头孢噻肟酸的环境友好合成工艺 洪玲娟、郑叶敏、汤有坚、钟为慧

境友好合成Ｔ：艺符合制药行ｊＩｋ节能减排降耗的总体
要求。 头孢噻肟酸的合成主要采用活性酯法，如：含磷 活性酯…、三嗪酮活性酯ｆ２Ｊ、ＡＥ活性酯（ＭＥＡＭ）Ｉ引、噻二
曲马多㈣；②与水形成共沸物，从ｍｊ可以埘反应过稗 或产物进行除水；③毒性较小，堪称绿色溶剂，且越 来越多地被用作有机金属反应和两相反应的溶剂ｌｌ：｝｜． 如替代７ｒＨＦ或乙醚用了：格氏反应制备醇类化合物吧 ④不易形成乳化物，有利于分层。本研究用绿色溶剂
段时问后，用６ ｍｃ，ｌ他盐酸调节体系ｐＨ值，过滤，滤
饼刖Ｗ酮洗涤、十燥得向色粉末头孢噻肟酸；滤液 进行常压蒸馏同收２一ＭｅＴＨＦ与水的共沸液，剩余 液冷却至室温析出Ｉ耐体，过滤干燥得副产物２一巯基
苯并噻唑（Ｍ）。
率提高效果较好。升高ｐＨ范围，对纯度的影响并不
大，但导致了收率的小幅度下降；川洚低ｐＨ值，因
ＭＥＡＭ．Ｔｈｅ ｓｉｄｅ ｐｒｏｄｕｃｔ ｔｉｍｅ．Ｔｈｅ
（７一ＡＣＡ）ａｎｄ
２一ｍｅｒｃ印ｔｏｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｅ（Ｍ）ｗａｓ
ｉｓｏｌａｔｅｄ ａｎｄ ２一ＭｅＴＨＦ ｃｏｕＩｄ ｂｅ ｒｅｃｖｃｌｅｄ ａｔ ｔｈｅ ｓａｍｅ
ａｄｖ锄ｔａｇｅ
ｏｆ ｔｈｅ ｉ瑚ｌｐｒｏｖｅｄ ｐｒｏｃｅｓｓ ｉｓ ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ ｏｐｅｒａｔｉｏｎ，ｌｅｓｓ ａｍｏｕｎｔ ｏｆ ｓｏｌｖｅｎｔ。ｌｏｗｅｒ ｃｏｓｔ ｗｉｔｈ ｉｔ ｉｓ ｓｕｉｔａｂｌｅ ｆｏｒ １ａ职ｅ ｓｃａｌｅ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ．
Ｙｏｎｇｎｉｎｇ
Ｐｈ蝴ｎａｃｅｔｕｃｉａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ，Ｔａｉｚｈｏｕ
（２一ＭｅＴＨＦ）ａｓ
３ｌ
８０２０，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｂｙ ｕｓｉｎｇ ２一ｍｅｔｈｙｌ ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ矗ｌｒａｎ
ｓｏｌｖｅｎｔ ｉｎｓｔｅａｄ ｏｆ ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ，Ｃｅｆｏｔａｘｉｍｅ
ａｃｉｄ ｃｏｕｌｄ ｂｅ ｅｆＥｉｃｉｅｎｔｌｙ ｐｒｅｐａｕｒｅｄ ｉｎ ９５．３％ｂｙ ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ ｏｆ ７一ａｍｉｎｏｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒａｎｉｃ ａｃｉｄ
噻肟钠的质量要求更加严格，开发头孢噻肟酸的环
工艺，从源头上避免溶剂引起的环境污染，减少三废， 具有重要的社会和经济意义。 ２一甲基网氢呋喃（简称２一ＭｅＴＨＦ）是一种非质 予性溶剂，能与酯、醇、酮、烃、氯代烃等大多数溶剂 混溶，沸点８０．２ ｑＣ，与水能形成共沸物．共沸点７１
℃。与：二氯甲烷等溶剂相比，２～ＭｅＴＨＦ具有以下优 势：（Ｄ２一ＭｅＴＨＦ在水中的溶解度较小，较易与产１５ｆ１ 分离日．有利于溶剂的回收，如用于制备镇痛药盐酸
Ｐｒｕｄｕｃｔｉｏｎ
ｏｆ ｃｅｆ０【ａｘｉｍｅ
ａｎｄ
ｎｅｗ
ｓｏｄｉｕｌｎ
万方数据
２０ｌＯ年第４ｌ卷第３期
ｓａＩｔｓ：Ｗ０，９６２０１９８［Ｐ】．１９９６一０７—０４． ［４】ＫｈａＩｌｎａ Ｊ Ｍ，Ｈａｎｄａ
Ｖ
《浙江化工》
３０（’７）－２‘７—２８．
一１７一
Ｋ，Ｄａｎｄａｌａ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｐｍｃｅ８ｓ ｆｏｒ
Ｖ０１．４１
Ｎｏ．３（２０１０）
１实验部分
１．１实验仪器
ｌｆＩｆ过高或过低的加水量都会导致收术降低。， ２．３析晶初始ｐＨ对反应收率的影响 反应后处理用盐酸渊ｐＨ值，促使产ｒ吊析晶，析
晶初始｝，ｌ‘Ｊ对产Ｉ口１收率及色泽的影响见表３。，
表３析晶初始ｐＨ值对反应收率的影响
Ｔ）ＴＳＢ一３００６低温冷却液循环泉；ＤｚＦ一６０５０真
收率为９５％，２一甲基四氢呋喃和副产物２一巯基苯并噻唑均可回收利用。与传统工艺（以二氯甲烷等
为溶剂）相比，改进后的工艺操作简单，降低了溶媒消耗和环境污染，产品色级浅，适合工业化生产，， 关键词ｊ头孢噻肟酸；２一甲基四氢呋喃：合成
头孢噻肟钠（ｃｅｆｏｔａｘｉｍｅ ｓｏｄｊｕｍ）是临床上广泛
和呼吸系统，埘环境保护造成一定压力：而四氢吠喃、
ｉｎ ｔｈｅ
ｐｒｅｐａｌ．ａｔｉｏｎ ｏｆ
ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎ ｏｆ ｃｅｐｈａｌ０８ｐｏｒｉｎ ｃｏｍｐｏｕＴｌｄｓ： ＵＳ，
控制水的量对反应影响较关键。ｒｆｌ表２廿Ｊ．矢¨，
６６ １ ０８４５［Ｐ］．２００３—０８—２６．
当水和２一ＭｅＴＨＦ质量比为０．２５时，反应收率最高；
３］
Ｍａｃｈｅｒ．
体系中一部分Ｍ也会析出，故收率和纯度都有一定
程度的影响。
２结果与讨论
我们用２。ＭｅＴＨＦ替代二氯甲烷作为制备头孢 噻肟酸的反应溶剂，分别考察ｒ反应温度、时间、水 的用量、析晶初始ｐＨ值、回收２一ＭｅＴＨＦ体系等冈 素对产品收牢及纯度的影响。 ２．１温度和时间对反应收率的影响
在投料比不变（７一ＡＣＡ，ＭＥＡＭ＝１．０５）的情况下，
２０１０年第４ｌ卷第３期
义葛｝编弓：１｛Ｊｌ的一４１Ｈ４（２０１１１）１１３一（）１１１ｓ一（）３
《浙江化工》
一１５一
头孢噻肟酸的环境友好合成工艺
洪玲娟ｔ郑叶敏ｔ汤有坚ｚ钟为慧， （１浙江工业大学药学院，浙江杭州３１００１４；２浙江永宁药业股份有限公司，浙江台州３１８０２０）
摘要：以７一ＡｃＡ为原料，在绿色溶剂２一甲基四氢呋喃中与ＡＥ活性酯缩合制备头孢噻肟酸，
ａｎｄ
ｃｏｎＶｅｎｉｅｎｔ ｃｏｕｐｌｉｎｇ
ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ
ｍ
Ｓｙｎｔｈ ＣｏｌｌｌｍＬＩｎ，１ ９９８，２８（１）：
３５—４４．
［２】Ｄｅｓｈｐａｎｄｅ
Ｔｈｉｏｅｓｔｅｒ
Ｐ
Ｂ，Ｄｅｓｈｐａｎｄｅ Ｐ Ｎ，ＳｒｉｎｉＶａｓａｎ Ｓ，ｅｔ ａ１．
ｕｓｅ
ｄｅｒｉＶａｔｉＶｅｓ ｏｆ ｔｈｉａｚ０１ｙｌａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ
ｓ
［１０］Ｚｈｏｎｇ Ｗ
ｃｈｅＩｎｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ
Ｘ．Ｅｍｃｉｅｎｔ
ｔｏ
ａｄｄｉｔｉｏｎ
Ｇｒｉｇｎａｒｄ
ｒｅａｇｅｎｔｓ
ｃａｌｂｏｎｙｌ
Ｑ（唐双强），Ｌｉｕ Ｊ Ｈ（刘建辉），ｚｈａｎｇ
ｏｎ
Ｈ
ｘ（张会
ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｉｎ
２一ｍｅｔｈｙｌｔｅｔＩｎｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ团．Ｊ Ｃｈｅｍ Ｒｅｓ（ｓ），２００９，
０ｒｇ Ｐｍｃｅ Ｒｅｓ
ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｃｅｆｏｔａ】（ｉｍｅ
Ａｃｉｄ（头抱噻
Ｄｅｖ，２００７，１１（１）：１５６—１５９．
Ｈ，Ｗｕ
ｏｆ Ｙ Ｔ，Ｚｈａｎｇ Ｘ
肟酸合成新方法研究）［Ｊ】．Ｈｕａｘｕｅ ｓｈｉｊｉｅ（化学世界），２００１，４２（ ８）：４３０—４３ｌ，４１３． 【７】Ｔａｎｇ
镇痛药盐酸曲马多的合成工艺改进）［Ｊ］．Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ眦（ ［５】Ｓｕｎｇ
Ｋ Ｌ，Ｓｏｏｎ Ｋ Ｍ，Ｇｗａｎ
Ｓ Ｌ．Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｐｒｅｐａｒｉｎｇ
中国药物化学杂志），２００８，１８（６）：４２６—４２８． ［９】
Ａｙｃｏｃｋ Ｄ Ｆ． Ｓｏｌｖｅｎｔ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ２
温１５。２０℃，３ ｈ内结束反应，副产物减少，产品色 用绿色溶剂２一ＭｅＴＨＦ替代二氯甲烷，用于７一
氨基头孢烷酸与ＡＥ活性酯的缩合反应，制得头孢
噻肟酸．产品收术达９５％。泼Ｔ艺从源头．ｔ避免：二氯 甲烷等仃毒有害溶刹的使用，而ｈ回收的２一甲基叫
级较浅。反应时问过Ｋ，易导致ｐ一内酰胺环开环，副 反应增加，产品收率和纯度降低。 ２．２水的用量对反应收率的影响 水和２一ＭｅＴＨＦ的投料比不同．对反应收率影 响较大，其结果见表２。
一
ｃｅｐｈｅｍ
ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ：ＥＰ，０１７５８１４［Ｐ】．１９８６—０２一０４．
ｚ
【６】Ｆａｎｇ ｓ“方时亮），Ｄｉｎｇ 华）．Ａ
Ｎｅｗ Ｓｔｕｄｙ
ｏｎ
ຫໍສະໝຸດ Baidu
Ｇ（丁自更），Ｓｈａｏ
Ｍ
Ｈ（邵明
ｍｅｔｈｙｌ【ｅｔｒａｈｙｄｍｆｕｒａｎ ｉｎ ｏ增ａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ ａｎｄ ｂｉｐｈａｓｉｃ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ口１．
ｗ ｗ
肟酸。合成路线如俐１：
Ｎ’ｕＭ。
地凇“州冀卉５∞》价：瓠＆Ｆ≤Ｄ
ｐＭ。
７．Ａｃ＾
ＭＥ＾Ｍ
ｃｅｆｏｔｎｘ．啪ｅ舯ｉ０～２“
Ｍ
图１头孢噻肟酸的合成路线
收稿日期：２００９一ｌＩ—１８ 作者简介：洪玲娟（１９８５一），女（汉族），硕十研究舡，主要从事药物小问体合成。
万方数据
一１６一
ＺＨＥＪＩＡＮＧ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＩＮＤＵＳＴＲＹ
２一ＭｅＴＨＦ替代传统溶剂ＣＨ：Ｃｌ。等用于制备头孢噻
唑活性酯Ｈ及苯并ｉ氮唑活性酯㈣。目前工业化生产 Ｔ艺主要采用ＡＥ活性酯法。一般以丙酮１３＿ｌ、二氯甲 烷１６｝、四氢呋喃川等为反应溶剂，在碱催化下与７一氨 基头孢烷酸（７一ＡＣＡ）进行反应；尽管收率较高，但因 二氯甲烷同收率较低，具一定毒性。在地下水中有蓄 积作用，对皮肤和粘膜的刺激性较强，损害中枢神经
表２水的用量对反应收率的影响
氰呋哺经简单处理。可实现多次回收套用，减少Ｊ７
ｊ废。综上所述，本工艺操作简首、环境污染小，具
有潜在的应用价值，适合Ｔ、Ｊｋ化生产。 参考文献：
［１］Ｋａｎｇ
Ｔ
Ｗ，Ｌｅｅ
Ｈ
Ｗ，Ｃｈａ
Ｋ
Ｈ，ｅｔ
ａ１．Ｄｉｅｔｌｌｙｌ ｒｅａｇｅｎｔ
ｃｈｌｏｎ）ｐｈｏｓｐｈａｔｅ：ａｎ ｅｆｋｃｔｉｖｅ ｏｆ
欣），ｅｔ ａ１（等）．ｓｔｕｄｙ
ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｃｅｆｏｔａｘｉｍｅ
Ａｃｉｄ（头孢
（６），３７２—３７５．
噻肟酸的合成工艺研究）［Ｊ】．Ｈｅｂｅｉ Ｈｕａｇｏｎｇ（河北化工），２００７，
ＥｎＶｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ Ｆｒｉｅｎｄｌｙ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
