糖尿病病理生理学

1.调节糖代谢
（１）促进肌肉、脂肪组织等处的靶细胞细胞 膜载体将血液中的葡萄糖转运入细胞。
（２）通过共价修饰增强磷酸二酯酶活性、降 低cAMP水平、升高cGMP浓度，从而使糖原合 成酶活性增加、磷酸化酶活性降低，加速糖 原合成、抑制糖原分解。
胞体信 号分子
外界刺激
受体
Gs蛋白
5’-AMP
磷酸二酯酶 （PDE）
激素敏感
甘油二
酯酶
甘油一 酯酶
甘油三酯
脂肪酶
甘油二酯 FFA
甘油一酯
甘油 FFA
FFA
2.调节脂肪代谢
（1）促进脂肪的合成与贮存，使血中游离脂 肪酸减少； （2）抑制脂肪的分解氧化。 缺乏： 血脂升高--动脉硬化及心脑血管严重疾患； 酮体增多--酮症酸中毒。
3.调节蛋白质代谢
（1）促进细胞对氨基酸的摄取和蛋白质的合成； （2）抑制蛋白质的分解，因而有利于生长。腺 垂体生长激素的促蛋白质合成作用，必须有胰 岛素的存在才能表现出来。
Questions
1. 该病人血糖水平是否正常？ 2. 该病人可能患什么疾病？
3. 该病人有无酸碱平衡紊乱？
概 述
Introduction
血糖代谢
食物中糖 肝糖原 肌糖原 甘油 脂肪酸 氨基酸 食物中的脂肪 蛋白质
CO2+H2O+大量能量
乳酸+极少量能量
血糖
›8.9mmol/L
肝糖原 肌糖原 脂肪、氨基酸
• （1）血糖迅速升高的时候，往往尿糖阴性。 也就是检测不出尿糖。
• （2）血糖保持在很高的状态，不再继续升高 ，尿糖可能呈现严重阳性。
• （3）血糖升高开始逐渐缓解，尿糖呈阳性。
糖尿病的概念
(Definition) Ｚ
因胰岛素分泌绝对不足和(或)胰
岛素生物学效应降低引起的以碳水化
合物、蛋白质、脂肪代谢紊乱为特征
血糖↑
Genetic Predisposition
Multiple genetic defects
Environment
Obesity,stress,etc
Primary -cell defect
Damaged insulin secretion
Insulin resistance
Inadequate glucose utilization
的综合征。慢性高血糖为其典型表现。
• 肾性糖尿：肾糖阈降低者，在血糖没有达到糖 尿病程度时即出现尿糖，则为肾性尿糖。肾性 糖尿的特点是有尿糖而不伴高血糖，无论在空 腹或饭后任何一次尿标本均会有糖。
• 妊娠
糖尿病的诊断标准
随机血糖≥11.1mmol/L（200 mg/dl） 或
症 + FPG≥7 mmol/L（126 mg/dl） 或 状
高血糖： FPG 6.1 mmol/L（110 mg/dl）
低血糖： FPG 3.9 mmol/L（80 mg/dl） 肾糖阈：血浆葡萄糖 8.8-10 mmol/L （160-180mg/dl） 糖 尿：血浆葡萄糖肾糖阈
尿糖与血糖的关系
• 血糖8.9-10.0mmol/L • 10.0-11.1mmol/L • 11.1-13.9mmol/L • 13.9-16.7mmol/L • 16.7-19.4mmol/L • >19.4mmol/L 尿糖 ± ＋ ＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋＋
特发型 (Idiopathic) 显著胰岛素抵抗伴相对胰岛素不足 显著胰岛素分泌不足伴胰岛素抵抗
胰腺外分泌疾病、青年人中的成年人发 病型糖尿病、药物和化学物质诱导、内 分泌疾病、胰岛素作用遗传缺陷、感染、 不常见的免疫介导、其他与糖尿病相关 的遗传综合征8个亚型
2型糖尿病
(Type 2 wenku.baidu.comiabetes)
其他特殊类型糖尿病
(Other specific types of diabetes)
妊娠期糖尿病
(Gestational diabetes)
病因不明
糖尿病合并妊娠
发病年龄 发病率 体重 发病与症状 酮症 并发症 胰岛素治疗
1型糖尿病 通常< 30岁 很少肥胖
发病急,症状明显
2型糖尿病 通常> 40岁 肥胖（80%）
（五）第5期—临床糖尿病
• 明显高血糖，出现典型症状。B细胞严重受 损。
（六）第6期—T1DM
• 发病数年，B细胞完全破坏，胰岛素水平极
