结直肠癌基因检测培训PPT-20181214

中国仅为美国的一半，以上国家中仅高于印度
肿瘤的发生
内因（基因）+外因（环境因素）->肿瘤
◆致癌基因(与细胞增殖相关的基因，产生细胞周期蛋白、 转录因子、生长因子及相关信号传导受体等)；抑癌基 因（主要是抑制细胞增殖，促进细胞分化和抑制细胞迁 移，产生转录调节子、DNA损伤修复、分列抑制、细胞 粘附分子等）； ◆这些基因一旦发生突变，细胞即进入不受细胞周期调 控的恶性增殖，进一步演变成肿瘤及癌细胞； ◆致癌外因：物理性、化学性、生物性 ◆致癌内因：原癌基因的激活和抑癌基因的功能丧失。
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FDA 批准 Keytruda 治疗 MSI-H 的
MSI-H： ORR-40%,PFS-78% mCRC
MSS: ORR-0%,PFS-11% MPFS=2.2m, PFS=5.0m
Le DT, Uram JN, Wang H. Le, et al. N Engl J Med. 2015 Jun 25;372(26):2509-20. doi: 10.1056/NEJMoa1500596.
研究显示，PIK3CA基因突变型结直肠癌患者预后较差，且对EGFR单抗治疗不敏感 PTEN突变的患者对西妥昔单抗耐药，患者死亡风险升高相关
ERBB2(HER2)
EGFR SMAD4
HER2扩增是mCRC的临床预后因子,可作为抗EGFR治疗不良预后的预测因子
EGFR基因拷贝数升高的转移性结直肠癌病人接受抗EGFR治疗后的生存期较长 与结直肠癌患者的生存期缩短相关wk.baidu.com突变是西妥昔单抗治疗的预后不良标记物
早期临床诊断阈值
基因组学方法
肿瘤的治疗方法
肿瘤治疗方法： 手术治疗 放射治疗 化学药物 靶向药物 免疫治疗 联合治疗
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基因检测成为指南共识
指南
NCCN临床实践指南（2018V2） 日本肿瘤内科学会（JSMO）（第三版） 2016 ESMO共识指南： 转移性结直肠癌患者的管理 《中国结直肠癌诊疗规范（2017 版）》 KRAS、NRAS、BRAF、MSI
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推荐检测基因
KRAS、NRAS、BRAF、MSI KRAS、NRAS、BRAF、MSI KRAS、NRAS、BRAF、MSI
2018CSCO结直肠癌诊疗指南
KRAS、NRAS、BRAF、MSI
结直肠癌靶向治疗
靶向治疗成为趋势
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在过去的几十年中，人们对结直肠癌发病的分子学特性 有了越来越多的认识，数十种与结直肠癌疗效预测或预 后相关的分子标志得到了阐述。以往研究数据显示，以 腺癌为主的结直肠癌中存在多种较为常见的基因突变， 主 要 涉 及 KRAS 、 BRAF 、 EGFR 、 PIK3CA 、 NRAS 、 ERBB2 等等，针对这些基因突变的检测成为结直肠癌患 者用药策略选择及预后的重要依据。对于结直肠癌相关 驱动基因检测阳性的患者，通过靶向药物治疗，生存期 可得到明显延长。
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约2.2%的转移性结直肠癌有非V600 BRAF基因突变，非V600 BRAF突变患者的中位总生存时间更长。 多变量分析显示，非V600 BRAF突变是总生存较好的独立相关因素。
J Clin Oncol. 2017.5.9
其他基因的临床价值
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基因
PIK3CA PTEN
突变对结直肠癌的治疗影响
结直肠癌个体化用药 基因检测
背景介绍
中国癌情告急
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2018年，国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据: 2014年全国恶
性肿癌估计新发病例数380.4万例（男性211.4万例,女性169.0万例），平均每 分钟7个人被确诊为癌症。 结直肠癌属于发病率前五的癌症，约占所有病例的9.74％。结直肠癌新发病例 在我国男性、女性中分别排名第4位及第3位，死亡病例在全国男性、女性中分 别排名第5位及第4位。
CL01153 CL01137
结直肠癌用药检测产品
产品编号 产品名称 指导药物 检测基因 产品市场定位
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CL01141
1、可指导包含FDA/CFDA批准药物、临床试 ABL1、ACVR1B、ACVR2A 结直肠癌患者，指导靶向用药（敏感， 验及免疫治疗药物在内的210种肿瘤药物； 、AKAP9、AKT1、AKT2、 耐药，高频突变，原癌基因及抑癌基因， 结直肠癌个体化用药 2、MSI微卫星不稳定检测（仅限组织样品）。ALK、AMER1、APC、AR 预后相关基因位点，遗传筛查，MSI检 178基因检测套餐 等178个基因 测（仅限组织样本），免疫治疗指导
右半结肠是EGFR靶向治疗的负性疗效（即疗效 不佳或无效）
预测指标。
