如何制定mCRC整体治疗策略
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➢ FOLFOX或CAPOX+贝伐珠单抗为基础的诱导治疗，在CAPOX6个疗 程或FOLFOX8个疗程后应考虑进行维持治疗，最佳的维持方案是氟 化嘧啶（FP）+贝伐珠单抗的联合方案，不推荐贝伐珠单抗单药维持 方案[Ⅰ，B]
➢ FOLFⅠRⅠ可以持续进行诱导治疗，至少应该持续治疗至肿瘤不再退 缩或不能耐受治疗[Ⅴ，B]
OPTIMOX-3
Stop and GO SAKK 41/06 CAIRO3 AIO0207
Nordic ACT2
一线化疗 方案
FOLFOX7
mFOLFOX7 CapeOx CapeOx
FOLFOX/FOLFIRI/CapeOx
FOLFOX/CapeOx
CapeOx+Bev mFOLFOX-6+西妥昔单抗 Mfolfox7/CapeOx2/FOLFIRI+
n=100 n=46
AIO KRK-0104 KRAS野生
n=137 n=30
FIRE3 RAS野生
41.1
14.1
n=92 n=43
澳大利亚回顾性分析RWD KRAS野生
Left Right
DISEASES OF THE COLON & RECTUM VOLUME 53: 1 (2010) Wang et al. Chinese Journal of Cancer (2015) 34:24 J. C. von Einem , J Cancer Res Clin Oncol (2014) 140:1607–1614 Heinemann V, et al.ASCO. 2014 (abstr 3600). Houts A, et al. ASCO GI. 2016 (abstr 550)
高强度治疗
Sorich, et al. Ann Oncol 2014
肿瘤特征——不同肿瘤部位生物学特征不同
右半结肠
左半结肠
更低（上升） 女性
发病率
更高（下降） 男性
右半
左半
40%
60%
高TNM 分期
肿瘤更大
更多粘液型
表现
低TNM 分期 肿瘤更小
MUTYH-相关性息肉
更多活性免疫细胞 促进免疫原性
CIMP/MSI/BRAF阳 性肿瘤占多数
整体治疗策略=充分运用+合理布局有效药物
一线治疗
二线治疗
三线及 以后治疗
化疗药物：5FU/卡培他滨、伊立替康、奥沙利铂、TAS-102
靶向药物：贝伐珠单抗、阿帕西普、雷莫卢单抗、西妥昔单抗、 帕尼单抗、瑞格非尼
免疫治疗药物： Nivolumab、Pembrolizumab
mCRC患者的一线治疗选择
如何制定mCRC整体治疗策略
石敏 南方医院肿瘤内科
P-AVS-2017.03-089 Valid Until 20Байду номын сангаас9.03
本资料仅代表个人观点，旨在促进学术信息
的沟通和交流。处方请参考国家食品药品监督管 理总局批准的药品说明书。仅供医疗卫生专业人 士参考。
整体治疗策略的应用显著延长了mCRC患者的OS
EXON 3
EXON 4
12 13 59 61 117 146
EXON
NRAS 1
EXON 2
EXON 3
EXON 4
12 13 59 61 117 146
• 不同分子分型指导不同靶向药 物选择
RAS WT 45-50%
西妥昔单抗 /贝伐珠单抗
RAS MT 50-55%
贝伐珠单抗
BRAF MT ~7%
(K)RAS WT右半结肠癌：贝伐珠单抗有优势
30
25 22.7
20
16.1
15
24.2 16.7
28.3 14.1
10
5
0
FIRE-3(RAS WT)1 CALGB 80405(KRAS WT)2 RWD(KRAS WT)3
Bev
Cet
1,Heinemann V, et al. Presented at: ASCO. 2014 (abstr 3600). 2,Venook AP, et al. 2016 ASCO Abstract 3504
➢ 初始接受FOLFOXⅠRⅠ±贝伐珠单抗治疗的患者，可以考虑FP+贝伐 珠单抗进行维持治疗（正如在FOLFOXⅠRⅠ关键性试验中的处理一 样）