低，临床表现明显。
Environment insult
Molecular mimicry Damage to beta cells
AND / OR
Genetic Predisposition
TCR
T淋巴细胞
自身免疫反应
糖尿病
5. 其他基因标志物(other genetic markers)
(二)第2期—启动自身免疫反应
1. 病毒(viruses)
脑心肌炎病毒、柯萨奇病毒B、腮腺炎病毒、风 疹病毒、巨细胞病毒等
机制：①对胰岛β细胞的直接毒性作用 ②损伤胰岛组织后诱发自身免疫反应，进一 步损伤胰岛组织 2.酪蛋白A1：用较高热量的配方奶粉喂养婴儿，胰岛 素分泌升高和B细胞抗原递呈作用增加
4.其他
• （1）可促进钾离子和镁离子穿过细胞膜进入 细胞内； • （2）可促进脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸 (RNA)及三磷酸腺苷(ATP)的合成。
第一节 分类与病因
(Classification & Causes )
1型糖尿病
(Type 1 diabetes)
免疫介导型（Immune-mediated)
尿中排出
影响血糖的因素
胰岛素
迷走神经
胰高血糖素 糖皮质激素 生长激素 交感神经 甲状腺素
空腹血糖
（Fasting Plasma Glucose, FPG)
正常值: 3.9-6.1 mmol/L（80-110 mg/dl）
单位换算： mg/dl0.0555=mmol/L mmol/L 18.02 = mg/dl
（1）受体功能缺陷
合成数量、降解加速、亲和力下降、再利用障 碍、受体向细胞膜插入过程异常 （2）受体结构异常 基因发生多种突变
受体后障碍: 最常见，主要指Ins与受体结合后信号转导 至细胞内引起的一系列代谢障碍过程，主要有 :葡萄糖载体(Glut)的异常;IRS一1基因突变; 细胞内葡萄糖磷酸化障碍;肿瘤坏死因子(TNF 一a)的过度表达;葡萄糖激酶(GCK)功能异常； 线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)障碍；游离脂肪酸 (FFA)的作用等等。
OGTT2小时血糖≥11.1 mmol/L（200 mg/dl）
胰岛素的合成
由胰腺分泌。胰岛素合成的控制基因在B细 胞的细胞核的第11对染色体短臂上，胰岛B细 胞中储备胰岛素约200U，每天分泌约40U。空 腹时，血浆胰岛素浓度是5～15μ U/mL。进餐 后血浆胰岛素水平可增加5～10倍。
胰岛细胞
（三）第3期—免疫学异常
自身抗体(autoantibodies)
抗胰岛细胞抗体 (ICA)
胰岛素自身抗体(IAA)
谷氨酸脱羧酶抗体(GAD65)
酪氨酸磷酸酶抗体( IA-2和IA-2β)
（四）第4期—进行性胰岛B细胞功能丧失
• 长短差异较大
• 胰岛素分泌第1相降低→B细胞数量减少 →胰岛分泌功能下降→血糖逐渐升高
(Type 2 Diabetes)
(一) 遗传与环境因素
(Genetic and Environmental Factors)
胰岛坏死基因 (葡萄糖激酶基因、腺苷脱氨酶
1.遗传
基因、葡萄糖转移子-2基因)
胰岛素抵抗基因 (胰岛素受体基因、胰岛素受
体底物基因、PI3激酶基因)
老龄化
营养
中心性肥胖
2.环境
糖尿病病理生理学
(Diabetes Mellitus)
病理生理学教研室 梁衍锋
Clinical Example
患者，女，21岁，3个月前自感疲乏无力并常觉 饥饿和口渴，尿量明显增多，2周来上述情况不 断加重。食量较前大增，但一周来体重却减轻约 7公斤。 化验：血：FGP 22mmol/L，碳酸氢盐19mmol/L, pH 7.29 ， 总 胆 固 醇 179mg/dl ， 甘 油 三 酯 115 mg/dl，HDL 45mg/dl，LDL 110mg/dl，T3和T4正 常。尿：葡萄糖（+），酮体（+），尿常规（-）。
Hyperglycemia -cell exhaustion Type 2 Diabetes
1型糖尿病 遗传学
2型糖尿病
HLA关联 同卵双生子发病共显率 血循环胰岛细胞抗体 与其他自身免疫病相关 性 胰岛素分泌
