四川大学华西医院医学课件：糖尿病(七年制)
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当受破坏的β细胞数量达到一定程度，残存的 β细胞再也不能分泌出足够的胰岛素以维持代谢平 衡时，病人即出现1型糖尿病的临床症状
Pathogenesis of Type 1 DM
导致1型糖尿病发生的自身免疫反应与病人的 基因易感性及环境因素有关。当具有易感基因的 个体（如HLADQB1 *0302，DQB1* 0201）在受到 某种病毒感染或某些β细胞毒性物质的破坏后， 即使仅有少部分的β细胞受到轻微损伤，仍可由 此而激发针对自身β细胞的免疫攻击反应
胰岛素抵抗与β细胞功能
胰岛素抵抗
血糖正常 IGT
胰岛素分泌
胰岛素分泌 b-细胞功能下降
2型糖尿病 b-细胞功能衰竭
Other Specific Types Of DM
Result from specific genetic syndromes, surgery, drugs, malnutrition,infection, other illnesses.
在种族发病中白人儿童发病率最高,黄种人 发病率最低
部分国家15 岁以下 儿童1型糖尿病发病率
CHINA ?
DENMARK
Pathogenesis of Type 1 DM
遗传易感性 环境因素 免疫因素
Pathogenesis of Type 1 DM
A. 遗传因素
发生1型DM的一致性： 单卵孪生子 双卵孪生子
素分泌不足为主伴胰岛素抵抗，提示2型糖尿病仍是一种 异质情况，今后仍可能有患者陆续从2型范围中分出归入 其他类型
中国糖尿病患者人口统计学
1型糖尿病
糖尿病类型(1997) 糖尿病类型（2001）
4.6% 3％
2型糖尿病 95.1% 97％
DCDCP, China 1997and 2001
2型糖尿病遗传及环境异质性的
Type 2 Diabetes Relative deficiency of insulin Insulin resistance 80% of patients are overeating
Type 2 Diabetes Mellitus
病人多较肥胖伴胰岛素抵抗 不依赖胰岛素维持生命，仅在应激情况
主要决定因素
遗传 影响-细胞数量、发生、 功能、免疫原性的基因及 其它基因
遗传 肥胖基因, 胰岛素作用的基因 及其它基因
胰岛素分泌缺陷
2型糖尿病
胰岛素作用缺陷
环境 母亲及胎儿的因素, 胰腺炎, “毒素”及其它
环境 食物摄入过量、缺少运动、 年龄，妊娠，母亲及胎儿的 因素等
Type 2 Diabetes Mellitus
Type 1 Diabetes
-cell destruction, usually leading to absolute insulin deficiency
Immune-mediated diabetes 细胞介导的自身免疫反应导致胰岛-C破坏 85-90%的病人血中可查出一种或多种针对-C
易感基因及保护性基因的不同程度参与，决定了该个 体对针对β细胞的免疫攻击反应是否具有抵抗性。
Pathogenesis of Type 1 DM
B.环境因素
某些化学毒物 新生儿及婴儿期营养 病毒感染
Pathogenesis of Type 1 DM
化学物质：
四氧嘧啶、链脲佐菌素 Pentamidine 、Vacor 硝酸盐或亚硝酸盐食物
35-50% 5-10%
Pathogenesis of Type 1 DM
9000个1型糖尿病家族的调查： 发生1型糖尿病的平均危险性： 患者父母： 1.3% 患者同胞： 4.2% 患者子女： 1.9% 普通人群： 0.2%-0.4%
Pathogenesis of Type 1 DM
1型糖尿病易感性涉及多个基因 侯选基因至少有12 - 17个 分别位于染色体2q, 6q, 15q, 11q
Etiologic Classification of Diabetes Mellitus
1. Type 1 diabetes Immune mediated Idiopathic
2. Type 2 diabetes 3. Other specific types 4. Gestational diabetes mellitus
GENETICALLY AT RISK
MULTIPLE ANTIBODY POSITIVE
LOSS OF FIRST PHASE INSULIN RESPONSE
BETA CELL MASS
GENETIC PREDISPOSITION
INSULITIS BETA CELL INJURY
“PRE”DIABETES
糖尿病流行情况（全球）
3.00亿
3
2.39亿
2.5
2
1.35亿
1.20亿
1.5
1.75亿
1
患者人数（亿）
0.5
0 1994年 1997年 2000年 2010年 2025年
WHO 2001 糖尿病患病率呈全球性增加，发展中国家尤为明显。
糖尿病流行情况（中国）
3.50%
3.21％
3.00% 2.50%
只有当DR4/DR3位点与某些DQ位点同时存在时 对1型糖尿病的易感性才明显增加。
Pathogenesis of Type 1 DM
易感基因： HLA-DR3，DQB1*0201 HLA-DR4，DQB1*0302 DQA*0501-DQB1*-0302
保护性基因：DQA1*0201-DQB1*0602
Pathogenesis of Type 1 DM
IDDM1 （主效基因） 6号染色体短臂上的致糖尿病基因 构成遗传易感性的40-50% 位于MHC区域 主要成份为HLA II类抗原分子的 DQ和DR 编码基因
Pathogenesis of Type 1 DM
β细胞对自身免疫攻击反应呈抵抗性或易感性， 主要受HLA-DQII类分子的表达及功能所调控。
History of Diabetes
Thomas Willis, 1674.
