，心衰 表达上调， 心室机械负荷增加，引起细胞肥大和心衰，早期 表达上调 晚期Cx43表达下调 晚期 表达下调 3.感染因素 感染因素 受感染的心肌细胞Cx43免疫染色反应减弱，缝隙连接面积减少。 受感染的心肌细胞 免疫染色反应减弱，缝隙连接面积减少。 免疫染色反应减弱 4.心率失常 心率失常 许多疾病均可导致缝隙连接分布异常，使侧-侧电偶联增多 侧电偶联增多， 端电 许多疾病均可导致缝隙连接分布异常，使侧 侧电偶联增多，端-端电 偶联减少，且分布紊乱，增加了横向传导，传导速度减慢， 偶联减少，且分布紊乱，增加了横向传导，传导速度减慢，增加了 折返环形成的机会，诱发心率失常。 折返环形成的机会，诱发心率失常。
缝隙连接由相邻两个细胞膜上的一对六聚体相互以非共价键铆接形成。 缝隙连接由相邻两个细胞膜上的一对六聚体相互以非共价键铆接形成。 每个六聚体为连接子，含有6个连接蛋白（ Cx） 每个六聚体为连接子，含有6个连接蛋白（connexin Cx） 缝隙连接的亲水性通道可容离子和分子量小于1500kD的水溶性分子通过。 的水溶性分子通过。 缝隙连接的亲水性通道可容离子和分子量小于 的水溶性分子通过 其功能是实现细胞间的通讯联系，即电偶联和代谢偶联。 其功能是实现细胞间的通讯联系，即电偶联和代谢偶联。