胰岛素抵抗
有
30%～50%
无
35%～80%
有 偶有 严重不足
偶有
无 无
中度缺乏到高 胰岛素血症
入血
5%生物 活性
胰岛素的灭活
• 胰岛素半衰期为5－15分钟。在肝脏， 先将胰岛素分子中的二硫键还原，产生游 离的AB链，再在胰岛素酶作用下水解成为 氨基酸而灭活。
胰岛素的生理作用
•胰岛素是机体内唯一降低血糖的激素，也是唯一 同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素。作用 机理属于受体酪氨酸激酶机制。
ATP
cAMP
(-)
PPi
PKA
糖原合成酶a
磷酸化
糖原合成酶b
（３）通过激活丙酮酸脱氢酶磷酸酶而使丙酮酸
脱氢酶激活，加速丙酮酸氧化为乙酰辅酶A，加
快糖的有氧氧化。
（４）通过抑制PEP羧激酶的合成以及减少糖异生
的原料，抑制糖异生。
（５）抑制脂肪组织内的激素敏感性脂肪酶，减
缓脂肪动员，使组织利用葡萄糖增加。
发病缓,症状不明显
0.2%～0.3% 5%
常见 常见 必须
罕见 常见 通常不必
第二节 发病机制
(Pathogenesis)
一、1型糖尿病
(Type 1 Diabetes)
(一)第1期--遗传易感性
人白细胞抗原相关基因（HLA）
免疫球蛋白基因
T细胞受体基因等
1．HLA相关基因 (genes association with HLA)
• 糖耐量减低（IGT） 介于正常血糖与糖尿病之间的情况。与外周 组织IR有关。 • 空腹血糖调节受损（IFG） 指一类非糖尿病的空腹高血糖，其血糖浓度 高于正常，但低于糖尿病的诊断值。与基础胰 岛素分泌能力降低及肝对胰岛素敏感性下降有 关。
（四）临床糖尿病
• 无明显症状 • 逐渐出现代谢紊乱症状群 • 糖尿病并发症表现
胰岛素及其受体
正常人
糖尿病人
B细胞功能缺陷
• 胰岛素分泌特点 正常人静脉注射G后，胰岛素分泌呈双峰。
第一相：头10min，而后迅速下降。
第二相高峰：随后的90min分泌持续增长，达平顶
后维持一段时间。
• 胰岛素分泌异常
第一相缺失或减弱，第二相延迟并维持在较高浓
度而不能回复到基线水平。
（三）IGT和IFG
常见
第三节 对机体的影响
(Effects on Human Body)
HLA-linked genes and other genetic loci
Autoimmune response
Against normal beta cells AND / OR altered beta cells
Beta-cell destruction
Type 1 Diabetes
二、2型糖尿病
胰岛B细胞—胰岛素，60%～80% 胰岛A细胞—胰高血糖素，24%～40% 胰岛D细胞—生长抑素，6%～15% 胰岛PP细胞—胰多肽
DNA向mRNA 转录
B细胞细胞核
mRNA翻译成前胰 岛素原（105aa）
细胞浆内质网
蛋白水 解酶
胰岛素原 （86aa）
蛋白水解酶
C肽 胰岛素
高尔基体
无作用 分泌
B细胞外
腺苷酸环化酶 （AC）
cAMP
ATP
PPi （第二信使）
PKA
靶细胞 蛋白质 磷酸化
外界刺激 胞体信号 分子 受体 磷酸化 腺苷酸环化酶 （AC）
（胰高血糖素、 肾上腺素）
Gs蛋白
糖原P化 糖原P化酶a
抑制糖原合成 促进糖原分解
磷酸化
糖原P化酶b
磷酸化酶激酶（-）
磷酸化酶激酶（+）
靶细胞蛋白 质磷酸化
易感基因
DR3和DR4 基因
DQ 基因
2．第6对染色体上的其他基因 (other genes on chromosome 6)
TNF-α、TNF-β和HSP
3. 免疫球蛋白基因(immunoglobulin genes)
Km(轻链)和Gm(重链) HLA 基因
4. T细胞受体基因(T-cell receptor genes)
缺乏锻炼 子宫内环境→胎儿体重不足 应激 化学物质
(二)胰岛素抵抗和B细胞功能缺陷
胰岛素抵抗(insulin resistance， IR)是指机体对一定量胰岛素的生物学 反应低于预计正常水平的现象。
受体前障碍:基因突变、内源性或外源性Ins抗 体形成、胰岛素受体抗体存在、Ins降解加速、 Ins拮抗激素过多等 受体障碍: