肿瘤细胞与分化、凋亡一

、抗原以及形态的变化来判断。国内用NB4细胞株建立了
SCID小鼠人APL腹水细胞模型，在ATRA作用下能发生分化
，如明显提高NBT还原率和CD11b的表达，小鼠的生存期明
显延长。该模型的建立是评价新的或已有的治疗APL药物和
临床前期实验研究的理想模型。
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3.分化诱导的临床试验
尽管诱导分化研究取得了成绩，但其最终目的是能应用
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细胞分化与肿瘤
长期以来，“细胞一旦癌变后，就永远是癌细胞” 的观点一直统治着肿瘤学领域，即恶性肿瘤是不能逆转 的。在这种思想指导下，传统的肿瘤治疗不外乎外科手 术切除、化疗、放射或免疫治疗。1971年，Friend报告 小鼠红白血病细胞（MEL）可被二甲基亚砜（DMSO） 诱导分化，开创了肿瘤细胞分化研究的先河。目前，诱 导肿瘤细胞分化的已经成为重要研究前沿。
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一、肿瘤细胞诱导分化的有关概念
1. 分化(differentiation） 细胞分化是指幼稚的胚胎细胞生长发育为各种
不同形态结构和功能代谢的成熟细胞的过程。如人 起源于一个受精卵，通过细胞分裂形成内、中、外 三个胚层细胞。
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2. 反分化 (retro-differentiation)
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二、分化诱导剂 1.内源性分化诱导剂
内源性分化诱导剂是由肿瘤或宿主细胞产生的具有分化 诱导作用的化学物质。它有以下几种： ⑴集落刺激因子（CSF）：分为CSF-M和CSF-G； ⑵粒细胞巨噬细胞分化因子（GM－DF）； ⑶类固醇类化合物：如糖皮质激素和1，25-（OH）2-vitD3； ⑷细胞因子:如TNF-α和INF-γ； ⑸糖脂:如神经节苷脂GM3； ⑹其它，如cAMP等。
肿瘤细胞与分化、凋亡(一)
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前言
大量研究证明，肿瘤的发生是多因素、多阶段、多基因 共同作用的结果。其特点是多因素（环境因素，如物理、化 学、生物等；机体因素，如遗传、免疫、年龄与性别等）交 互作用，有的起致癌作用，即诱导细胞恶性转化，有的起促 癌作用。肿瘤的发生发展经历了启动、促发、侵袭、转移等 阶段。并且，各阶段都可能发生多种癌基因激活、抑癌基因 失活。表现为增生过度、分化异常、凋亡受阻。
递质合成酶，生物学上其致瘤性明显降低，表现出分化的
特点。
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人粘液表皮样癌分化诱导实验 MEC-1细胞是上皮样细 胞，体外增殖迅速，形态异型性明显，裸鼠体内成瘤性，在 HMBA的作用下出现分化表型：生长抑制、核异型性降低、 表面微绒毛减少、胞浆内粗面内质网增加和出现特征性的成 熟分泌颗粒、DNA含量减少及倍体趋向二倍体等。
RA从细胞浆运输到核内染色体上的受体部位，自身则释放回到
胞浆。RA经胞质内RA结合蛋白运输到染色体上的受体部位，与
核受体以二聚体形式结合某些靶序列，进而引起特定基因的转
录激活或转录抑制来诱导细胞分化。
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Manfredini 等用ATRA和vitD3诱导白血病母细胞分化 实验中发现，M0、M1对二者不敏感，M3在ATRA诱导下向 粒细胞方向分化，M2则在二者诱导下向单核细胞分化。进 一步研究 方发现 ， ATRA和vitD3有效地增 加核内 VDR， VDR与RXR形成二聚体，再结合到DR3型VD反应元件，从
其它实体瘤分化诱导模型 其它实体瘤如黑色素瘤、肝癌、 前列腺癌、胶质母细胞瘤、肺癌等均有报道。
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2.体内分化诱导模型
目前，体内分化诱导尚无理想的模型。人白血病细胞
一般采用小鼠腹腔扩散法及裸鼠皮下移植法;人实体瘤采用
小鼠肾包膜下移植和裸鼠移植建立分化诱导模型。分化诱导
效果主要根据肿瘤生长抑制和荷瘤鼠生命延长，细胞标记酶
又称去分化(dedifferentiation)，肿瘤的反分化 是指细胞恶变后，细胞的多种表型又回到胚胎细胞 表型的现象。恶性肿瘤细胞表现分化异常，不成熟。
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3.再分化（redifferentiation）
又称逆转（reversion），它是指在分化诱 导剂的作用下，恶性肿瘤细胞被诱导而重新向 正常细胞的方向演变分化，表现为形态学、生 物学、生物化学等诸多指标均向正常细胞接近， 甚至完全转变为正常细胞。
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(2)实体瘤分化诱导模型
人胃癌分化诱导模型 国内外有人用DMSO、HMBA、
suramin、维甲酸、大蒜油及大蒜与其烯丙基硫化合物等处
理胃癌细胞株时，癌细胞在形态结构、功能代谢和生物学
等方面均出现分化特征。
人神经母细胞瘤分化诱导实验 在正丁酸、苯丁酸及其盐
类作用后，瘤细胞可形成树突状结构，功能上能产生神经
⑹抗癌药：6-巯基嘌呤、5-氮胞嘧啶等。
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三、诱导肿瘤分化的研究 1.体外分化诱导模型 (1)白血病细胞分化诱导模型
最常用的是急性髓性白血病细胞株HL-60。它在分化诱导 剂作用下可出现分化表型如形态上由早幼粒白血病细胞分化为 中、晚幼粒、杆状核细胞和分叶核细胞，生化方面出现硝基蓝 四氮唑还原性（NBT），功能方面出现吞噬活性及趋化性，生 物学方面丧失了在软琼脂培养基上形成集落及裸鼠体内移植成 活的能力。
于临床，ATRA治疗APML能有效地达到临床缓解，被认为是
人类恶性肿瘤分化治疗的成功典范。ATRA能诱导APL病人恶
性肿瘤细胞分化成熟，口服ATRA可使大多数患者达到完全临
床缓解，即使是传统化疗失败后亦是如此。在欧洲的随机实验
证实，ATRA加化疗比单用化疗方案能明显降低复发率和延长
生存期。
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四、诱导肿瘤细胞分化的调控机制
1.核内受体途径
维甲类化合物诱导肿瘤细胞分化主要通过核内受体途径。
维甲酸受体(RAR)是广泛存在各种组织细胞核内的一类受体蛋
白，有RARS和RXRS两类，每一类又有α、β、γ三种类型，比 较其DNA序列和结构特点，二者属于类固醇-甲状腺素-vitD3受 体在内的核内受体超家族。在细胞液内存在RA结合蛋白，能将
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2.外源性分化诱导剂
可分为以下几类：
⑴无机化合物：亚硒酸钠等。
⑵简单的有机化合物：正丁酸、二甲基亚砜(DMSO)、六次
甲基二乙酰胺(HMBA)等。
⑶维生素A类化合物：维甲酸、AM80、芳维甲等。
⑷佛波酯类化合物：12-O-十四酯酰佛波-13-乙酸(TPA)。
⑸抗生素类：放线菌素D、丝裂霉素等；