质子泵抑制剂研究进展和研究方向

。 它的优势在于能够更直接地抑制胃酸分泌的最终环节，
疗效显著优于其他抑酸剂， 同时解决了耐受性等诸多问题。 已上市 的 ##$ 类药品有奥美拉唑、 兰索拉唑、 泮托拉唑、 雷贝拉唑等， 其中 以奥美拉唑应用最为广泛。 ! 药理作用 能迅速穿过胃壁细胞膜 ) 吸收入血 ##$ 为苯并咪唑类衍生物， 后， 进入到壁细胞的分泌小管的酸性环境中后与 * + 结合而失去膜 %& ( 通透性， 造成局部的药物浓集， 被称为“ 酸捕获 ” 。 与* + 结合的 ##$ 需要在酸的作用下进一步形成活性产物， 转化为次磺酰胺类化合 物， 后者与 * + ， , + ’ -.# 酶 ! 亚基中半胱氨酸残基上的巯基作用 形成共价结合的二硫键， 而与质子泵不可逆结合， 使 *+， , + ’ -.# 酶失活， 从而抑制质子泵的泌酸功能。 直到新的质子泵产生， 壁细 胞才能恢复泌酸功能。 其中， 奥美拉唑对组胺、 五肽胃泌素及刺激 迷走神经引起的胃酸分泌有明显的抑制作用， 对 *! ’ 受体拮抗剂 不能抑制的、 由二丁基环腺苷酸引起的胃酸分泌也有强而持久的 抑制作用 % ! ( 。 " !" # 临床应用 消化性溃疡及幽门螺杆菌 （ 感染 $%） 临床研究表明， 兰索拉唑 ##$ 常规剂量 / 奥美拉唑 !0 12 3 4 % " ( ， 6 ， 泮托拉唑 ， 雷贝拉唑 治疗十二指肠溃 "0 12 3 4 50 12 3 4 !0 12 3 4 均能取得满意的效果， 明显优于 *! ’ 受体 肠（ 78）和胃溃肠 （ 98） 拮抗剂， 且 5 种 ##$ 的疗效相当。 对于 78， 疗程一般为 ! : 5 周， ! 周愈合率平均为 ;0< 左右， 对于 98， 5 周愈合率平均为 =0< 左右； 疗程一般为 5 : > 周， 5 周愈合率平均为 ;0< 左右， > 周愈合率平均 为 =0< 左右 。 其中雷贝拉唑在减轻消化性 溃疡疼痛方面优于奥美拉唑且耐受性好 % 5 ( 。 首先， ##$ 抗 *# 的作用表现在两个方面： ##$ 可抑制 *# 的三磷酸腺苷酶活性， 从而发挥 直接的抗 *# 作用 % ? ( ； 其次， ##$ 可与抗生素 发挥协同作用， 许多抗生素在体外有很强的
中国药业 !"#$% &"%’(%)*+,#)%-.
