美国FDA关于“氯氮平片：体内生物等效性和体外溶出试验” 的行业指南

美国FDA关于“氯氮平片：体内生物等效性和体外溶出试验” 的行业指南

（2005年6月第一修订版）

审评四部八室王水强

摘要：本文为FDA针对氯氮平制定的指南，推荐仅用病人进行稳态研究以评价氯氮平产品的生物等效性，并阐述了体外溶出试验的具体方法。

关键词：氯氮平生物等效性指南

本指南代表美国食品和药品监督管理局（FDA）有关本专题的当前考虑。它不给也不代表任何人创造或赋予任何权利，也不是为了约束FDA或公众。如果你想讨论另一种方法，请联系负责执行本指南的FDA工作人员。如果你不能找到相应的FDA工作人员，请拨打本指南标题页上的电话。

一、介绍

在简化新药申请（ANDAs）的赞助者进行氯氮平clozapine仿制药的生物等效性研究设计时，本指南提供了一些忠告（推荐）。1996 年11月公布了相同主题的一个指南，本文件对其忠告进行了修订。在 1996的指南中，对于仿制氯氮平产品的生物等效性研究，当局推荐健康受试者以及适当的患者均可给予氯氮平片。在氯氮平生物等效性研究期间，由于很多健康受试者出现严重不良事件，诸如低血压、心动过缓、晕厥以及心搏停止（asystole），FDA正在推荐不能用健康受试者进行研究。除此之外, 也不再推荐用12.5mg剂量进行的单剂量研究。取而代之，本指南推荐以服用最高剂量规格（如100mg片剂）的患者进行多剂量给药的生物等效性研究。

本指南中描述的试验方案，其设计旨在降低不良事件的可能性，如果万一发生不良事件，保证可以获得适当治疗。

FDA的指南文件（包括本指南）不是制定法律上强制的责任。而相反，指南描述主管部门当前有关某个专题的想法，应当作为一个建议来看待，除非引用的是具体的法规或法令要求。主管部门指南中使用“应当”这一词意味着某种事情是建议的或推荐，但不是必需的。

二、背景

氯氮平，一种具有强效抗精神病（antipsychotic）特性的二苯氧氮杂卓类dibenzodiazepine衍生物，其适应症为“对标准抗精神病药物治疗疗效不佳的严重精神分裂症病人”，在精神病临床实践中，与应用该药有关的agranulocytosis和seizures的危

险性大是限制氯氮平广泛应用的主要因素。

食品药物管理局推荐clozapine 的开始治疗剂量为12.5mg（25 毫克片的一半），每日一次或者每日两次，并以每日增加25～50mg剂量的方式继续治疗，如果患者耐受好，在2周末时达到每日300～400mg的目标剂量。While 很多病人在每日剂量在300～600mg之间时反应充分，为获得可接受的疗效，可能需要将日剂量增加至600～900mg。每日剂量不得超过900mg。

人体试验显示, 在25～100mg剂量范围内，氯氮平片与clozapine溶液的生物利用度相同。在以100mg剂量每日2次给药的情况下，在给药后平均2.5 小时 (范围 1-6 小时)达到稳态峰血浆浓度。食物对clozapine的系统bioavailability似乎没有影响。单次给予75mg氯氮平后的平均排除半衰期为8小时（范围 4-12 小时），与之相比，氯氮平100mg 每日2次给药后的平均稳态半衰期为12 小时（范围 4-66 小时）。相对于单次给药，多次给药的排除半衰期显著增加，raising浓度依赖性药代的可能性。然而，在氯氮平给药剂量为37.5mg、75mg和150mg每日2次后，在稳态时，观察到稳态AUC、峰血浆浓度、最小血浆浓度呈线性剂量比例变化。

用clozapine 治疗可能会发生体位性低血压，伴有或不伴有晕厥。由于快速增加剂量，在开始剂量滴定期间更可能发生体位性低血压，甚至在首次给药时发生。由于健康受试者给予clozapine会出现相关的低血压效应，正在对1996年11月出版的clozapine片指南的推荐进行修改。本文件修正并代替前一版本指南。当局现在推荐仅用病人进行稳态研究以评价氯氮平产品的生物等效性，受试者应为既往对标准抗精神病药物治疗反应不足并且已经接受一种批准的氯氮平产品的确定维持剂量治疗的病人。当局相信，为建立仿制氯氮平产品的生物等效性，原先推荐的健康受试者应用半片的研究设计是适当的；然而，健康受试者应用氯氮平有明显的安全性问题，因此，推荐不再继续采用这种试验。

三、体内研究

A、产品信息

1、FDA指定的参比产品：

为选择适当的参比产品，申请人可查询FDA批准的用于治疗等效性评价的药品（橘皮书）。

2、批量大小：

用于试验批次的样品应在生产条件下制造，并应该至少为计划全负荷生产时最大批次大小的10%，最小批量为100,000单位。

3、效能（Potency）

参比产品、试验产品的效能差异不得超过 5%。

B、稳态生物等效性研究：

稳态生物等效性研究的目的：在按说明书给予相等剂量时，比较仿制制剂与参比制剂的吸收速率和吸收程度。

潜在的赞助者应该考虑下面的研究设计。

这项研究适用于组织化或非组织化的病人。程序应该适当，保证病人在任一设定中的用药依从性。

1、在接受稳定剂量氯氮平病人进行稳态研究

研究应在正接受稳定日剂量氯氮平治疗的病人进行，氯氮平应平均分为2份，每12小时给药1次。通过继续给予其确定的维持剂量，每12小时接受多片氯氮平治疗的病人适于参加100mg规格的研究。依照随机化时间表，相同例数的病人按照研究前的给药剂量接受仿制制剂（治疗A）或参比制剂（治疗B），每12小时给药1次，连续给药10天。

然后进入第二个10天治疗期，病人将交叉换药治疗。在两个治疗期之间不需要洗脱期。在完成研究后，病人将使用医生处方的已经批准的氯氮平产品，以现用剂量继续给药。

2、研究的程序

在研究开始之前，建议的临床研究方案必须经过IRB批准。

为保证足够的统计学把握度，食品药物管理局推荐申请者入选足够例数的病人。

病人应该用240ml水送服研究治疗A或治疗B，给药剂量为100mg规格，给药间隔为12小时，连续给药10天。

在第7、8、9天抽取样本确定达到稳态后，第10天在一个完整的给药间隔内采取血液样本。在每一周期中，采血前最后一剂氯氮平应在临床场所服用，以保证采样的时间准确。

3、病人入选标准和设备

为了参与这项研究，病人应该是氯氮平治疗（如产品说明书所述）的适当候选人，并且至少已经服用稳定剂量的氯氮平3个月。另外，通过体检、病史、常规血液和生化检查，确定病人没有其它疾病（健康）。

在每次采集药代动力学血样期间，门诊病人应至少住院2天。应该在研究报告中标明用作研究的临床和分析实验室，以及医学、科学/分析的指导者的姓名、头衔和简历。4、安全监测