（１．Ｃｏｌｌｅｇｅ
ｏｆ
Ｃｅｆｏｔａｘｉｍｅ
空干燥箱；Ａ翊ｅｎｔ Ｉ１００液相色谱仪。 １．２头孢噻肟酸的制备 将７一ＡＣＡ（２５．０
ｇ，０．０９６ ｇ，０．０９２
ｍ０１）、ＡＥ活性酯（３３．８ ｍ０１）、２一ＭｅＴＨＦ
ｍｏＩ）及三乙胺（１２．３
ｇ，０．１２ｌ
ｆ６０．０ ｇ）、水加入到２５０
ｍＬ三口烧瓶巾，控温反应一
阳表３日ｒ矢¨，析晶初始ｐＨ控制在２．５～３．０对收
ｅ州ｒｏｎｍｅｎｔａｌ岱ｅｎｄｌｙ，ｓｏ
Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：Ｃｅｆｏｔａｘｉｍｅ ａｃｉｄ；２一ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
（上接第２３页） Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｃｉｎｎａｍｉｃ Ａｃｉｄ ｆｒｏｍ Ｓｔｙｒｅｎｅ ａｎｄ Ｃａｒｂｏｎ Ｔｅｔｒａｃｈｌｏｒｉｄｅ
控制小同反应温度，观察反应结果，其结果见表ｌ。、
表１温度和时间对反应收率的影响
９８．１ ９８．１
９８．１ ９８．５
１
２ｉ，
！！：≥
堂
２１：２
……
从表４可知．在回收的２一ＭｅＴＨ＿｜：ｉ１中制箭头孢
噻肟酸．儿明最差异．且２一琉基苯并噻唑的吲收率
ⅡＪ‘达９５％以上。
３结论
反应温度在影响反应速度的同时，主要影响产 品的色级。『－ｈ表ｌ可见。对２一ＭｅＴＨＦ体系眦苦，控
丙酮等因均易与水混溶，难以回收套用，存一定程度 上造成了资源的浪费。因此，开发｜叶ｊ绿色溶剂替代二： 氯甲烷等有毒有害溶剂制备头孢噻肟酸的环境友好
应用的第三代头孢类抗生素，其化学名称为（６Ｒ，７Ｒ）
一３一【（乙酰氧基）甲基卜７一［（２一氨基一４一噻唑基）一（甲氧
亚氨基）乙酰胺基卜８一氧代一５一硫杂一１一氮杂双环【４．２．０］ 辛一２一烯一２一甲酸钠盐。该药南德国Ｈｏｅｃｈｓｔ和法国 Ｒｏｕｓｓｅｌ公司在１９７７年联合研制成功，于１９８０年上 市，其粉针剂的商品名为ｃｌａｒｏｒａｎ，具有广谱、高效、 耐酶、毒副作用小的特点。头孢噻肟酸是制备头孢噻 肟钠的主要原料，随着市场竞争的日益激烈，对头孢
［８】ｚｈｏｎｇ ｗ Ｈ（钟为慧），ｗｕ Ｙ Ｔ（吴窈窕），ｚｈａｎｇ 兴贤），ｅｔ ａｌ（等）．Ｉｍｐｒｏｖｅｄ
ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｔｒａｍａｄｏｌ
ｘ
ｘ（张
ｐｍｄｕｃｉｎｇ ｃｅｐｈａｌｏｓＰｏｒｉｎ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ８：ＵＳ，５８６９６４９［Ｐ】．１ ９９９一０２一
０９．
ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（
２．４回收的２一ＭｅＴＨＦ再利用对反应收率的影晌 回收２一ＭｅＴＨ０、经简单处理．调整２一ＭｅＴ川・、与
水的质量比为Ｏ．２５。ＥＩｊ．用于制备头孢噻肟酸，稳定
性试验结果见表４。
表４回收的２一ＭｅＴＨ再利用对反应收率的影响
坐坐亡出蝗奎丛生：显【Ｊ￡！！堡』２ｉ丛回救空出２＝丛￡！ｌ娈鲥！改笙』丛
Ｉ ２ ３ ９４ ９４ ９５ ９８气 ９Ｓ ９６ ９５ ９８．Ｏ
Ａｃｉｄ
ＨＯＮＧ Ｌ．ｎｇ＿ｊｕａｎｌ，ＺＨＥＮＧ Ｙｅ—ｍｍｌ，ＴＡＮＧ Ｙｏｕ—ｉａｎ２，ＺＨＯＮＧ Ｗｅｉ—ｈｕｉｌ ｏｆ Ｐｈａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｕ证ｖｅｒｓ时ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＨａｎｇｚＩｌｏｕ ３ １００ １４，Ｃｈｉｎａ；
２．Ｚｈｅｊｉａｎｇ