➢ 初始接受氟化嘧啶单药（+贝伐珠单抗）治疗的患者，诱导化疗应该 维持下去[V，A]
➢ 个体化决策以及与患者的病情讨论是必要的[V，A]
➢ 维持治疗过程中一旦出现影像学或伴有症状的疾病进展征象，必须给 予原初始诱导治疗方案的再引入或更换为二线治疗。如果更换为二线 治疗，那么作为整体治疗策略的一部分，只要没有显著的毒性残留， 均可以考虑初始诱导治疗方案的再引入[Ⅲ，B]
贝伐单抗 CapeOx+贝伐单抗 化疗+贝伐珠单抗 CapeOx+贝伐单抗 FU+奥沙利铂+贝伐单抗 FOLFIRI/FOLFOX/ XELIRI/CapeOx+贝伐单抗
诱导化疗 时间
6个周期 6个周期 4个周期 6个周期 6个周期
18-22 周
6个周期 8个周期
6-12周期
6个周期 4-6个月 6个周期
83/95
1.03 (0.69 –
72/88 93/107
74/84
1.06 (0.65 – 1.03 (0.72 –
0.50 (0.33 –
PFS2
中位OS
30 20 10 0
时间 (月)
1980s
1990
2000s
2010
BSC 5-FU 伊立替康1 卡培他滨2 奥沙利铂3 贝伐珠单抗4 西妥昔单抗5,6 帕尼单抗7 阿柏西普8 瑞戈非尼9*
1. Cunningham, et al. Lancet 1998; 2. Van Cutsem, et al. BJC 2004; 3. Rothenberg, et al. JCO 2003 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Cunningham, et al. NEJM 2004; 6. Van Cutsem, et al. NEJM 2009 7. Van Cutsem, et al. JCO 2007; 8. Van Cutsem, et al, JCO 2012; 9. Grothey, Van Cutsem, et al. Lancet 2012
➢ EGFR单抗应该与如下方案联合 --FOLFOX/FOLFⅠRⅠ[Ⅰ，A]。 --以卡培他滨为基础或静脉推注5-FU为基础的化疗方案不应 与EGFR单抗联合使用[Ⅰ，E]
E. Van Cutsem, et al. Annals of Oncology 0: 1–38, 2016
ESMO指南明确提出一线治疗决策 制定的驱动因素
既往数据显示： mCRC患者接受西妥昔单抗，左右半结肠OS差异显著
OS：月
45
40
35
30
25
20
15
10 6.8 4.8
5
n=127 n=78
0 NCIC CO.17
KRAS状态未经选择
(K)RAS WT或EGFR表达患者
38.7
28.9
29
25.1
16.1 13
n=77 n=33
中肿回顾性分析数据 KRAS野生
对诱导治疗的反应
CR/PR
1.04) SD 1.53)
141/182 88/96
分组
异时性转移
48/59
1.73)
同时性转移/原发灶未切
108/123
1.49)
同时性转移/原发灶切除 73/96
0.77)
观察组 事件/N
维持治疗组 观察组
HR (95更%优 更优
156/184 0.77 (0.57 –
•毒性 •灵活性 •生活质量 •社会经济因素
患者特征
一线治疗
治疗特征
肿瘤特征
•年龄 •体力状态 •器官功能 •合并症 •病人的态度
/期望/偏好
•临床表现：肿 瘤负荷 / 肿瘤 部位 •肿瘤生物学 •RAS突变状态 •BRAF突变状态
E. Van Cutsem, et al. Annals of Oncology 0: 1–38, 2016
遗传学 免疫学 分子通路
家族性腺瘤息肉病
免疫活性降低 促进耐受性
染色体不稳定性肿 瘤占多数
更差
生存率
更佳
回顾性分析包含6个荟萃分析，12个回顾性，62个观察研究和7个追加支持文献
Lee GH, et al. Eur J Surg Oncol 2015;41:300–308
既往数据显示： mCRC患者接受贝伐珠单抗，左右半结肠OS差异不明显
24周
18周
接受维持 治疗标准 CR/PR/SD
