医学免疫学 免疫耐受

问题4：
T、B细胞在个体成熟后不断产生，抗原受体 是随机重排获得的，为什么胎儿期的耐受可以管 终身呢？
个人理解：取决于抗原是否在表达抗原受体 的细胞形成之前就已存在
（2）受体修正
自身反应性BCR的轻链由其它轻链取代， 导致BCR的特异性改变，从而改变自身反应 性。
受体修正导致轻链发 生再重排
（3）B细胞在骨髓遭遇可 溶性抗原导致克隆失能
-Charles A Janeway
协同刺激信号是免疫系统用于区分自我和非我 的一种方式
（2）调节性T细胞的作用 外周Naïve T细胞可以被TGF-b＋IL-2诱导生成 Foxp3+ iTreg
Naïve T细胞是如何 转变成Treg的尚不 清楚，需要TCR和 TGFb的双重作用
Cell 2008; 133：775
（1）克隆失能（Clonal anergy） T and B lymphocytes cannot respond
to their specific antigen under optimal conditions of stimulation
－Immunobiology How？
Naïve T细胞活化需要 协同刺激信号
AIRE在胸腺高表达
Science 2002, 298:1395-1401.
AIRE相关的蛋白表达
Curr. Opin. Immunol. 2009；21:582–9
问题3：
MHC II类分子递呈的自身抗原来自哪里？
DC细胞递呈
由髓质上皮细胞 (mTECs)呈递 mTEC内吞能力很差 自噬途径
Elimination of immature lymphocytes on binding to self antigens to produce tolerance to self.
－Immunobiology
克隆选择学说（clonal selection theory ）
Clones of lymphocytes with receptors on their surface specific for molecules present during the development of the immune system would be selectively eliminated by a deletion process.
免疫耐受定义:
A state of indifference or nonreactivity towards a substance that would normally be expected to excite an immunological response.
- Peter Brian Medawar
• 包括T细胞中枢耐受和B细胞中枢耐受 • 只由中枢免疫器官中的自身抗原诱导 • 是不成熟细胞产生的耐受
外周免疫耐受的特点：
• 在外周组织中进行 • 包括T细胞外周耐受和B细胞外周耐受 • 可由自身抗原诱导，也可由外来抗 原诱导
• 是成熟细胞产生的耐受
二、中枢耐受产生的机制
1. 克隆清除（clonal deletion）
B细胞的外周耐受
来自骨髓不成熟的B细胞迁移到外周，经过 T1(CD21lo,IgMhi)和T2（(CD21hi,IgMhi)两个阶段的转变才 从不成熟的B细胞转变为成熟的Naïve B细胞。
骨髓中经阴性选择后迁移至外周的不 成熟B细胞有多少具有自身反应性？ 约40%
这些细胞转变成Naïve B细胞后有多少 具有自身反应性？
在没有协同刺激因子 B7存在时细胞得不到 生存信号，细胞无法 分化成效应细胞。
T细胞活化和无能的信号转导途径.
引起T细胞失能的原因是IL-2合成受抑。
Nat Rev Immunol 7, 599-609. 2007
协同刺激信号是 PRR接受了病原体的PAMP刺 激后表达的。
免疫系统不是通过外来抗原而是协同刺激信号 来决定是否产生免疫反应的。
免疫耐受的特点： 1. 由抗原（耐受原）诱导产生
耐受原可以是自身抗原也可以是外来抗原。
正常情况下所有的自身抗原都是耐受原， 自身抗原诱导产生的是自身耐受现象（selftolerance）。
自身耐受失败将导致自身免疫疾病。
2. 具有抗原特异性 由特异性抗原诱导产生的特异性反应 是正常的生理条件下的反应
Cell 2008;133:775
Treg比例的改变可引起疾病
(3) 免疫忽视 (immunological ignorance)
引严起能格T够来细作胞说为反，自应免身，抗疫M原H忽C的必视蛋须并白递不质呈是可10免能－很1疫0少0耐个。受以要上足的以 一样的肽。
一个细胞可以表达105种蛋白质，最多产生大 约3 X 107种自身肽片段。其中少于1000种能够 达到使T细胞反应的阈值，而能与这1000种肽反 应的细胞又绝大部分通过克隆清除和克隆无能机 制清除了。
3. 不具有遗传性
耐受产生的部位
中枢耐受
central tolerance
外周耐受
peripheral tolerance
参与耐受的细胞是淋巴细胞 T细胞耐受 (T lymphocyte tolerance) B细胞耐受 (B lymphocyte tolerance)
中枢耐受的特点：
• 在中枢免疫器官（骨髓和胸腺）中发 生
Foxp3结合到其他转录因子上引起IL-2的表达降低
Cell 2008; 133：775
Treg的抑制机理