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但各药的使用剂量应调高， 奥美拉唑、 兰索拉唑、 雷贝拉唑、 埃索 美拉唑推荐剂量均为 #$ %& ’ (， 泮托拉唑为 )$ %& ’ (。 !" # 其他 **+ 可用于治疗和预防全身麻醉手术过程中发生的酸吸入综 兰索拉唑、 雷尼替丁的患者胃 合征。 ,-./-012 等 3 45 6 进行了雷贝拉唑、 酸抑制试验， 认为术前给予雷贝拉唑和雷尼替丁可减少胃酸分泌， 避免酸反流、 胃内容物吸收引起的疾病。 **+ 还可用于治疗胃结石 7 进食山楂、 柿子、 椰子等可致胃结石， 胃内高酸状态可致结石形 成， 应用碳酸氢钠、 雷尼替丁及中药等治疗有效 9 ， 奥 ! 8 糜蛋白酶、 另外， 美拉唑治疗 ! 周结石消失 :$; ， " 周达 4$$; 。 **+ 可用于预 防老年人非甾体抗炎药 7 ,<=+>. 9 相关的胃十二指肠损害。 *-2?@@? 等 3 4" 6 研究了连续 4 月口服泮托拉唑 （ 的患者状况， 发 "$ %&A 4 次 ’ (） 现其对老年人 ,<=+>. 相关的胃十二指肠损害有较好的预防作用。 ! 市场现状 在我国抗消化性溃疡药物的发展进程中， 国产仿制药物发展 较快， 特别是许多化学药物专利期满以及在我国行政保护措施相 继失效后 （ 如奥美拉唑及奥美拉唑镁等 ） ， 仿制药品的开发风起云 涌， 抗消化性溃疡类新药更是硕果累累， 终端市场销售呈现出起伏 跌宕的势头。 受国家药品政策的监管调控， 医院购入药品总金额的 增幅趋缓， 但也应看到， 药物的更新换代以及新品临床推广将刺激 这一领域的必然性消费。 目前， 国产药品牌数已占总量的 ):B !; ， 而原研药市场已逐渐萎缩， 其中进口品牌仅占 #B 4; ， 合资品牌占 )B C; 3 4: 6 。 据统计， 在消化系统用药市场上， 奥美拉唑、 兰索拉唑、 西咪替 丁、 雷尼替丁、 法莫替丁、 复方铝酸铋、 果胶铋、 胶体次枸橼酸铋和 碱式硝酸铋构成了质子泵抑制剂、 D! 8 受体阻滞剂和胃黏膜保护 剂的鼎足之势。 从 !$$: 年医院市场上看， 随着奥美拉唑临床的广泛 应用以及泮托拉唑、 雷贝拉唑、 艾美拉唑、 兰索拉唑等新产品的不断 上市， 并 **+ 控制了整个抗消化性溃疡类药物市场 #); 的份额 3 4: 6 ， 以抑酸作用比 D! 8 受体阻滞 有扩大的趋势。 **+ 已成为当红品类， 剂更强、 作用更持久的显著特性逐渐替代了曾红极一时的雷尼替 丁， 从而成为我国消化系统用药市场的霸主。 " 缺陷 具有硫酸酰基苯并咪唑化 结构缺陷： **+ 产品化学结构相似， 学结构， 其稳定性受溶液的 ED 值、 光、 金属离子、 温度等多种因素 的影响。 其中亚磺酰基是弱碱性化合物， 其水溶液不稳 E !1 约为 " ， 定， 易溶于碱， 微溶于水， 在酸溶液中很快分解化学结构发生变化 而出现聚合和变色现象， 分解产物为砜化物和硫醚化物。 故在生 产、 储存和使用过程中 **+ 都存在很大的缺陷和局限。 应用缺陷： 但由于半衰期不同， 临床疗效也 **+ 作用方式相似， 不尽相同。 **+ 的重要特点是作用于激活的质子泵以达到抑酸的目 的， 能够全面减轻消化性溃疡和 FGH> 的症状。 但 **+ 要使用 5 ( 以上才能达到最大的抑酸效果， 夜间对胃内 ED 值控制比较差， 而 FGH> 的症状多在夜间发生。 # 发展方向 根据酸相关疾病的特性， 理想的抑酸药物应符合以下标准： 能 药代动力学和药效学是可以预知的； 药代 !" / 全面控制胃酸分泌； 动力学、 药效学以及临床疗效在大范围患者群中重现性好； 生物利 用度高， 起效快， 可迅速发挥治疗效果； 与其他药物间没有药物相 互作用。 迄今发现至少有 " 种改善 **+ 的方法： 4 9 利用现有配方中 消旋物的对映体来改善 **+ 的生化特点； ! 9 利用前体药物改变 **+
!""# 年第 $% 卷第 ! 期
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质子泵抑制剂研究进展பைடு நூலகம்研究方向
邹品文， 赵春景
（ 重庆医科大学附属第二医院， 重庆 5000&0）
摘要： 目的 探讨质子泵抑制剂的药理作用和临床应用进展， 以及药物本身存在的缺陷和不足， 探索其研究方向。 方法 查阅文献总结质子 泵抑制剂的药理作用、 临床应用、 市场现状、 存在缺陷及发展方向。 结果 质子泵抑制剂在我国消化系统用药市场上居于霸主地位， 但存在 提高生物利用度、 提高疗效且降低毒副作用。 结构缺陷和应用缺陷。 结论 有必要对质子泵抑制剂进一步改进) 以增加其稳定性、 关键词： 质子泵抑制剂； 药理作用； 进展 中图分类号： #$%& ’ ( " 文献标识码： ) 文章编号： !**+ , -$.! （ "**/ ） *" , **". , *"
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但因不耐酸而在胃酸中易被降解， 不能充分发挥作用， *# 能力， 为抗生素发挥抗 *# 作用提供了较好的 ##$ 可使胃内 @* 值升高， 使不耐酸的抗生素能发挥最大的杀菌效应 % A ( 。 为了根除 @* 环境， 大多采用以铋剂三联为基础加 *# 感染且有效促进溃疡的愈合， 虽可取得较高的 *# 根除率， 但用药过多而不利 ##$ 的四联疗法， 于患者的治疗依从性。 目前最有效的根除 *# 方法是以 & 种 ##$ 加 联合应用奥美拉唑可能部分抵消 *# ! 种抗生素组成的三联疗法， 对克拉霉素或甲硝唑产生的耐药性 % ; ( 。 而采用泮托拉唑 + 替硝唑 + 四环素 + 铋剂的 ; 4 疗法， 根除率达 >>< % > ( 。 !" ! 胃 & 食管反流病 ’ ()*+,-.*-/0)(.)1 ,.2134 56*.)*.， 789: ; 奥美拉唑、 兰索拉唑、 泮妥拉唑、 雷贝拉唑对 9BC7 的预防和 治疗都有较好的效用， 且疗效相当 % = ( 。 奥美拉唑的 D 型光学异构体 研究者还发 伊索拉唑对 9BC7 的疗效优于目前已有的 5 种 ##$ % &0 ( 。 现， *# 和 9BC7 患者对 ##$ 的敏感性之间存在重要的相互作用， 即在感染 *# 的患者中， ##$ 现有的剂量对 9BC7 的酸控制是不够 的， 因此， 将来在治疗 9BC7 时应先考虑到是否有 *# 感染 % && ( 。 !" < 上消化道出血 提高胃内 @* 值， 有助于上消化道出血的 ##$ 可抑制胃酸分泌， 预防和治疗。 奥美拉唑可广泛用于胃、 十二指肠病变所致的上消化 道出血， 泮托拉唑静脉滴注也常用于急性上消化道出血。 消化性溃 疡合并出血时， 迅速有效地提高胃内 @* 值是治疗成功的关键。 血 小板在低 @* 值时不能聚集， 血凝块可被胃蛋白酶溶解， 其他凝血 机制在低 @* 值时也受损， 而 @* 值为 ;E 0 时胃蛋白酶不能溶解血 凝块， 故胃内 @* 值为 ;E 0 时最佳 % &! ( 。 另外， 静脉内使用 ##$ 可使 胃内 @* 值达到 AE 0 以上， 能有效改善上消化道出血的预后， 并使 再出血率、 输血需要量和紧急手术率下降。 !" = 卓 & 艾氏综合征 ’ >8? ; 现在使用的 ##$ 几 FBD 又称胃泌素瘤， 乎能使 所有 FBD 患 者的 高胃酸 分泌 得到控 制。 雷贝拉唑和伊索拉唑更能成功地减少胃 酸分泌， 并能 阻止 FBD 组织学进 一步改变。
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