PR/SD CR/PR/SD CR/PR/SD CR/PR/SD
CR/PR/SD
-
无PD
无PD CR/PR/SD CR/PR/SD
CR/PR/SD
维持治疗方案
LV/5Fu
LV/5Fu 卡培他滨 卡培他滨 卡培他滨
卡培他滨
Bev 西妥昔单抗
贝伐单抗±厄洛替尼
n=162
n=79
澳大利亚回顾性分析RWD
KRAS野生
Left Right
Lenz HJ, et al. 2016 ASCO Abstract 3515. Heinemann V, et al. ASCO. 2014 (abstr 3600). Houts A, et al. Poster. ASCO GI. 2016 (abstr 550)
OS：月
35
(K)RAS WT或ITT患者
30
25
24.08
22.67
20
27.47 27.4
28
22.7
15
10
5
n=113
n=75
0
MAVERICC研究FOLFOX组
ITT人群
n=109
n=79
MAVERICC研究FOLFIRI组
ITT人群
n=127
n=39
FIRE3
RAS野生
32.88
28.31
2016 ESMO：基于靶向药物的一线治疗方案
➢ 生物（靶向）制剂适用于绝大多数患者，除非有禁忌证[Ⅰ， A]
➢ VEGF抗体贝伐珠单抗应和以下化疗方案联合应用 --双药化疗，FOLFOX/CAPOX/FOLFⅠRⅠ --在以减瘤（肿瘤退缩）作为治疗目标的特定适合患者，可 用三药方案 FOLFOXⅠRⅠ，该方案也适用于BRAF突变 的身体适合的患者[Ⅱ，B] -- 氟脲嘧啶单药，用于不能耐受积极治疗的患者[Ⅰ，B]
患者特征——不同患者给予不同治疗强度
治疗强度
三药治疗 ± 靶向 • 诱导 + 维持
双药治疗 ± 靶向 • 持续治疗 • 诱导 + 维持
单药治疗± 靶向
患者特征
肿瘤特征——不同RAS基因状态不同治疗选择
• 准确的RAS检测必须包括 完整的KRAS及NRAS
RAS检测
KRAS
EXON 1
EXON 2
贝伐单抗+卡培他滨 贝伐珠单抗 vs 停药观察
贝伐单抗+卡培他滨 贝伐单抗±FU
贝伐单抗±厄洛替尼 或卡培他滨节拍
贝伐珠单抗维持治疗可进一步延长一线PFS
CAIRO 3 AIO 0207 STOP and GO
DREAM MACRO
贝伐+卡培他滨
4.5个月
8.5个月
PFS：13.0个月
贝伐+氟尿嘧啶类
20个月左右 3
CALGB 80405 2
药物的选择需考虑患者的肿瘤特征、患者特征、治疗特征
1,Heinemann V, et al. Presented at: ASCO. 2014 (abstr 3600). 2,Venook AP, et al. 2016 ASCO Abstract 3504
E. Van Cutsem, et al. Annals of Oncology 0: 1–38, 2016
结直肠癌维持治疗研究汇总
研究名称
OPTIMOX-1
OPTIMOX-2 XelQuali 中山大学肿瘤研究所 北京大学肿瘤医院 2015 ASCO Abstract 3580 MACRO MACRO-2
6个月
6.2个月
PFS：12.2个月
贝伐+卡培他滨
4.5个月
6.5个月
贝伐+厄洛替尼
4.5个月 5.9个月
贝伐单药
4.5个月 5.2个月
PFS：11.0个月 PFS：10.4个月 PFS：9.7个月
贝伐珠单抗维持治疗的优势人群——CAIRO3
OS亚组分析
RAS/BRAF状态
亚组 CI)
维持治疗组 事件/N
3, Houts A, et al. Poster. ASCO GI. 2016 (abstr 550)
(K)RAS WT左半结肠癌： 两种靶向药物较单纯化疗均有获益，西妥昔单抗有优势
40
38.7
35
30
无p值 28
25
20
15
10
5
0
FIRE3 1
36
31.4
P=0.01
(K)RAS WT 左半 单纯化疗中位OS
3，Wang et al. Chinese Journal of Cancer (2015)34:24
原发右半转移性结肠癌对抗EGFR一线治疗缺乏疗效
mCRC一线使用抗EGFR治疗仅限于RAS野生型及原发左半（脾曲至直肠）
2017 V1 NCCN Colon Cancer Guildline
2016ESMO：对维持治疗的推荐
➢ FOLFⅠRⅠ可以持续进行诱导治疗，至少应该持续治疗至肿瘤不再退 缩或不能耐受治疗[Ⅴ，B]
OPTIMOX-3
Stop and GO SAKK 41/06 CAIRO3 AIO0207
Nordic ACT2
一线化疗 方案
FOLFOX7
mFOLFOX7 CapeOx CapeOx
FOLFOX/FOLFIRI/CapeOx
FOLFOX/CapeOx
CapeOx+Bev mFOLFOX-6+西妥昔单抗 Mfolfox7/CapeOx2/FOLFIRI+
n=100 n=46
AIO KRK-0104 KRAS野生
n=137 n=30
FIRE3 RAS野生
41.1
14.1
n=92 n=43
澳大利亚回顾性分析RWD KRAS野生
Left Right
DISEASES OF THE COLON & RECTUM VOLUME 53: 1 (2010) Wang et al. Chinese Journal of Cancer (2015) 34:24 J. C. von Einem , J Cancer Res Clin Oncol (2014) 140:1607–1614 Heinemann V, et al.ASCO. 2014 (abstr 3600). Houts A, et al. ASCO GI. 2016 (abstr 550)
高强度治疗
Sorich, et al. Ann Oncol 2014
肿瘤特征——不同肿瘤部位生物学特征不同
右半结肠
左半结肠
更低（上升） 女性
发病率
更高（下降） 男性
右半
左半
40%
60%
高TNM 分期
肿瘤更大
更多粘液型
表现
低TNM 分期 肿瘤更小
MUTYH-相关性息肉
更多活性免疫细胞 促进免疫原性
CIMP/MSI/BRAF阳 性肿瘤占多数
整体治疗策略=充分运用+合理布局有效药物
一线治疗
二线治疗
三线及 以后治疗
化疗药物：5FU/卡培他滨、伊立替康、奥沙利铂、TAS-102
靶向药物：贝伐珠单抗、阿帕西普、雷莫卢单抗、西妥昔单抗、 帕尼单抗、瑞格非尼
免疫治疗药物： Nivolumab、Pembrolizumab
mCRC患者的一线治疗选择
如何制定mCRC整体治疗策略
石敏 南方医院肿瘤内科
P-AVS-2017.03-089 Valid Until 20Байду номын сангаас9.03
本资料仅代表个人观点，旨在促进学术信息
的沟通和交流。处方请参考国家食品药品监督管 理总局批准的药品说明书。仅供医疗卫生专业人 士参考。
整体治疗策略的应用显著延长了mCRC患者的OS
EXON 3
EXON 4
12 13 59 61 117 146
EXON
NRAS 1
EXON 2
EXON 3
EXON 4
12 13 59 61 117 146
• 不同分子分型指导不同靶向药 物选择
RAS WT 45-50%
西妥昔单抗 /贝伐珠单抗
RAS MT 50-55%
贝伐珠单抗
BRAF MT ~7%
(K)RAS WT右半结肠癌：贝伐珠单抗有优势
30
25 22.7
20
16.1
15
24.2 16.7
28.3 14.1
10
5
0
FIRE-3(RAS WT)1 CALGB 80405(KRAS WT)2 RWD(KRAS WT)3
Bev
Cet
1,Heinemann V, et al. Presented at: ASCO. 2014 (abstr 3600). 2,Venook AP, et al. 2016 ASCO Abstract 3504
➢ 初始接受FOLFOXⅠRⅠ±贝伐珠单抗治疗的患者，可以考虑FP+贝伐 珠单抗进行维持治疗（正如在FOLFOXⅠRⅠ关键性试验中的处理一 样）
➢ 初始接受氟化嘧啶单药（+贝伐珠单抗）治疗的患者，诱导化疗应该 维持下去[V，A]
➢ 个体化决策以及与患者的病情讨论是必要的[V，A]
➢ 维持治疗过程中一旦出现影像学或伴有症状的疾病进展征象，必须给 予原初始诱导治疗方案的再引入或更换为二线治疗。如果更换为二线 治疗，那么作为整体治疗策略的一部分，只要没有显著的毒性残留， 均可以考虑初始诱导治疗方案的再引入[Ⅲ，B]
贝伐单抗 CapeOx+贝伐单抗 化疗+贝伐珠单抗 CapeOx+贝伐单抗 FU+奥沙利铂+贝伐单抗 FOLFIRI/FOLFOX/ XELIRI/CapeOx+贝伐单抗
诱导化疗 时间
6个周期 6个周期 4个周期 6个周期 6个周期
18-22 周
6个周期 8个周期
6-12周期
6个周期 4-6个月 6个周期
83/95
1.03 (0.69 –
72/88 93/107
74/84
1.06 (0.65 – 1.03 (0.72 –
0.50 (0.33 –
PFS2
中位OS
30 20 10 0
时间 (月)
1980s
1990
2000s
2010
BSC 5-FU 伊立替康1 卡培他滨2 奥沙利铂3 贝伐珠单抗4 西妥昔单抗5,6 帕尼单抗7 阿柏西普8 瑞戈非尼9*
1. Cunningham, et al. Lancet 1998; 2. Van Cutsem, et al. BJC 2004; 3. Rothenberg, et al. JCO 2003 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Cunningham, et al. NEJM 2004; 6. Van Cutsem, et al. NEJM 2009 7. Van Cutsem, et al. JCO 2007; 8. Van Cutsem, et al, JCO 2012; 9. Grothey, Van Cutsem, et al. Lancet 2012
➢ EGFR单抗应该与如下方案联合 --FOLFOX/FOLFⅠRⅠ[Ⅰ，A]。 --以卡培他滨为基础或静脉推注5-FU为基础的化疗方案不应 与EGFR单抗联合使用[Ⅰ，E]
E. Van Cutsem, et al. Annals of Oncology 0: 1–38, 2016
ESMO指南明确提出一线治疗决策 制定的驱动因素
既往数据显示： mCRC患者接受西妥昔单抗，左右半结肠OS差异显著
OS：月
45
40
35
30
25
20
15
10 6.8 4.8
5
n=127 n=78
0 NCIC CO.17
KRAS状态未经选择
(K)RAS WT或EGFR表达患者
38.7
28.9
29
25.1
16.1 13
n=77 n=33
中肿回顾性分析数据 KRAS野生
对诱导治疗的反应
CR/PR
1.04) SD 1.53)
141/182 88/96
分组
异时性转移
48/59
1.73)
同时性转移/原发灶未切
108/123
1.49)
同时性转移/原发灶切除 73/96
0.77)
观察组 事件/N
维持治疗组 观察组
HR (95更%优 更优
156/184 0.77 (0.57 –
•毒性 •灵活性 •生活质量 •社会经济因素
患者特征
一线治疗
治疗特征
肿瘤特征
•年龄 •体力状态 •器官功能 •合并症 •病人的态度
/期望/偏好
•临床表现：肿 瘤负荷 / 肿瘤 部位 •肿瘤生物学 •RAS突变状态 •BRAF突变状态
E. Van Cutsem, et al. Annals of Oncology 0: 1–38, 2016
遗传学 免疫学 分子通路
家族性腺瘤息肉病
免疫活性降低 促进耐受性
染色体不稳定性肿 瘤占多数
更差
生存率
更佳
回顾性分析包含6个荟萃分析，12个回顾性，62个观察研究和7个追加支持文献
Lee GH, et al. Eur J Surg Oncol 2015;41:300–308
既往数据显示： mCRC患者接受贝伐珠单抗，左右半结肠OS差异不明显
24周
18周
接受维持 治疗标准 CR/PR/SD
PR/SD CR/PR/SD CR/PR/SD CR/PR/SD
CR/PR/SD
-
无PD
无PD CR/PR/SD CR/PR/SD
CR/PR/SD
维持治疗方案
LV/5Fu