Matthew Dobson, 1776.
History of Diabetes
History of Diabetes
History of Diabetes
糖尿病的分类、 病因、发病机制和自然病程
Classification, Pathogenesis and Natural History of Diabetes Mellitus
2.51％
2.00% 1.50%
患病率（%)
1.00%
0.67％
0.50%
0.00%
1980年
1994年
1996年
现有糖尿病患者3千万，IGT约3－4千万
这其中，超过95％以上的患者为2型糖尿病
History of Diabetes
400.B.C.中国 《皇帝内经素问》： 中已有“消渴”病记载
1550.B.C.
Risk Factor for Type 2 DM: Older Age Obesity Family history of DM Prior history of GD Physical inactivity Overeating
2 型糖尿病发病机理
Pathogenesis of Type 2 DM
Account for 1% ~ 2% of all diagnosed DM
Other Specific Types of DM
DM is a major cause of premature disability and mortality.
DM is the leading cause of: blindness among working-age people end-stage renal disease
nontraumatic limb amputations
Overview of Diabetes
Acute Complications:
Diabetic ketoacidosis (DKA) Hyperosmolar hyperglycemic
nonketonic syndrome (HHNS) Infection
Overview of Diabetes
的抗体 Account for 5%~10% of all diagnosed
cases of DM
1型糖尿病发病 – 年龄
发病多在儿童及青少年期，但任何年龄均可发病 6个月以内婴儿很少发生1型糖尿病,而发病一般从9个月
开始并持续升高 国外资料报道12-14岁达高峰,然后下降 我国11个地区10-14岁达高峰 成人1型糖尿病流行病资料尚缺,不能反映年龄变化
致DM多肽暴露于免疫系统
CD4+ TC 活化 白介素-2，干扰素-
细胞毒性TC以及巨噬细胞活化 NO,氧自由基,破坏性细胞因子等
胰岛-C破坏
血中出现多种针对-C标志物的抗体(ICAs, IAAs, GAD, IA-2)
Stages in Development of Type 1 Diabetes
糖尿病
Overview of Diabetes
Diabtes mellitus is a syndrom of disturbed
carbohydrate, lipid and protein metabolism
Overview of Diabetes
Polydipsia Polyuria Fatigue Weight Loss
1型糖尿病发病 — 季节
春夏季节发病率低,冬秋季高,提示感染因素参与 的可能性
一些国家或地区1型糖尿病发病呈“流行”趋势, 是否与传染病流行有关?
