转移结直肠癌(mCRC)患者基因的检测

Efficacy Parameter
VTTRAKVI N=55
Overrall response rate （95%CI） 75%(61%,85%)
Compete response rate
22%
Partial responserate
53%
Duration of response
N=41
Range（months)
02
第二部分
正文
mCRC患者中RAS突变率
●根据多项研究报告，mCRC患者中KRAS突变率为40%-50%1 ●KAS包括KRAS和NRAS，2018ASCO报告NRAS突变率为3.8%，KRAS突变率为45.6%2
KRAS突变率
45.6%
2018年ASCO报告2（n=2953）
NRAS突变率
3.8%
1.6+,33.2+
%with duration ≥6mownths
73%
% with duration ≥9mownths
63%
% with duration ≥12mownths
39%
Presented by Scott Kpoetz at Gasrointestinal Cancer Symposium
临床研究支持：RAS突变作为mCRC重要的预后因子
RAS突变与更差的RFS和OS相关
RFS
OS
Brudvik KW,et al.Br J Surg.2015 Sep;102(10);1175-83
RAS/BRAF状态是mCRC患者的预后因素（2018ASCO)
本研究纳入Mayo诊所和MD Anderson癌症中心2012年至2016年间接受过RAS/RAF突变检测的mCRC患者（n=2953）
2020CSCO 结直肠癌诊疗指南：RAS具有预后指导意义
RAS和BRAF基因突变检测：检测位点包括KRAS和NRAS基因的第2、3、4号外显子及 BRAF基因的V600E。结直肠癌原发灶与转移灶的RAS和BRAF基因状态一致性较好，基于 样本的可获取性，原发灶及转移灶均可进行检测。当原发灶和转移灶对治疗反应不一致时， 建议对原发灶和转移灶都进行检测。除在转移性结直肠癌中具有疗效预测作用以外，RAS和 BRAS基因对结直肠癌患者也具有预后指导意义。
Kopetz S，et al.2017 ASXO-GI Abstract 520 CSCO结直肠癌诊疗指南2020
●研究设计：
BRAFV600E mCRC患者：既往1或2次治疗后疾病进展；ECOG PS 01 既往未接受任何RAF抑制剂、MEK抑制剂或EGFR抑制剂治疗。
安全导入期
Encorafenib+ Binimetinib+ C西妥昔单抗 N=30
RAS与KRAS野生型突变率
41.3%
※P＜0.05 vs NRAS 2入组2953例在Mayo诊所（n=1076)和MD Anderson癌症中心（n=1877）进行RAS/RAF突变检测的mCRC患者。
1Schirripa M,et al.Semin Oncol.2018 Jun,45(3):124-132.Wang Y,et al.2018 ASCO Abstract 3513.
BRAF V600E 突变型患者预后差，疗效有限
病理学特征：●好发于右半 ●20%dMMR ●锯齿状腺瘤 ●非典型转移 ●不良结局
突变发生率： ●5.4-6.7%（亚洲人群）vs5-12% （高加索人群）（2016亚洲ESMO) 并且几乎与RAS突变不重叠（2017 ASCO/CAP)
TRIBE研究显示：三药联合BEV（N=16）对比两药联合BEV（n=12），BRAF突变患者OS和PFS有一定获
PIK3CA突变的结直肠癌患者中，在诊断后经常服用 阿司匹林显著降低结直肠癌相关死亡率和OS
Ann Oncol 2016 Oct；27（10）：1836-48 N Engl J Med。2012 Oct 25；367（17）：1596-606 Jin,J,et al.Acta Oncol.2019 Sep 23:1-9 Sci Rep.2015 Dec 22;5:18678
RAS基因检测和抗EGFR治疗
●RAS-RAF-MEK-MAPK通路EGFR是EGFR激 活的主要细胞内通路之一，它控制基因转录、 细胞周期从G1期进展到S期以及细胞增殖，参 与结直肠癌的发生发展。 ●mCRC患者中RAS突变率约为50%，RAS突 变后可不依赖于上游EGFR的活化而直接季候 MAPK信号通路，导致肿瘤细胞增值、转移 等。
●所有mCRC患者应该用肿瘤组 织对RAS和BRAF进行基因分型 （或作为NGS panel的部分） ●检测可在原发肿瘤和/或转移 灶进行
●所有mCRC患者应该用肿瘤组 织对RAS和BRAF进行基因分型 ●检测可在原发肿瘤和/或转移 灶进行 ●在转移性结直肠癌中，除有疗 效预测作用外，也具有预后指 导意义（RAS/BRAF突变患者 预后更差）
●与KRAS突变呈正相关 ●exon9和20突变在BRAF/MSI状态方面呈不同趋势（9正，20
负） Meta分析表明PIK3CA突变与mCRC的OS无关
突变发生率 约3.5%（中国人群）
PIK3CA突变的结直肠癌患者术后服用阿司匹林可延长OS
●PIK3CA突变与PIK3CA野生型对OS的HR为0.96 （p=0.60），研究间有中等异质性（I2=40.9%，P异质 性=0.027）；PIK3CA突变与PIK3CA野生型对PFS的HR 为1.2（p=0.079），研究间无异质性（I2=0，P异质性 =0.97） ●同时发现PIK3CA突变状态与CRC总生存，无进展生存， 肿瘤特异性生存，无复发生存，无病生存均无关联。 ●5项单独评价PIK3CA exon9和exon20突变对生存影响 的研究表明exon9或exon20突变对生存没有影星。
主要终点
三靶向vs对照
OS (所有随机患者）
ORR-盲态中心评价 （前331例患者）
●分层因素：ECOG PS(0 vs 1）、既往伊立替康的使用（是 vs 否）、西妥昔单抗的来源（美国许可 vs 欧洲获批） ●次要终点：双靶向 vs 对照＆三靶向 vs 双靶向 OS＆ORR、PFS、安全性、QOL ●QOL的评估：EORTC QOL问卷（QLQ C30)、癌症治疗功能评估=-结肠癌（FACT-C)、EuroQol 5D5L ＆ 患者全面印象变化量表（PGIC)