LV/5Fu 卡培他滨 卡培他滨 卡培他滨
卡培他滨
Bev 西妥昔单抗
贝伐单抗±厄洛替尼
n=162
n=79
澳大利亚回顾性分析RWD
KRAS野生
Left Right
Lenz HJ, et al. 2016 ASCO Abstract 3515. Heinemann V, et al. ASCO. 2014 (abstr 3600). Houts A, et al. Poster. ASCO GI. 2016 (abstr 550)
OS：月
35
(K)RAS WT或ITT患者
30
25
24.08
22.67
20
27.47 27.4
28
22.7
15
10
5
n=113
n=75
0
MAVERICC研究FOLFOX组
ITT人群
n=109
n=79
MAVERICC研究FOLFIRI组
ITT人群
n=127
n=39
FIRE3
RAS野生
32.88
28.31
2016 ESMO：基于靶向药物的一线治疗方案
➢ 生物（靶向）制剂适用于绝大多数患者，除非有禁忌证[Ⅰ， A]
➢ VEGF抗体贝伐珠单抗应和以下化疗方案联合应用 --双药化疗，FOLFOX/CAPOX/FOLFⅠRⅠ --在以减瘤（肿瘤退缩）作为治疗目标的特定适合患者，可 用三药方案 FOLFOXⅠRⅠ，该方案也适用于BRAF突变 的身体适合的患者[Ⅱ，B] -- 氟脲嘧啶单药，用于不能耐受积极治疗的患者[Ⅰ，B]
患者特征——不同患者给予不同治疗强度
治疗强度
三药治疗 ± 靶向 • 诱导 + 维持
双药治疗 ± 靶向 • 持续治疗 • 诱导 + 维持
单药治疗± 靶向
患者特征
肿瘤特征——不同RAS基因状态不同治疗选择
• 准确的RAS检测必须包括 完整的KRAS及NRAS
RAS检测
KRAS
EXON 1
EXON 2
贝伐单抗+卡培他滨 贝伐珠单抗 vs 停药观察
贝伐单抗+卡培他滨 贝伐单抗±FU
贝伐单抗±厄洛替尼 或卡培他滨节拍
贝伐珠单抗维持治疗可进一步延长一线PFS
CAIRO 3 AIO 0207 STOP and GO
DREAM MACRO
贝伐+卡培他滨
4.5个月
8.5个月
PFS：13.0个月
贝伐+氟尿嘧啶类
20个月左右 3
CALGB 80405 2
药物的选择需考虑患者的肿瘤特征、患者特征、治疗特征
1,Heinemann V, et al. Presented at: ASCO. 2014 (abstr 3600). 2,Venook AP, et al. 2016 ASCO Abstract 3504
E. Van Cutsem, et al. Annals of Oncology 0: 1–38, 2016
结直肠癌维持治疗研究汇总
研究名称
OPTIMOX-1
OPTIMOX-2 XelQuali 中山大学肿瘤研究所 北京大学肿瘤医院 2015 ASCO Abstract 3580 MACRO MACRO-2
6个月
6.2个月
PFS：12.2个月
贝伐+卡培他滨
4.5个月
6.5个月
贝伐+厄洛替尼
4.5个月 5.9个月
贝伐单药
4.5个月 5.2个月
PFS：11.0个月 PFS：10.4个月 PFS：9.7个月
贝伐珠单抗维持治疗的优势人群——CAIRO3
OS亚组分析
RAS/BRAF状态
亚组 CI)
维持治疗组 事件/N
3, Houts A, et al. Poster. ASCO GI. 2016 (abstr 550)
(K)RAS WT左半结肠癌： 两种靶向药物较单纯化疗均有获益，西妥昔单抗有优势
40
38.7
35
30
无p值 28
25
20
15
10
5
0
FIRE3 1
36
31.4
P=0.01
(K)RAS WT 左半 单纯化疗中位OS
3，Wang et al. Chinese Journal of Cancer (2015)34:24
原发右半转移性结肠癌对抗EGFR一线治疗缺乏疗效
mCRC一线使用抗EGFR治疗仅限于RAS野生型及原发左半（脾曲至直肠）
2017 V1 NCCN Colon Cancer Guildline
2016ESMO：对维持治疗的推荐