《药物遗传学》PPT课件

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具体的生化过程
基因突变
红细胞
G G-6-P G6PD 6PG
R5P+CO2
NADP NADPH NADP NADPH
GR
（氧化型）GSSG GSH（还原型）
H2O
维持红细胞
H2O2
稳定
H2O2 + Hb-SH
Hb解聚、变性 Heinz 小体
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来自百度文库
G6PD基因(Xq28): X连锁不完全显性
✓ 研究群体间遗传变异所导致的药物反应的差异。 ✓ 研究与药物副作用相关的基因及其表达。 ✓ 了解个体遗传组成如何决定药物在其体内的功效及其副作用。
✓ 为不同的民族的所有个体建立有效的个体化治疗。
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第一节 药物遗传学
➢ 药物代谢的一般途径：
摄入、吸收、分布、转化、排泄
在药物代谢过程中，每一步反应都受到特定的酶、受体或蛋 白质的作用和影响。而蛋白质的结构和表达又是由基因控制 的，一旦基因发生变异，就会影响蛋白质的结构和表达量， 从而影响药物的代谢，最终产生药物的反应异常。
1931年指出，个体对药物反应的差异是遗传结构的差异所致
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✓ 1959年，Vogel提出了药物遗传学概念，指出药物代谢与 酶和受体的遗传学关系。
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➢ 药物遗传学(pharmcogenetics) ：是药理学与遗传学相结合发 展起来的边缘学科，属于生化遗传学范畴。研究由于遗传背景 的不同导致其对药物反应差异的学科称为药物遗传学。
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经典发现
1、异烟肼(isoniazid，INH)快失活者和慢 失活者
异烟肼是治疗结核病最重要的药物之一。快失活按常染 色体显性性状传递；慢失活者为隐性基因纯合子，杂合 子的失活速度居中。涉及的酶为肝中的乙酰转移酶。
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异烟肼的体内灭活
CONH 2 NH
CONHNH3COC
第七章 药物遗传学
第四军医大学基础部 医学遗传学与发育生物学教研室
秦鸿雁 2011年
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陈竺
《医学遗传学》p188-2012
药物性耳聋
药物不良反应 (Adverse Drug Reaction, ADR)
听力障碍残疾人2057万，占全国人口1.6%
其中药物致聋占30%-40%，>600万
具有耳毒性的药物>100种
1959年由Takahara首次报道，患者缺乏过氧化氢酶， 不能分解过氧化氢，伤口渗出的血被氧化成棕黑色的高 铁血红蛋白。
本症为常染色体隐性遗传，过氧化氢酶基因位于 11p13。我国此症发病率1％以下：华北0.65％,华中 为0.55%,华南为0.23%,台湾为0.29%。
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3、伯氨喹啉敏感
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Archibald E. Garrod 1858-1936 英国牛津大学医学教授加洛德
• 第一个研究基因如何影响表型的科学家 • 大约一百年前，他首次注意到代谢障碍 与基因突变之间存在着确定的关系, 基因 缺陷是某些疾病的原因 • 他认为每一种化合物都是一种毒药，一 种对大多数人都安全的药物剂量可能对少 数人却是一种毒药 • 奠定了遗传变异是发生ADR的基础
症状：服药（伯氨喹啉）头几天并无反应，随后尿液变为 暗黑色，出现黄疸；红细胞计数和血红蛋白浓度下降。 受累者在进食蚕豆或蚕豆制品时亦可引发溶血现象，故 又称蚕豆病。
病因：患者缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)。G6-PD涉及到红细胞酵解过程中的旁路代谢，借以维持 红细胞还原型谷胱甘肽的浓度，只是维持红细胞稳定所 必需的。
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引言：为什么要进行药物遗传学的研究？
异烟肼是治疗结核病最重要的药物之一。此药吸收 迅速，在体内失活后排出。有些病人排出很快，有 些病人排出很慢，分别称为快失活者和慢失活者。
病人为什么对于异烟肼具有不同的反应？
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➢ 药物反应个体差异性的原因？
✓ 对同一剂量的同种药物，不同个体表现出不同的反应称个 体对药物的特应性。特应性的产生主要取决于个体的遗传背 景。 ✓遗传因素和环境因素共同导致了药物反应的个体差异。
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药物的代谢过程（Pharmacokinetics）
药物
结构基因
膜蛋白转运
大 吸收
部
与血清蛋白结合运输
分 与靶细胞（受体）相互结合
一系列酶促反应
生物转化（降解、解毒-------）
排泄
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药物代谢差异的个体分布
多基因
单基因
AA Aa
aa
单基因
AA Aa aa
研究一种药物的代谢及其效应，通常给予一份标准剂量，经适当 时间间隔后测定血液中药物水平或其他表示药物代谢速率的参数。
❖ 基因定位：8p23.1-21.3，AD遗传 AA—快失活者， Aa—中失活者； aa—慢失活者。15种突变类型。
❖ 快灭活：半衰期45～110分钟；肝内乙酰基转移酶的活性高。 慢灭活：半衰期2～4.5小时；肝内乙酰基转移酶的活性较低。
❖ 欧美人群50%为慢失活者；东方人<20%
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2、无过氧化氢酶症
❖ ″Chinese2″1360
C→T
❖ ″Chinese3″493
A→G
❖ CT2
487
医学PPTG→A
氨基酸置换
精→亮
精→组
无
甘→缬
亮→苯丙
G6PD缺乏症的系谱
中国G6PD缺乏者中的11种点突变
❖ 类型 顺序（cDNA） 碱基改变
❖ Ch1 1376
G→T
❖ Ch2 1388
G→T
❖ Ch3 1311
G→T
❖ Ch4 392
G→T
❖ Ch5 1024
G→T
❖ Ch6 95
A→G
❖ Ch7 592 ″Chinese1″835
C→T A→T
❖ 女性杂合子具不同的临床表现度： 酶活性20～70% ——X染色体随机失活
正常
X染色体
随机失活
或
G6PD缺乏
女性杂合子 酶活性约70%
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女性杂合子 酶活性约30%
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Ⅰ
1
2
Ⅱ
1 ２3 4 5 6
？
78
９
10 11
1213
Ⅲ
12 3 4 5 6
７ ８ 9 10 11 12 13 14
有蚕豆史
+ N-乙酰基转移酶 CH 2CO-SCoA
+HSCoA
N
异烟肼
乙酰辅酶A
N
乙酰化异烟肼 辅酶A 在肝脏中
在体内与VB6 发生反 应，使V B6 失活，导 致VB6 缺乏引起神经 损害(多神经炎)
异烟酸 + 乙酰肼
对肝脏有毒 害，可以产 生肝坏死 。
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N-乙酰基转移酶
❖ NAT2,分布在肝上；NAT1,分布在红细胞