●EGFR的反馈激活，导致肿瘤细胞持 续增值，单独使用BRAF抑制剂无效。 ●通过抑制MAPK通路多个靶点（如 BRAF/MEK/EGFR）克服反馈激活 ●临床前研究中，添加MEK抑制剂后可 改善结局
基于SWOG 1406研究结果：VIC方案被CSCO指南推荐治疗BRAF 突变型患者 的二线治疗
SWOG 1406随机对照试验（主要终点：PFS）
2018年11月27日FDA加速批准Larotrectinib（拉罗替尼）用于治疗携带NTRK基因融合的局部晚期 或转移性实体瘤的成人和儿童患者。
Table4 Efficacy Results for Patients with Solid Tumors Harboring NTRK Gene Fusions
汇报人： 指导老师：
目录
01
简介（背景）
ຫໍສະໝຸດ Baidu
02
正文
03
总结
04
参考文献
01
第一部分
简介（背景）
背景
目前约有 20％结直肠癌患者初诊 时即合并远处转移，其中 75％～90％ 患者转移灶不可切除。对于这一部分 患者，基因检测后续的治疗过程中起 到了至关重要的作用。
Cook A D , Single R , Mccahill L E . Surgical Resection of Primary Tumors in Patients Who Present With Stage IV Colorectal Cancer: An Analysis of Surveillance, Epidemiology, and End Results Data, 1988 to 2000[J]. 2005, 12(8):637-645.
Karapetis et al.K-ras Mutations and Benefit from Cetuximab in Advanced Colorectal CancerNEJM,2008, Sorich et al.Extended RAS mutations and anti-EGFR monoclonal antibody survival benefit in metastatic colorectalcancer: a meta-analysis of randomized, controlled trials2017
Ciardiello F,Tortora G.N Engl.J Med.2008 Mar 13,358(11);1160-74
RAS状态是抗EGFR单抗的疗效预测因子： 全RAS野生型患者抗EGFR单抗治疗疗效更佳
KRAS Exon2野生型 mCRC患者从抗EGFR 治疗中显著获益
RAS全野生型mCRC患者比单纯KRAS Exon2野生型mCRC 患者从抗EGFR治疗中显著获益
病理学特征 ●好发于右侧
●淋巴细胞性浸润 ●分化差 ●早期预后好 ●病因学：胚系MMR=Lynch 散发性 为MLH1甲基化或双等位基因改变
突变发生率 4%-5%
错配修复功能缺失(dMMR):
=微卫星高度不稳定（MSI-H) =任一错配修复基因（MLH1/MSH2/MSH6/PMS2）表达缺失
错配修复功能完整（pMMR):
有条件的情况下，标准治疗失败后患者可考虑HER2免疫组化检测及在有资质的检测 机构行二代测序（NGS）帮助指导后续药物治疗选择（2020CSCO结直肠癌诊疗指南）
2020CSCO指南推荐对于HER2扩增患者进行抗HER2三线治疗
CSCO结直肠诊疗指南 2020.
病理学特征●突变状态与疾病分期肿瘤分化无相关性
Kopetz S，et al 2020 ASCO-GI Abstract 8
NCCN colon cancer（2020.V2）；NCCN Rectal Cancer（2020.V2） CSCO结直肠诊疗指南 2020.
“在初步诊断mCRC时应进行适当 的分子分析，分子学分析应包括全 面分析肿瘤RAS突变状态（KRAS: 外显子2，3和4以及NRAS；外显 子2，3和4）并同时分析肿瘤ERAF 突变状态，这些均在经验证的实验 室/测试中心进行，以促使最佳诊 断和预测决策成为可能。
=微卫星低度不稳定（MSI-L）或者微卫星稳定（MSS） =所有错配修复基因（MLH1/MSH2/MSH6/PMS2）表达正常
innocenti et al.JCO 2019,Tejpar BJC2009;Koopman BJC2009
目前结直肠癌HER2的检测和判断标准来自临床研究方案，尚未建立经过权威机构认证 的、作为伴随诊断的检测流程和判读标准。
益。
1、Loupakis et al TRIBE study。 2、Morris et al,CLIN Colorectal Cancer. 3、Phipps AI et al,Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2012;21;1792-1798.
1、Corcoran，et al.Can Dis.2018.
Encorafenib 300mg PO每日 Binimetinib 45 mg PO bid 西妥昔单抗标准周疗剂量
R 1:1:1
Ⅲ期
三靶向组 Encorafinib+Binimetinib+西妥昔单抗 n=205
双靶向组 Encorafinib+西妥昔单抗 n=205
对照组 FOLFIRI+西妥昔单抗或伊立替康+西妥昔单抗 n=205
回顾性研究，入组2953例2012-2016年间在Mayo诊所（n=1076）和MD Anderson癌症中心（n=1877）进行RAS/RAF蠕变检测的mCRC患者。 研究发现，对年龄，性别和肿瘤部位进行矫正后的多变量分析显示，NRAS患者的OS比全野生型患者和KRAS患者差；NRAS患者和BRAF患者的OS没有统计学显著差异。 Wang Y,et al.2018 ASCO Abstract 3513.