药物化学课件生物转化药讲义物代谢

COOH
CONH
NHCO HS
COOH NH2
RS
O
NH H COOH
谷胱甘肽（GSH）
N 乙酰硫醚氨酸
乙酰化轭合反应
对象：伯胺、氨基酸、磺酰胺和肼 结果：去活化
N O
COOH
吲哚美辛
HO
O
OH
吗啡
HO COOH
N O
Cl
含S化合物的氧化
S-脱烷基化
SCH3
N
N
N
N H
SCH2OH
N
N
N
N H
SH
N
N
NN H
氧化脱S
O
C2H5
NH S
H9C4 HC NH CH3 O
硫喷妥
O
C2H5
NH O
H9C4 HC NH CH3 O
C2H5O C2H5O
P
O
S
NO2
催化的反应类型：羰基化合物的还原、 含氮化合物的还原
过氧化物酶和其他的单加氧酶
以H2O2 为O2的 来源进行电子转移 组成：
前列腺素内过氧化物合成酶、过氧 化氢酶和髓过氧化物酶；
细胞色素P450酶系（CYP450）、黄 素单加氧酶（FMO）和多巴胺β-羟化酶
氧化反应
芳环及不饱和碳原子的氧化 饱和碳原子的氧化 含N化合物的氧化： N-脱烷基化和脱胺
此处加标题
药物化学课件生物转 化药物代谢
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药物代谢的酶
（Enzyme for drug metabolism）
细胞色素P450酶系（CYP450） 还原酶系 过氧化物酶和其他的单加氧酶 水解酶
第Ⅰ相生物转化 （PhaseⅠBiotransformation）
氧化反应：失去电子、氧化和脱氢反应 还原反应 脱卤素反应：氧化脱卤素和还原脱卤素 水解反应
第Ⅰ相生物转化 （PhaseⅠ）
官能团化反应：
在药物分子中引入 或暴露出极性基团
1. 氧化
2. 还原
3. 水解
第Ⅱ相生物转化 （PhaseⅡ）
轭合反应： 药物或代谢物与内源 性物质的结合反应
1. 葡萄糖醛酸 2. 硫酸 3. 甘氨酸 4. 谷胱甘肽
细胞色素P450酶系（CYP450）
❖ 一组由铁原卟啉偶联单加氧酶组成，氧化过程 需NADPH和分子氧参与；
O H C R '''
R' CH2 NH
R ''' C H 2 ,
R '' C H 2 NH
R ''' C H 2
O
O
H C R '' , H C R '
N-氧化反应
一般来讲，叔胺和含氮芳杂环（吡啶） 较易代谢成稳定的N-氧化物。
含O化合物的氧化
CH3
CH3
N
N
C H 3O
O
OH
可待因
C H 3O Cl
N CONH2
环氧化酶
CYP 450
HO
OH
N CONH2
O
N CONH2
OO O H
OO H
OCH3
黄曲霉素B1
H2N N
dR‘ N OH
HN
N
O
OO
H O
OO H
OO O
OCH3
OO O
OCH3
DNA
饱和碳原子的氧化
烷烃的氧化
CH2 CH2
CYP450 CH CH2
CYP 450
OH CH
OH N CH
N-脱烷基化和脱胺反应
R
CH NH2 R'
O R C R' NH4
R CH
R'
N H C H 2R ''
R
O
C H N H 2 H C R '' R'
O R C R ' N H 2C H 2R ''
R ' C H 2N C H 2R ''' C H 2R ''
R' CH2 NH
R '' C H 2
R
R
R
重排
+
H
-O
H H
H O
OH
R
环氧化物酶
H2O
R
R
OH
OH
H HO
谷 胱 甘 肽 s-转 移 酶
R
OH SG
生物大分子亲核基团x
R
OH X
C4H9 O
O N N
C4H9 O
O N N
H
S
OH
HO
S
N
Cl
CH2CH2CH2NMe2
N
Cl
CH2CH2CH2NMe2
不饱和碳原子的氧化（含烯烃和 炔烃药物的代谢）
O OH
ph
OO 华法林
葡萄糖醛酸的轭合反应
COOH
O
OH
O
O
OH O P O P O OH OH OH
O NH
NO O
OH OH 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸
硫酸酯化轭合反应
NH2
N
N
O
O
N
N O
HO S O P O
O
OH
H
H2O 3PO O H
3’-磷酸腺苷-5’-磷酰硫酸（PAPS）
谷胱甘肽轭合反应
CH2
CYP450 CH CH2
CYP 450 CC
和sp2碳原子相邻碳原子的氧化
CH3 O
N
CH3 O
N
OH
Cl
N
Cl
N
▪其他碳原子的氧化
与杂原子相连的碳原子易氧化，先生成羟 基化合物，再氧化成羰基
含N化合物的氧化
H N CH
H N CH
N CH
N CH
OH N CH
ห้องสมุดไป่ตู้
O NH
胺类化合物的氧化代谢
❖ 主要存在于肝脏和内质网；
❖ 实质：通过活化分子氧，使其中一个氧原子和 有机药物分子相结合，从而在药物分子中引入 氧；
❖ 催化的反应类型：烷烃和芳香烃的氧化、烯烃 和多核芳烃的环氧化、胺类的脱烷基、脱胺反 应、卤代烃脱卤反应。
还原酶系
➢ 组成： 细胞色素P450酶系（CYP450）、醛-
酮还原酶、谷胱甘肽还原酶、醌还原酶
反应；N-氧化反应 含O化合物的氧化： O-脱烷基化 含S化合物的氧化： S-脱烷基化；氧化
脱S； S-氧化反应 醇和醛的氧化
芳环及不饱和碳原子的氧化
➢芳环的氧化 ➢不饱和碳原子的氧化
芳环的氧化
—主要由CYP450催化 i. 环氧化合物酚或二羟基化合物； ii. 环氧化合物与谷胱甘肽生成硫醚； iii. 环氧化合物与DNA、RNA共价结合毒性
C2H5O C2H5O
P
O
O
NO2
S-氧化反应
S
N
SCH3
N
CH3 硫利达嗪
S O
N
SCH3
N CH3
醇和醛的氧化
醇 脱 氢 酶
伯 醇 [ O ]
[O ] 醛 羧 酸
含 醇 羟 基
羰 基 化 合 物
仲 醇 酮
还原反应
偶氮基的还原→ 氢化偶氮化合物→ 氨基化合物 硝基的还原→ 亚硝基、羟胺→芳香氨基 羰基的还原 S－构型
第Ⅱ相生物转化 （PhaseⅡBiotransformation）
葡萄糖醛酸的轭合反应 硫酸酯化轭合反应 氨基酸轭合反应 谷胱甘肽轭合反应 乙酰化轭合反应 甲基化轭合反应
药物代谢在药物研究中的作用
（Role of Drug Metabolism in Drug Research）
对新药分子合理设计研究的指导作用 1. 利用药物代谢知识设计更有效的药物 2. 利用药物代谢知识进行先导化合物的优化 1) 药物的潜伏化（Drug lantentation） 2) 软药（Soft drug）设计 对新药研究的指导作用 在药物研究中的意义