1. Treg 表达高水平粘附分子， 与抗原特异的T细胞竞争DC。 2. Treg降低DC协同刺激分子的表 达，使其不能够激活效应T细胞。 3. Treg分泌granzyme/perforin 杀伤T效应细胞 4. Treg与non-Treg竞争IL-2
Sir Frank Macfarlane Burnet Walter and Eliza Hall Institute for Medical Research Australia b. 1899 d. 1985
Peter Brian Medawar University College London United Kingdom b. 1915 d. 1987
约20%
Science 301:1374-7. 2003
（1） 得不到CD4＋ T细胞的帮助
识别自身抗原的B细胞在T细胞带得不到CD4＋ T 细胞活化，不再往淋巴滤泡迁移，不能进一步发育。
没有T细胞的帮助，B细胞一般不分 泌抗体。因此T细胞耐受比B细胞更重要。 中枢耐受对T细胞的选择更严格。
（2）B细胞免疫无能和免疫清除
自我、食物、胎儿…
1905年的实验
• 给山羊注射其他山羊的红细胞
总是产生针对这些红细胞的抗体，
导H致or溶ro血r 反au应to。toxicus：
The unwillingness of the orgPaanuilsEmhrtolich •en抗d血a清ng不e对r i自ts体el红f b细y胞th反e应fo。rmatio1n85o4f-1to91x5ic
免疫耐受
Immunological tolerance
内容： 一、免疫耐受的发现和特点 二、中枢耐受产生的机制 三、外周耐受产生的机制
一、免疫耐受的发现和特点
免疫系统的功能是为了抵御外来病原 体的入侵，因此它必须具备识别自我和非 我的能力，不能针对自我产生反应，也不 应该针对无害的非我物质产生过度反应。
阳性选择后，TCR的表达量升高，有利于阴 性选择进行
问题2：
如果抗原是外周组织成分，那么怎样控制 自身反应性？
• 外周耐受机制
• DC细胞将部分外周自身抗原进入胸腺
• 外周抗原在中枢免疫器官易位表达
外周抗原在中枢免疫器官易位表达
胸腺的髓质上皮细 胞 (mTECs) 表达 很多外周组织抗原。
mTECs上外周抗原的表达与转录 因子AIRE （autoimmune regulator）有很大关系
1. 自身抗原能够在中枢免疫器官表达
2. 抗原受体对自身抗原有足够高的亲和力
3. 自身抗原多价高水平表达，使TCR和BCR产 生高程度交连
问题1：
T细胞活化与抗原和TCR的结合量有关。如果胸 腺中的结合量低于外周，那么这种T细胞是否无法 清除而会继续成熟并发生针对自身的反应呢？
引起不成熟的T细胞凋亡的阈值较低
（4）天然发生的T调节细胞（nTreg）：
1. CD4＋CD25＋,表达转录因子Foxp3 2.在胸腺中产生, 需要MHC II类分子和胸腺皮质上皮
细胞帮助发育 3.是抗原特异的，对抗原的亲和力为中高
Nat. Immunol. 2005;6:327
三、外周耐受的产生的机制
T细胞的外周耐受
与胸腺表达的自身抗原反应的T细胞可 通过阴性选择清除，或者生成Treg，但 是一些自身抗原仅在外周组织特异表达， 需要用外周耐受机制控制。
（3）生发中心中清除自身 反应B细胞
重点： 免疫耐受的各种机制
不成熟的T细胞在胸腺中遭遇髓质上皮细胞和树 突状细胞表达的自身抗原会发生凋亡。
不成熟的B细胞在骨髓中遭遇骨 髓基质细胞表达的自身抗原会发生 凋亡。
75% 未经过阴性选择的IgM阳性 B细胞具有自身反应性。
经选择后约40%具有自身反应性。
Science 301:1374-7. 2003
能够在中枢免疫器官引起克隆清除的条件：
注射细胞 皮肤移植
新生小鼠 6周后
皮肤移植
Billingham RE, Brent L, Medawar PB. Nature 1953;172:603-606.
Байду номын сангаас
“For discovery of acquired immunological tolerance”
－The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1960
These specific lymphocytes proliferate in response to antigen and differentiate into-antigen specific effector cells that eliminate the eliciting pathogen, and memory cells to sustain immunity.
外来的物质可以诱导宿主耐受或免疫 反应，关键在于抗原是何时出现的
对于自身物质的识别能力不是由遗传决定 的，而是在胚胎发育中不断接触这些物质而 逐渐获得的。因此如果在发育早期接触了某 个外源物质，机体同样会将其认为自我，从 而产生耐受。
—Frank Macfarlane Burnet
B品系小鼠 A品系小鼠 C品系小鼠
•au如t果oa给n山tib羊o注di射es自. 体红细胞也 Nobel prize 1908
不会引起反应。
－ Paul Ehrlich
具有不同血型的异 卵双生小牛呈天然 联体共生，双方互 为耐受
－Owen RD. Science
1945; 102:400-401
小牛的造血干细胞是嵌合型的，并且在出生 后得以保存