2017年NCCN指南更新,RAS野生型mCRC的一线靶向治疗:EGFR单抗仅限于左半结肠癌患者。
结直肠癌与BRAF基因
BRAF基因编码MAPK途径的蛋白激酶，600密码子突变导致BRAF蛋白结构性活化，诱导MAPK途径活 化，最常见的是V600E突变，主要发生于黑色素瘤、结肠癌和甲状腺癌中。 BRAF V600E可帮助临床医生进行结直肠癌的预后管理和治疗指导。BRAF V600E突变会预示着更低 的总生存期，尤其对于晚期患者而言，V600E突变阳性预示预后非常差。
结直肠癌分子检测策略
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Colorectal Cancer: How Emerging Molecular Understanding Affects Treatment Decisions
结直肠癌免疫治疗
PD-1/PD-L1免疫疗法机制
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PD-1/PD-L1免疫疗法是当前备受瞩目的新一类抗癌免疫疗法，旨在利用人体自身的
KRAS（45.4%） NRAS（3.9%）
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耐药突变
2/3/4号外显子 2/3/4号外显子
药物选择
野生型：西妥昔单抗/帕尼单抗 野生型：西妥昔单抗/帕尼单抗
BRAF（3.1%）
dMMR/MSI-H
V600E
野生型：西妥昔单抗/帕尼单抗
免疫抑制剂：纳武单抗/派姆单抗
靶药与基因
药物
西妥昔单抗（Cetuximab） 帕尼单抗（Panitumumab） 尼妥珠单抗（Nimotuzumab） 吉非替尼（Gefitinib） 维罗非尼（Vemurafenib） 贝伐单抗（Bevacizumab）
NCCN指南
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NCCN指南建议所有的结直肠 癌患者都要检测MSI或MMR
乐土产品
乐土结直肠癌检测方案
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注：早期的患者如果使用外周血进行检测，对于检测准确性无法保证，并不提供后报告续解读。
结直肠癌用药检测产品
产品编号 产品名称 指导药物 检测基因 产品市场定位
西妥昔单抗、帕尼单抗、贝伐珠单抗、阿柏西 普、瑞戈非尼、雷莫芦单抗、阿法替尼、埃克 替尼、奥希替尼、厄洛替尼、吉非替尼、威罗 结直肠癌靶向用药10基因 非尼、达拉非尼、曲美替尼、来那替尼、曲妥 检测基础套餐 珠单抗、替西罗莫司、依维莫司、索拉非尼、 尼妥珠单抗、Combimetinib、拉帕替尼、 TDM-1、呋喹替尼等
2012阿柏西普、瑞戈非尼
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Ramucirumab（雷莫芦单抗，Cyramza® ），
Nivolumab（纳武单抗，Opdivo® ）， Ipilimumab （伊匹单抗，Yervoy） ® ）。
2015雷莫芦单抗 2017纳武单抗 2018伊匹单抗
靶药与基因
结直肠癌NCCN临床实践指南（2018v2） 检测基因
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相关基因
KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA、EGFR、PTEN KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA、EGFR、PTEN KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA、EGFR、PTEN KRAS、NRAS BRAF NRAS
瑞戈非尼（Regorafenib）
BRAF
结直肠癌与RAS基因
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CL01157
靶药10个基因（10基因 SNV/Indel+3基因扩增）：BRAF 、EGFR、ERBB2、HRAS、KRAS 结直肠癌患者，指导靶向 、NRAS、PIK3CA、PTEN、 用药（敏感和耐药位点） SMAD4、TP53
CL02080
靶向药物：西妥昔单抗、帕尼单抗、贝伐珠单 抗、阿柏西普、瑞戈非尼、雷莫芦单抗、阿法 替尼、埃克替尼、奥希替尼、厄洛替尼、吉非 替尼、威罗非尼、达拉非尼、曲美替尼、来那 替尼、曲妥珠单抗、替西罗莫司、依维莫司、 结直肠个体化用药38基因 索拉非尼、尼妥珠单抗、Combimetinib、拉 帕替尼、TDM-1、呋喹替尼等 检测基础套餐
FDA批准的靶向药物
截止 2018 年 10 月已经获得 FDA 批准的结直肠癌
靶向及免疫治疗药物列表： 贝伐单抗（Avastin®）， 西妥昔单抗（Erbitux®）， 帕尼单抗（Vectibix®）， ziv-aflibercept（阿柏西普，Zaltrap®）， 瑞戈非尼（ Stivarga® ），
1998年，著名的美国国立癌症研究所杂志（J Natl Cancer Inst）刊登了多国、多中心协作研究。结果显示，KRAS突变
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增加各分期患者的死亡风险，是结直肠癌的不良预后因素。
KRAS基因状态是mCRC抗EGFR治疗的重要预测指标。存在 KRAS基因突变的患者，使用抗EGFR药物治疗不敏感。 肿瘤部位是Ⅲ~IV期结直肠癌独立的的预后因素，右半结肠癌 预后显著差于左半结肠和直肠，与治疗手段无关。原发癌位于
（TMB））；偏向适用于科研样本
51种FDA/CFDA批准靶向药物、临床试验药物： ABL1、AKT1、ALK、APC 奥拉帕尼、*克唑替尼、*达沙替尼、*阿昔替 、AR、ATM、BRAF等65个 尼、*厄洛替尼、*威罗非尼、*阿法替尼、乐 靶向药物基因 伐替尼、达克替尼等 CL02081 实体瘤患者（11种），指导靶向用药 肿瘤个体化用药97基因 化疗药物：阿那曲唑、奥沙利铂、长春新碱、 ABCB1、ATIC、ATP7A、 （敏感和耐药位点）与化疗用药（多态 检测套餐 多西紫杉醇、蒽环类、氟尿嘧啶、环磷酰胺、 C8orf34、CBR3、CEP72 性检测） 吉西他滨、甲氨喋吟、卡铂、卡培他滨、来曲 等32个化疗药物基因 唑、培美曲塞、巯基嘌呤、顺铂、它莫西芬、 替加氟、伊立替康、依托泊苷、依西美坦、紫 杉醇 1、FDA/CFDA 批准的靶向药物（60个）：奥 1、493个基因：ABL1、 拉帕尼、*克唑替尼、*达沙替尼、*阿昔替尼、 ACVR1、ACVR1B、 实体瘤患者（包括药物靶点基因，MSI *厄洛替尼、*威罗非尼、*阿法替尼等； ACVR2A、AJUBA、AKT1 检测，免疫治疗指导（TMB），原癌基 肿瘤个体化用药498基 2、临床试验阶段的靶向药物（151个）：PF- 、AKT2 、AKT3等； 因及抑癌基因，耐药及预后相关基因， 因检测套餐（已升级为 06463922、Talazoparib、Binimetinib、 2、5个微卫星不稳定性指标： 肿瘤高频突变基因，肿瘤遗传易感基因， 819基因） Milciclib、利尼伐尼、Sapanisertib、 BAT-25、BAT-26、NR-21 12条肿瘤信号通路的相关基因）；偏向 AZD4547、X-396等； 、NR-24、MONO-27 适用于科研样本；组织样本+血液样本 3、MSI微卫星不稳定检测（仅限组织样品）。
免疫系统抵御癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类 型肿瘤的潜力，有望实质性改善患者总生存期（OS）。
PD-1抑制剂与结直肠癌
NCT01876511 研究结果表明，PD-1 单抗治疗对 MSI-H 的 mCRC 表现出高缓解率。 如图：黑线、红线分别代表 MSI-H 和 MSS 的患者，无论是从无进展生存期还是总体生存 率来看，同样是接受 Keytruda 治疗的情况下，具有 MSI-H 特征的比具有 MSS(微卫星稳 定性) 特征的 mCRC 患者生存期更长。
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归根结底，肿瘤是基因病！
肿瘤的发展 基因水平
易 感 基 因
疾病 易感
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细胞水平
临床明确诊断
组织水平
癌症晚期
病理/影像学 基因检测 分子病理 无症状早期
1μg 103 1 mg 106 免疫学方法 生物物理学方法 1g 109 10 g～100g 1010 ～11 100g ～1000g 1012 肿瘤重量 肿瘤细胞数
靶药10个基因（10基因 SNV/Indel+3基因扩增）：BRAF 、EGFR、ERBB2、HRAS、KRAS 、NRAS、PIK3CA、PTEN、 SMAD4、TP53
结直肠癌患者，指导靶向 用药（敏感和耐药位点） 与化疗用药（多态性检测）
化疗药物：奥沙利铂、氟尿嘧啶、伊立替康、 化疗药物28个基因：AREG、 卡培他滨、甲酰四氢叶酸 SLCO1B1、UGT1A1、UGT1A9、 DPYD、HLA-G、MIR27A等 伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨、氟尿嘧啶、 ABCC2、ABCC5、ABCG1、 结直肠癌化疗用药30基因 甲酰四氢叶酸 AREG、CSPG4、DPYD等30个化 检测基础套餐 疗药物基因 NR21、Bat26、NR27、Bat25、 微卫星不稳定性（MSI） 派姆单抗、纳武单抗 NR24、Mono27、PentaC、 PentaD、Amel 结直肠癌患者，指导化疗 用药 结直肠癌患者，免疫治疗 指导
RAS基因是最为重要的癌基因之一，在转移性结直肠癌（mCRC）中，大约50%的患者具有 RAS基因突变。 RAS家族包括KRAS、HRAS和NRAS三种基因。结直肠癌RAS突变中占比最大的是KRAS， 其突变率波动在30%~45%，KRAS第2外显子第12、13密码子突变超过95%。
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KRAS突变与不良预后
中国癌症五年存活率
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中国癌症五年存活率仅三成！
加拿大 82.5%
美国 66.0%
法国 76.6%
英国 73.1%
西班牙 62.8%
德国 78.4%
阿尔及利亚 39.3%
斯诺文尼亚 57.9% 意大利 63.4%
中国 30.9%
日本 81.6%
印度 28.6%
韩国 53.4%
巴西 53.9%
澳大利亚 80.7%