1型糖尿病发病 – 地域、种族
各种资料显示不同地区不同种族发病率差 异很大，最低年发病率不足1.0/10万,最高 为36.0/10万,相差30多倍
下可发生酮症酸中毒 发病缓慢，半数以上病人早期可无任何
症状 血胰岛素水平正常或偏高，但相对于高
血糖水平仍相对不足
Type 2 Diabetes Mellitus
占我国糖尿病群体中大部分，是分类中定义上最不明确 的一个类型
2型DM有很强的遗传倾向性，涉及多种基因，具有异质性
可能包括多种不同的病因 2型糖尿病可以胰岛素抵抗为主伴胰岛素不足；或以胰岛
DIABETES
TIME
NEWLY DIAGNOSED DIABETES
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
Idiopathic Diabetes
指在某些人种如美国黑种人及南亚印度人所 见特殊类型
起病时呈1型糖尿病表现，但病程中多不需用 胰岛素控制血糖
与遗传有密切关系，但与HLA位点无关 无针对胰岛-C的自身免疫反应的证据
Type 2 Diabetes Mellitus
Pathogenesis of Type 1 DM
可能的机理：
① 直接引致β细胞破坏 ② 通过细胞因子的产生而破坏β细胞 ③ 分子的相似性
Pathogenesis of Type 1 DM
C. 免疫因素
1型糖尿病的发生与自身免疫反应有密切关系 确切机理尚有待阐明 特异的细胞介导的T淋巴细胞免疫反应导致了
Loss of early insulin secretion
Impaired glucose tolerance
2 型糖尿病的自然病程
血浆葡萄糖
126 mg/dL
餐后 空腹
相对 细胞功能
胰岛素抵抗 胰岛素分泌
20
10
0
10
20
30
糖尿病病程
Adapted from International Diabetes Center (IDC). Minneapolis, Minnesota.
Pathogenesis of Type 1 DM
牛乳蛋白
牛血清白蛋白（BSA）的抗体 抗牛白蛋白肽（ABBOS）抗体 在婴儿早期（出生后2月内）摄入牛乳蛋 白使孩子以后患1型糖尿病的危险性增加。
Pathogenesis of Type 1 DM
病毒感染：
腮腺炎病毒、 柯萨奇病毒 风疹病毒 巨细胞病毒 脑心肌炎病毒
β细胞的进行性破坏
Pathogenesis of Type 1 DM
发病初期： 胰岛中有大量单核细胞浸润------- “胰岛炎”
临床诊断时： 胰腺内仅有少数胰岛尚留有“胰岛炎”的改变， 大多数胰岛呈现出“假性萎缩”
Pathogenesis of Type 1 DM
由此可以推测：
当临床上出现1型糖尿病的典型表现时，免疫攻 击反应在完全破坏β细胞后已经平息
Pathogenesis of Type 1 DM
导致1型糖尿病发生的自身免疫反应与病人的 基因易感性及环境因素有关。当具有易感基因的 个体（如HLADQB1 *0302，DQB1* 0201）在受到 某种病毒感染或某些β细胞毒性物质的破坏后， 即使仅有少部分的β细胞受到轻微损伤，仍可由 此而激发针对自身β细胞的免疫攻击反应
胰岛素抵抗与β细胞功能
胰岛素抵抗
血糖正常 IGT
胰岛素分泌
胰岛素分泌 b-细胞功能下降
2型糖尿病 b-细胞功能衰竭
Other Specific Types Of DM
Result from specific genetic syndromes, surgery, drugs, malnutrition,infection, other illnesses.
在种族发病中白人儿童发病率最高,黄种人 发病率最低
部分国家15 岁以下 儿童1型糖尿病发病率
CHINA ?
DENMARK
Pathogenesis of Type 1 DM
遗传易感性 环境因素 免疫因素
Pathogenesis of Type 1 DM
A. 遗传因素
发生1型DM的一致性： 单卵孪生子 双卵孪生子
素分泌不足为主伴胰岛素抵抗，提示2型糖尿病仍是一种 异质情况，今后仍可能有患者陆续从2型范围中分出归入 其他类型
中国糖尿病患者人口统计学
1型糖尿病
糖尿病类型(1997) 糖尿病类型（2001）
4.6% 3％
2型糖尿病 95.1% 97％
DCDCP, China 1997and 2001
2型糖尿病遗传及环境异质性的
Type 2 Diabetes Relative deficiency of insulin Insulin resistance 80% of patients are overeating
Type 2 Diabetes Mellitus
病人多较肥胖伴胰岛素抵抗 不依赖胰岛素维持生命，仅在应激情况
主要决定因素
遗传 影响-细胞数量、发生、 功能、免疫原性的基因及 其它基因
遗传 肥胖基因, 胰岛素作用的基因 及其它基因
胰岛素分泌缺陷
2型糖尿病
胰岛素作用缺陷
环境 母亲及胎儿的因素, 胰腺炎, “毒素”及其它
环境 食物摄入过量、缺少运动、 年龄，妊娠，母亲及胎儿的 因素等
Type 2 Diabetes Mellitus
Type 1 Diabetes
-cell destruction, usually leading to absolute insulin deficiency
Immune-mediated diabetes 细胞介导的自身免疫反应导致胰岛-C破坏 85-90%的病人血中可查出一种或多种针对-C
易感基因及保护性基因的不同程度参与，决定了该个 体对针对β细胞的免疫攻击反应是否具有抵抗性。
Pathogenesis of Type 1 DM
B.环境因素
某些化学毒物 新生儿及婴儿期营养 病毒感染
Pathogenesis of Type 1 DM
化学物质：
四氧嘧啶、链脲佐菌素 Pentamidine 、Vacor 硝酸盐或亚硝酸盐食物
35-50% 5-10%
Pathogenesis of Type 1 DM
9000个1型糖尿病家族的调查： 发生1型糖尿病的平均危险性： 患者父母： 1.3% 患者同胞： 4.2% 患者子女： 1.9% 普通人群： 0.2%-0.4%
Pathogenesis of Type 1 DM
1型糖尿病易感性涉及多个基因 侯选基因至少有12 - 17个 分别位于染色体2q, 6q, 15q, 11q
Etiologic Classification of Diabetes Mellitus
1. Type 1 diabetes Immune mediated Idiopathic
2. Type 2 diabetes 3. Other specific types 4. Gestational diabetes mellitus
GENETICALLY AT RISK
MULTIPLE ANTIBODY POSITIVE
LOSS OF FIRST PHASE INSULIN RESPONSE
BETA CELL MASS
GENETIC PREDISPOSITION
INSULITIS BETA CELL INJURY
“PRE”DIABETES
糖尿病流行情况（全球）
3.00亿
3
2.39亿
2.5
2
1.35亿
1.20亿
1.5
1.75亿
1
患者人数（亿）
0.5
0 1994年 1997年 2000年 2010年 2025年
WHO 2001 糖尿病患病率呈全球性增加，发展中国家尤为明显。
糖尿病流行情况（中国）
3.50%
3.21％
3.00% 2.50%
只有当DR4/DR3位点与某些DQ位点同时存在时 对1型糖尿病的易感性才明显增加。
Pathogenesis of Type 1 DM
易感基因： HLA-DR3，DQB1*0201 HLA-DR4，DQB1*0302 DQA*0501-DQB1*-0302
保护性基因：DQA1*0201-DQB1*0602
Pathogenesis of Type 1 DM
IDDM1 （主效基因） 6号染色体短臂上的致糖尿病基因 构成遗传易感性的40-50% 位于MHC区域 主要成份为HLA II类抗原分子的 DQ和DR 编码基因
Pathogenesis of Type 1 DM
β细胞对自身免疫攻击反应呈抵抗性或易感性， 主要受HLA-DQII类分子的表达及功能所调控。
History of Diabetes
Thomas Willis, 1674.
Matthew Dobson, 1776.
History of Diabetes
History of Diabetes
History of Diabetes
糖尿病的分类、 病因、发病机制和自然病程
Classification, Pathogenesis and Natural History of Diabetes Mellitus
2.51％
2.00% 1.50%
患病率（%)
1.00%
0.67％
0.50%
0.00%
1980年
1994年
1996年
现有糖尿病患者3千万，IGT约3－4千万
这其中，超过95％以上的患者为2型糖尿病
History of Diabetes
400.B.C.中国 《皇帝内经素问》： 中已有“消渴”病记载
1550.B.C.
Risk Factor for Type 2 DM: Older Age Obesity Family history of DM Prior history of GD Physical inactivity Overeating
2 型糖尿病发病机理
Pathogenesis of Type 2 DM
Account for 1% ~ 2% of all diagnosed DM
Other Specific Types of DM
DM is a major cause of premature disability and mortality.
DM is the leading cause of: blindness among working-age people end-stage renal disease
nontraumatic limb amputations
Overview of Diabetes
Acute Complications:
Diabetic ketoacidosis (DKA) Hyperosmolar hyperglycemic
nonketonic syndrome (HHNS) Infection
Overview of Diabetes
的抗体 Account for 5%~10% of all diagnosed
cases of DM
1型糖尿病发病 – 年龄
发病多在儿童及青少年期，但任何年龄均可发病 6个月以内婴儿很少发生1型糖尿病,而发病一般从9个月
开始并持续升高 国外资料报道12-14岁达高峰,然后下降 我国11个地区10-14岁达高峰 成人1型糖尿病流行病资料尚缺,不能反映年龄变化
致DM多肽暴露于免疫系统
CD4+ TC 活化 白介素-2，干扰素-
细胞毒性TC以及巨噬细胞活化 NO,氧自由基,破坏性细胞因子等
胰岛-C破坏
血中出现多种针对-C标志物的抗体(ICAs, IAAs, GAD, IA-2)
Stages in Development of Type 1 Diabetes
糖尿病
Overview of Diabetes
Diabtes mellitus is a syndrom of disturbed
carbohydrate, lipid and protein metabolism
Overview of Diabetes
Polydipsia Polyuria Fatigue Weight Loss
1型糖尿病发病 — 季节
春夏季节发病率低,冬秋季高,提示感染因素参与 的可能性
一些国家或地区1型糖尿病发病呈“流行”趋势, 是否与传染病流行有关?
1型糖尿病发病 – 地域、种族
各种资料显示不同地区不同种族发病率差 异很大，最低年发病率不足1.0/10万,最高 为36.0/10万,相差30多倍
下可发生酮症酸中毒 发病缓慢，半数以上病人早期可无任何
症状 血胰岛素水平正常或偏高，但相对于高
血糖水平仍相对不足
Type 2 Diabetes Mellitus
占我国糖尿病群体中大部分，是分类中定义上最不明确 的一个类型
2型DM有很强的遗传倾向性，涉及多种基因，具有异质性
可能包括多种不同的病因 2型糖尿病可以胰岛素抵抗为主伴胰岛素不足；或以胰岛
DIABETES
TIME
NEWLY DIAGNOSED DIABETES
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
Idiopathic Diabetes
指在某些人种如美国黑种人及南亚印度人所 见特殊类型
起病时呈1型糖尿病表现，但病程中多不需用 胰岛素控制血糖
与遗传有密切关系，但与HLA位点无关 无针对胰岛-C的自身免疫反应的证据
Type 2 Diabetes Mellitus
Pathogenesis of Type 1 DM
可能的机理：
① 直接引致β细胞破坏 ② 通过细胞因子的产生而破坏β细胞 ③ 分子的相似性
Pathogenesis of Type 1 DM
C. 免疫因素
1型糖尿病的发生与自身免疫反应有密切关系 确切机理尚有待阐明 特异的细胞介导的T淋巴细胞免疫反应导致了
Loss of early insulin secretion
Impaired glucose tolerance
2 型糖尿病的自然病程
血浆葡萄糖
126 mg/dL
餐后 空腹
相对 细胞功能
胰岛素抵抗 胰岛素分泌
20
10
0
10
20
30
糖尿病病程
Adapted from International Diabetes Center (IDC). Minneapolis, Minnesota.
Pathogenesis of Type 1 DM
牛乳蛋白
牛血清白蛋白（BSA）的抗体 抗牛白蛋白肽（ABBOS）抗体 在婴儿早期（出生后2月内）摄入牛乳蛋 白使孩子以后患1型糖尿病的危险性增加。
Pathogenesis of Type 1 DM
病毒感染：
腮腺炎病毒、 柯萨奇病毒 风疹病毒 巨细胞病毒 脑心肌炎病毒
β细胞的进行性破坏
Pathogenesis of Type 1 DM
发病初期： 胰岛中有大量单核细胞浸润------- “胰岛炎”
临床诊断时： 胰腺内仅有少数胰岛尚留有“胰岛炎”的改变， 大多数胰岛呈现出“假性萎缩”
Pathogenesis of Type 1 DM
由此可以推测：
当临床上出现1型糖尿病的典型表现时，免疫攻 击反应在完全破坏β细胞后已经平息